5邱海波PKPD與抗生素合理應(yīng)用1[1]

1、邱海波pk/pd與抗菌藥物合理應(yīng)用邱海波東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院icu東南大學(xué)急診與危重病醫(yī)學(xué)研究所 (南京，210009)目前，在感染性疾病的治療中，抗生素選擇的主要依據(jù)是微生物的抗生素敏感試驗(yàn)(最低抑菌濃度，mic)和藥代動(dòng)力學(xué)(抗生素血藥濃度和組織濃度)，這無(wú)疑是很重要的。近年來(lái)，藥效動(dòng)力學(xué)在抗感染領(lǐng)域中的發(fā)展，使臨床醫(yī)師開(kāi)始注意到抗生素血藥濃度變化與殺菌效應(yīng)及副作用的關(guān)系，逐步認(rèn)識(shí)到抗生素藥效動(dòng)力學(xué)是影響抗感染治療成敗的關(guān)鍵性因素。了解抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)，并以此調(diào)整臨床抗生素的應(yīng)用，是合理應(yīng)用抗生素、提高抗生素療效的重要方向1,2。一、抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)分類(lèi)藥效動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床療效

2、密切相關(guān)(圖1)。以往臨床醫(yī)師對(duì)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)關(guān)注較多，實(shí)際上，抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)與臨床療效關(guān)系更為密切。藥代動(dòng)力學(xué)主要是反映抗生素應(yīng)用后血藥濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律。而藥效動(dòng)力學(xué)則反映在相應(yīng)藥代動(dòng)力學(xué)條件下，抗生素抑制或殺滅細(xì)菌的生物學(xué)效應(yīng)及臨床療效。根據(jù)藥效動(dòng)力學(xué)特征，抗生素可為時(shí)間依賴(lài)性抗生素和濃度依賴(lài)性抗生素兩類(lèi)?？股貞?yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)藥效動(dòng)力學(xué)感染部位的藥物濃度l 血清濃度l 組織濃度藥物治療療效l 抑制細(xì)菌生長(zhǎng)l 殺滅細(xì)菌l 臨床治愈l 臨床失敗圖1 抗生素治療的臨床藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)1、時(shí)間依賴(lài)性抗生素 時(shí)間依賴(lài)性或非濃度依賴(lài)性抗生素是指抗生素的殺菌作用主要取決于血藥濃度高于細(xì)

3、菌最低抑菌濃度(mic)的時(shí)間，即細(xì)菌的暴露時(shí)間，而峰值濃度并不很重要。時(shí)間依賴(lài)性抗生素主要包括青霉素及半合成青霉素、頭孢菌素、單胺類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、萬(wàn)古霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、林可霉素類(lèi)抗生素。時(shí)間依賴(lài)性抗生素的殺菌效應(yīng)取決于血藥濃度高于mic的時(shí)間。血藥濃度高于mic的時(shí)間是決定這類(lèi)抗生素療效的關(guān)鍵性藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。當(dāng)然，并非需要抗生素血藥濃度在24h內(nèi)均高于mic，只要抗生素的血藥濃度高于mic的時(shí)間超過(guò)一定的臨界值，就能夠獲得可靠的臨床療效。一般情況下，實(shí)現(xiàn)抑菌或殺菌效應(yīng)，抗生素血藥濃度高于mic時(shí)間的臨界值為40%。但不同抗生素，臨界值也不同。青霉素類(lèi)、頭孢菌素和碳青霉烯類(lèi)抗生素要達(dá)到抑菌效

4、應(yīng)，血藥濃度高于mic時(shí)間的臨界值分別為30%、3540%和20%，但要達(dá)到殺菌效應(yīng)，則臨界值分別為50%、6070%和40%3。當(dāng)然，不同細(xì)菌，血藥濃度高于mic時(shí)間的臨界值可能也有所不同。治療金黃色葡萄球菌感染時(shí)，b內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素血藥濃度高于mic的時(shí)間超過(guò)給藥間隔時(shí)間的40%，可獲得較好的細(xì)菌清除率和臨床療效。但對(duì)于肺炎鏈球菌和腸桿菌科細(xì)菌，要獲得滿(mǎn)意的細(xì)菌清除和臨床療效，則b內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素血藥濃度高于mic的時(shí)間需要超過(guò)給藥間隔時(shí)間的60%70%。2、濃度依賴(lài)性抗生素 濃度依賴(lài)性抗生素是指抗生素的殺菌作用具有濃度依賴(lài)性，藥物峰值濃度越高，對(duì)致病菌的殺傷力越強(qiáng)，殺傷速度越快。濃度依賴(lài)性的

5、抗生素主要包括氨基糖甙類(lèi)、喹喏酮類(lèi)和甲硝唑等抗生素。濃度依賴(lài)性抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)主要包括以下兩類(lèi)：(1)峰值濃度(cmax)/mic的比值：cmax/mic是濃度依賴(lài)性抗生素療效的關(guān)鍵性藥效指標(biāo)。常用于評(píng)價(jià)氨基糖甙類(lèi)抗生素的療效。隨著cmax/mic增加，氨基糖甙類(lèi)抗生素的臨床有效率明顯增加。當(dāng)cmax/mic為812時(shí)，臨床有效率可達(dá)到90%。因此，應(yīng)用氨基糖甙類(lèi)抗生素時(shí)，獲得滿(mǎn)意療效的cmax/mic臨界值為1012，cmax/mic 10對(duì)于保證療效是必要的。(2)auc/mic：藥代曲線(xiàn)下面積(auc)與mic的比值(auic)，也是濃度依賴(lài)性抗生素常用的藥效指標(biāo)。常用于喹喏酮類(lèi)抗

6、生素的療效評(píng)價(jià)。cmax/mic也是評(píng)價(jià)喹喏酮類(lèi)抗生素抗菌療效的有效參數(shù)，但當(dāng)cmax過(guò)高時(shí)，喹喏酮類(lèi)抗生素毒性較大，臨床應(yīng)用受到限制。因此，喹喏酮類(lèi)抗生素的療效評(píng)價(jià)中，應(yīng)用auic代替cmax/mic。喹喏酮類(lèi)抗生素獲得滿(mǎn)意臨床療效的auic臨界值為125。即auc必須高于mic 125倍以上，才有可能獲得滿(mǎn)意療效。當(dāng)auic 125時(shí)，細(xì)菌的清除率可達(dá)到80%以上(表1)。可見(jiàn)，應(yīng)用喹喏酮類(lèi)抗生素時(shí)，使auic高于臨界值水平(125)是獲得滿(mǎn)意療效的重要保障。表1 奎諾酮類(lèi)抗生素的auic與臨床療效的關(guān)系auic患者數(shù)(n)治療反應(yīng)細(xì)菌清除率臨床好轉(zhuǎn)率01241929%42%1252501

7、681%88%25010001478%71%100055411587%80%二、mic對(duì)抗生素藥效動(dòng)力學(xué)的影響細(xì)菌的耐藥性改變明顯影響抗生素的藥效動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，從而影響抗生素療效。mic升高時(shí)，時(shí)間依賴(lài)性抗生素的血藥濃度高于mic的時(shí)間將明顯縮短，濃度依賴(lài)性的抗生素的cmax/mic或auic也明顯降低。 1時(shí)間依賴(lài)性抗生素 血藥濃度高于mic的時(shí)間直接受mic的影響。例如，銅綠假單胞菌對(duì)氧哌嗪青霉素/他唑巴坦(特治星)的mic為8.0mg/ml，氧哌嗪青霉素/他唑巴坦3.375g iv q4h給藥時(shí)，血藥濃度高于mic的時(shí)間達(dá)到100%。當(dāng)銅綠假單胞菌的耐藥性增加，對(duì)氧哌嗪青霉素/他唑巴坦的m

8、ic提高到16.0mg/ml時(shí)，則血藥濃度高于mic的時(shí)間也明顯降低到50%?？梢?jiàn)，mic水平是影響時(shí)間依賴(lài)性抗生素血藥濃度高于mic時(shí)間的重要因素。2濃度依賴(lài)性抗生素mic水平明顯影響auic。drusano等觀(guān)察了氟喹諾酮類(lèi)抗生素lomefloxacin對(duì)注射致死量銅綠假單孢菌大鼠的生存率的影響，銅綠假單孢菌的mic分別為1、4、8mg/l，結(jié)果顯示采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的lomefloxacin(80mg/kg)治療時(shí)，隨細(xì)菌mic升高，盡管auc不變，但動(dòng)物的生存率明顯降低，依次為62%、16%和0%。進(jìn)一步將mic 1mg/l組動(dòng)物抗生素用量降低到20mg/kg，則該組動(dòng)物的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)au

9、c/mic與mic 4mg/l組(80mg/kg抗生素治療)類(lèi)似，結(jié)果這兩組動(dòng)物的生存率類(lèi)似(13%和16%)4。說(shuō)明藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)能夠更為直接的準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)抗生素的療效。不同致病菌具有不同的mic，auic也可能不同(表2)。對(duì)于敏感的流感嗜血桿菌和大腸桿菌，不同的環(huán)丙沙星給藥劑量，auic均遠(yuǎn)高于125，細(xì)菌可被快速有效清除。肺炎克雷伯桿菌和腸桿菌科細(xì)菌的auic也高于125，應(yīng)用環(huán)丙沙星也有效。沙雷氏菌、銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌的mic較高，環(huán)丙沙星300mg q12h和400mg q12h靜脈給藥，auic均低于125。必須將環(huán)丙沙星劑量增加到400mg q6h，auic才能達(dá)到或接

10、近臨界值。可見(jiàn)，不同的mic，auic也不同，療效可能也不一致。表2 不同給藥劑量和不同致病菌對(duì)環(huán)丙沙星(iv)auic的影響致病菌mic (mg/l)auic300mg q12h400mg q12h400mg q6h流感嗜血桿菌0.08387551257750大腸桿菌0.01310041006200肺炎克雷伯桿菌0.12258342517腸桿菌科0.2155205310沙雷氏菌0.68466192銅綠假單胞菌0.56282124金黃色葡萄球菌0.56282124三、游離抗生素濃度血液中的抗生素只有游離狀態(tài)的才具有抗菌活性，游離的抗生素濃度與抗生素療效更為密切。merriken等以注射致死量金

11、黃色葡萄球菌的小鼠為研究對(duì)象，觀(guān)察不同蛋白結(jié)合率的七種半合成青霉素對(duì)動(dòng)物生存率的影響，這七種半合成青霉素對(duì)金黃色葡萄球菌均敏感，mic也相同，而且體內(nèi)的半衰期都較短(6.518.8min)，主要的差別是蛋白結(jié)合率36%98%，也就是說(shuō)游離抗生素占64%2%。結(jié)果顯示，藥物的半數(shù)動(dòng)物保護(hù)劑量(cd50)與抗生素的蛋白結(jié)合率呈正比，即抗生素游離程度越高，保護(hù)半數(shù)動(dòng)物所需的抗生素劑量越低(cd50越小)5。另一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)研究也顯示，若游離抗生素血藥濃度高于mic的時(shí)間低于給藥間隔的20%，則感染動(dòng)物的死亡率高達(dá)100%，而提高游離抗生素血藥濃度高于mic的時(shí)間，超過(guò)4050%時(shí)，動(dòng)物存活率則為901

12、00%6。最近，實(shí)驗(yàn)性的抗hiv藥物天門(mén)冬酰蛋白酶抑制劑a-80987的研究也顯示了類(lèi)似的結(jié)果，與血漿總濃度比較，a-80987游離血漿濃度更直接的影響抗hiv活性。可見(jiàn)，監(jiān)測(cè)抗生素的游離血漿濃度，對(duì)評(píng)價(jià)抗生素的療效可能更為重要。四、藥效動(dòng)力學(xué)與抗生素的細(xì)菌清除效應(yīng)細(xì)菌的清除率直接影響抗生素的臨床療效。細(xì)菌清除率越高，臨床治愈率也就越高。一項(xiàng)開(kāi)放的隨機(jī)研究比較了阿奇霉素和阿莫西林克拉維酸的療效與細(xì)菌清除率，結(jié)果顯示142例慢性支氣管炎急性加重的患者接受阿奇霉素治療后，呼吸道細(xì)菌清除率67%，臨床治愈率或改善率67%，而接受阿莫西林克拉維酸治療組，細(xì)菌清除率99%，臨床藥效率也高達(dá)97%7。pe

13、chere對(duì)12項(xiàng)臨床研究進(jìn)行了綜述性分析，發(fā)現(xiàn)感染部位的細(xì)菌清除率與臨床治療有效率呈明顯正相關(guān)(r2=0.8285)8。提高抗生素的細(xì)菌清除率是保證療效的重要環(huán)節(jié)。1時(shí)間依賴(lài)性抗生素抗生素血藥濃度高于mic的時(shí)間是時(shí)間依賴(lài)性抗生素的關(guān)鍵性藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，與細(xì)菌清除率和臨床療效均直接相關(guān)。中耳炎和鼻竇炎的臨床研究顯示游離抗生素血藥濃度高于mic的時(shí)間與療效正相關(guān)。社區(qū)獲得性中耳炎和上頜竇炎的研究顯示，無(wú)論采用青霉素還是頭孢菌素治療，若游離抗生素血藥濃度高于mic的時(shí)間高于給藥間隔的40%，則細(xì)菌清除率均高于80%9。對(duì)于時(shí)間依賴(lài)性的抗生素，應(yīng)高度重視游離抗生素血藥濃度高于mic的時(shí)間與細(xì)菌清除

14、和療效的關(guān)系。2濃度依賴(lài)性抗生素濃度依賴(lài)性抗生素的auic(auc/mic)與細(xì)菌的清除也直接相關(guān)。berry等利用大鼠肺炎球菌肺炎模型，觀(guān)察了氟喹諾酮類(lèi)抗生素不同的auc/mic對(duì)細(xì)菌清除的影響，結(jié)果顯示血漿游離抗生素的auc/mic水平25時(shí)，細(xì)菌清除率則高達(dá)100%。提示氟喹諾酮類(lèi)抗生素的auc/mic水平與細(xì)菌的清除率呈正相關(guān)10。levofloxacin治療呼吸道感染、尿路感染的臨床研究也顯示，游離藥物濃度的auc/mic25(cmax/mic12)時(shí)，治療失敗率降低到1%。當(dāng)然，由于levofloxacin在血液中有三分之一是結(jié)合狀態(tài)的，若auc以總血漿藥物濃度計(jì)算，則游離狀態(tài)的a

15、uc/mic 25相當(dāng)于總血漿藥物濃度auc/mic 40左右?？梢?jiàn)，應(yīng)用濃度依賴(lài)性抗生素時(shí)，以藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)auc/mic指導(dǎo)治療，不僅能夠明顯的提高感染部位細(xì)菌的清除率，而且能夠改善預(yù)后。五、藥效動(dòng)力學(xué)與防止細(xì)菌耐藥清除細(xì)菌是抗生素治療的首要目標(biāo)，但廣譜抗生素的大量使用和細(xì)菌耐藥危機(jī)的日益加劇，防止篩選出耐藥株，避免耐藥菌的播散，越來(lái)越受到重視。監(jiān)測(cè)藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)也有助于防止和預(yù)測(cè)耐藥株的發(fā)生。一項(xiàng)氟喹諾酮治療危重病人下呼吸道感染的研究中，當(dāng)氟喹諾酮的auc/mic100時(shí)，只有9.3%的患者出現(xiàn)耐藥菌，而auc/mic100時(shí)，高達(dá)84.2%的患者出現(xiàn)耐藥菌。可見(jiàn)，僅強(qiáng)調(diào)臨床療效尚不夠，

16、還應(yīng)在保證療效的前提下，防止耐藥菌出現(xiàn)。目前在藥效動(dòng)力學(xué)方面，mic主要立足于消除感染，并未考慮到耐藥菌的篩選問(wèn)題。最近在新喹諾酮類(lèi)藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出防突變濃度(mutant prevention concentration，mpc)的概念，即防止突變株出現(xiàn)和進(jìn)而被選擇形成耐藥菌群的抗生素濃度。由于細(xì)菌的突變頻率為10-710-8，現(xiàn)行的mic測(cè)定方法的細(xì)菌接種量明顯低于107108，無(wú)法檢出耐藥菌種。為檢出突變的耐藥菌種，按現(xiàn)行mic測(cè)定方法，接種菌量提高至1010，與抗生素孵育，不出現(xiàn)菌落生長(zhǎng)的濃度被稱(chēng)為暫定mpc。以mpc為上界，mic為下界的濃度范圍稱(chēng)為

17、突變選擇窗(matant selection window)(圖2)。 濃度依賴(lài)性抗生素的濃度高于mpc是臨床抗生素治療的理想選擇。當(dāng)喹諾酮等濃度依賴(lài)性抗生素的血藥濃度低于mic時(shí)，抗生素?zé)o效；血藥濃度高于mic，但低于mpc時(shí)，雖然臨床可能有效，但處于突變選擇窗內(nèi)，易選擇出突變的耐藥菌株，耐藥菌一旦占優(yōu)勢(shì)，治療可能失敗，而且可引起耐藥菌傳播。只有當(dāng)抗生素的血藥濃度高于mpc時(shí)，不但治療有效，而且也不易選擇出突變的耐藥菌株。盡管目前人們正在從mpc和縮小突變選擇窗的角度研究避免喹諾酮耐藥問(wèn)題。從現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)看目前新的呼吸喹諾酮類(lèi)臨床推薦劑量和適當(dāng)調(diào)整方案其血藥濃度有可能達(dá)到mpc，但有待活體

18、和臨床驗(yàn)證。mpcmic突變選擇窗血藥濃度給藥時(shí)間圖2 mic、mpc與突變選擇窗的關(guān)系示意圖 六、藥效動(dòng)力學(xué)導(dǎo)向的抗生素應(yīng)用1、時(shí)間依賴(lài)性抗生素藥效動(dòng)力學(xué)特征決定了小劑量均勻分次給藥、甚至持續(xù)給藥是時(shí)間依賴(lài)性抗生素的最佳給藥方法。(1)小劑量均勻分次給藥：血藥峰值濃度較低，但血藥濃度高于mic的時(shí)間將明顯延長(zhǎng)，可明顯提高時(shí)間依賴(lài)性抗生素的療效。一般情況下，青霉素或頭孢菌素大劑量qd給藥方法的血藥峰值濃度高，但血藥濃度高于mic的時(shí)間較短，療效難以保證，因此，均需分次給藥。當(dāng)然，由于頭孢三嗪的t1/2較長(zhǎng)，24h給藥一次后，在下次給藥前血藥濃度仍可高于mic，因此，時(shí)間依賴(lài)性抗生素中，頭孢三嗪

19、可qd給藥，其它抗生素均應(yīng)分次均勻給藥。(2)持續(xù)靜脈給藥：是提高時(shí)間依賴(lài)性抗生素血藥濃度高于mic時(shí)間的重要手段，同時(shí)也可降低昂貴抗生素的用量。頭孢他定常規(guī)1g q12h靜脈給藥時(shí)，若細(xì)菌的mic = 8mg/l，則血藥濃度高于mic的時(shí)間僅占給藥間隔(12h)的37%。要使頭孢他定血藥濃度高于mic的時(shí)間大于40%，按常規(guī)的方法，則需增加給藥劑量。采用頭孢他定1g q8h給藥時(shí)，血藥濃度高于mic的時(shí)間可達(dá)到61%。雖然可獲得滿(mǎn)意療效，但頭孢他定的藥物劑量增加了1g。如果將2g頭孢他定24h持續(xù)靜脈泵入，則在24h中血藥濃度均高于mic，即血藥濃度高于mic的時(shí)間達(dá)到100%(表3)。顯然，持續(xù)靜脈給藥可獲得更好的療效，并可減少藥物用量。表3 頭孢他定分次與持續(xù)給藥對(duì)血藥濃度高于mic時(shí)間的影響(12 例健康志愿者試驗(yàn))給藥方法血藥濃度高于mic的時(shí)間(%)mic 4mg/lmic 8mg/l1g q12h52371g q8h82612g ci/24h1001003g ci/24h100100ci為持續(xù)泵入(continuous infusion)2