朊病毒致病機(jī)理

1、 朊蛋白 （Prion Protein) 1 2 3 朊蛋白(prp) 朊蛋白的功能 朊病 1.1什么是朊蛋白 1.2朊蛋白的結(jié)構(gòu) 2.1細(xì)胞凋亡 2.2與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系 2.3參與淋巴細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo) 2.4抗氧化 3.1prpc（正常型）與prpsc（致病型）的 區(qū)別 3.2什么是朊病 3.3朊病毒致病機(jī)理 3.4朊病毒的復(fù)制 1.1 什么是朊蛋白(prion proent)? 朊蛋白朊蛋白( 簡(jiǎn)稱簡(jiǎn)稱 PrP) 是人和 動(dòng)物中普遍存在的由正常細(xì)胞基 因編碼的產(chǎn)物,正常狀態(tài)下處于 “細(xì)胞形態(tài)”(cellular form) ，簡(jiǎn) 稱 PrPC, 本身不能致病; 多位于 細(xì)胞表面，與糖基磷脂酰基

2、醇 ( GPI) 相連形成一種糖蛋白。 人的PrP 基因定位于 20 號(hào)染 色體的短臂上, 鼠的PrP 基因也定 位于第 2 號(hào)染色體的短臂上. 導(dǎo)致疾病的是處于“搔癢形態(tài)”(scrapie form) 的朊病毒蛋白,簡(jiǎn) 稱 PrPsc。 （細(xì)胞膜）（細(xì)胞膜） 2.1朊蛋白（1131氨基）的結(jié)構(gòu) N端 C端 1 2 3 cartoon模型 surface模型 prpc（126-222）的三個(gè)殘基 Arg-164 Sep-143 Asn-174 2.prpc的功能 2.1 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 在PrP敲除小鼠神經(jīng) 元中，多種凋亡相關(guān)蛋自 顯著增加，線粒體Ca2+ 含量改變、細(xì)胞色素c釋 放，都表明

3、PrP參與細(xì)胞 凋亡調(diào)控過程。 體外試驗(yàn)也顯示PrPC能夠保護(hù)人的神經(jīng)元免受 Bax誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而缺失八肽序列或C端帶有突變 的PrP均不具有該活性。 2.2 與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系 （1）、在所有細(xì)胞類型中,以神經(jīng)元表達(dá)PrPC水平最高，且PrPC高 度富集于突觸處(終板處也有富集)，這提示PrPC對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有特殊的重 要性。 （2）、 腦組織膜中的PrPC作為銅結(jié)合蛋白參與神經(jīng)組織中Cu2+的 穩(wěn)態(tài)平衡調(diào)節(jié)，當(dāng)轉(zhuǎn)變?yōu)镻rPSC就失去結(jié)合Cu2+的能力，造成神經(jīng)組織 中Cu2+含量異常，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。 PrPC除實(shí)驗(yàn)表明，PrPC缺失雖不引起肉眼可見的行為和發(fā)育障 礙，但在

4、整體動(dòng)物水平來看可導(dǎo)致與晝夜節(jié)律有關(guān)的行為異常。在 神經(jīng)系統(tǒng)水平，PrPC缺失可導(dǎo)致電生理參數(shù)方面的改變 2.3 參與淋巴細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)參與淋巴細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo) PrPC可高水平地在人T、B淋巴細(xì)胞、單核 細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞中表達(dá)，不同細(xì)胞中表達(dá) PrPC的糖基組成、糖鏈形狀及蛋自酶解的敏感 性都有差異。 T細(xì)胞的活化伴隨著其表而PrPC的表達(dá)上調(diào)， 且PrPC在記憶T細(xì)胞比初始T細(xì)胞的表達(dá)水平高。 2.4 抗氧化抗氧化 PrPC通過與銅原子形成復(fù)合物而發(fā)揮抗 氧化活性。PrPC借其八肽重復(fù)區(qū)最多可結(jié)合 4個(gè)銅原子。結(jié)合后形成的復(fù)合物具有抗氧 化活性，從而保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。 朊病毒疾病 3.1 朊

5、蛋白（朊蛋白（prpc）與朊病毒）與朊病毒(prpsc)的區(qū)別的區(qū)別 (1) .PrP有兩種構(gòu)象即正常型和致病型，二者是異構(gòu)體，有同一染色 體基因PRNP編碼，其氨基酸序列完全一致，兩者的分子量均為3335 kDa，根本差別在于它們構(gòu)象上的差異。 即當(dāng)正常型（PrPc）發(fā)生構(gòu)象改變后可變成致病性朊病毒(PrPsc) prpc PrPsc (2).prpc與prpsc理化性質(zhì)的區(qū)別 3.2 什么是朊病什么是朊病 朊病毒疾病（簡(jiǎn)稱朊?。┘磦魅拘院＞d狀腦病( TSEs) 即, 是由朊病毒(PrPsc)引 起的人和動(dòng)物的一組神經(jīng)退行性疾病, 該病最終以死亡告終。 在哺乳動(dòng)物中常見的瘋牛病、羊瘙癢癥、貓

6、海綿狀腦病以及傳染性水貂腦軟化病 等；在人身上則發(fā)現(xiàn)了庫(kù)魯病、致死性家族失眠癥、克-雅氏病以及格斯特曼綜合癥 等。 病羊神經(jīng)組織的海綿狀損傷病羊神經(jīng)組織的海綿狀損傷 病人大腦組織切片，海綿狀病變及病人大腦組織切片，海綿狀病變及 周圍的沉淀斑周圍的沉淀斑 3.3 prpsc 致病機(jī)理致病機(jī)理 在神經(jīng)元，當(dāng)膜漿膜上的PrPC變成為PrPSC后，PrPSC脫落并聚 集在神經(jīng)元的溶酶體。當(dāng)達(dá)到數(shù)量，就可使神經(jīng)元細(xì)胞破裂，形成神 經(jīng)組織的空泡化，并使星型膠質(zhì)細(xì)胞增生，造成灰質(zhì)變薄而白質(zhì)相對(duì) 明顯,最后變成海綿狀態(tài)。 3.3 朊病毒（朊病毒（prpsc）的復(fù)制）的復(fù)制 成核聚模型（傳染型）成核聚模型（傳染型） 模板輔助型（遺傳型、散發(fā)型？）模板輔助型（遺傳型、散發(fā)型？） 3.李俊,林東海.朊病毒的三維結(jié)構(gòu)J.生命的化學(xué),2007 , 27(1):53-55 4.韓生成,田 波.朊病毒的基因及其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究J.科學(xué) 通報(bào),1998,43(19):2017-2024 參考文獻(xiàn) 1.Laura Westergard1,Heather M. Christensen1, and David A. Harris*.The Cellular Prion Protein (PrPC): Its Physiological Function and Ro