基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)缺血再灌注損傷課件

1、缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 q病例病例 患者，男，患者，男，54歲，因歲，因胸悶、大汗胸悶、大汗1h入急診病房。體查：入急診病房。體查： 血壓血壓65/40mmHg，意識(shí)淡漠，心率意識(shí)淡漠，心率37次次/min，律齊，律齊。既。既 往有高血壓病史往有高血壓病史10年，否認(rèn)冠心病史。年，否認(rèn)冠心病史。 心電圖示心電圖示度房室傳導(dǎo)阻滯。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)度房室傳導(dǎo)阻滯。冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)：右冠：右冠 狀動(dòng)脈上段狀動(dòng)脈上段85%狹窄，中段狹窄，中段78%狹窄。給予阿托品、多狹窄。給予阿托品、多 巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。入院上午巴胺、低分子右旋糖酐等進(jìn)行擴(kuò)冠治療。入院上午10時(shí)時(shí) 用用

2、尿激酶靜脈溶栓。尿激酶靜脈溶栓。 10時(shí)時(shí)40分出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫，分出現(xiàn)陣發(fā)性心室顫動(dòng)（室顫），立即給予除顫， 至至11時(shí)時(shí)20分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫，共除顫分反復(fù)發(fā)生室性心動(dòng)過速、室顫，共除顫7次，次， 同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇同時(shí)給予利多卡因、小劑量異丙腎上腺素后心律轉(zhuǎn)為竇 性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。性，血壓平穩(wěn)，意識(shí)清楚。 q缺血缺血-再灌注損傷的研究簡史和現(xiàn)狀再灌注損傷的研究簡史和現(xiàn)狀 1955年：年： Sewell報(bào)道，在結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎，報(bào)道，在結(jié)扎狗冠狀動(dòng)脈后，如突然解除結(jié)扎， 恢復(fù)血流，部分動(dòng)物立即發(fā)生心室纖顫

3、而死亡。恢復(fù)血流，部分動(dòng)物立即發(fā)生心室纖顫而死亡。 1960年：年：Jennings第一次提出第一次提出心肌缺血心肌缺血-再灌注損傷再灌注損傷的概念，即在的概念，即在 心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重。心肌缺血恢復(fù)血流后，缺血心肌的損傷反而加重。 1967年：年：Bulkley和和Hutchins發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生發(fā)現(xiàn)冠脈搭橋血管再通后的病人發(fā)生 心肌細(xì)胞反常性壞死。此后發(fā)現(xiàn)幾乎所有的器官都可能發(fā)生缺血心肌細(xì)胞反常性壞死。此后發(fā)現(xiàn)幾乎所有的器官都可能發(fā)生缺血 再灌注損傷。再灌注損傷。 在臨床中，在臨床中，休克休克時(shí)微循環(huán)的疏通、時(shí)微循環(huán)的疏通、冠狀動(dòng)脈痙攣冠狀動(dòng)脈痙攣的

4、緩解、的緩解、心腦血心腦血 管栓塞再通管栓塞再通（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)（經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術(shù)-PTCA)、心肺手術(shù)體外心肺手術(shù)體外 循環(huán)后循環(huán)后和和心臟驟停后心肺腦復(fù)蘇、斷肢再植、器官移植血供恢復(fù)心臟驟停后心肺腦復(fù)蘇、斷肢再植、器官移植血供恢復(fù) 等都可能發(fā)生再灌注損傷。等都可能發(fā)生再灌注損傷。 在在20世紀(jì)世紀(jì)80年代，年代，缺血缺血-再灌注損傷再灌注損傷發(fā)生機(jī)制的研究是一個(gè)熱點(diǎn)。發(fā)生機(jī)制的研究是一個(gè)熱點(diǎn)。 q概念概念 q原因及條件原因及條件 q發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 q功能代謝變化功能代謝變化 q防治的病生基礎(chǔ)防治的病生基礎(chǔ) 缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 組織器官組織器官 缺血缺血 缺血

5、缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 ischemia-reperfusion injury q概念概念 功能障礙功能障礙 結(jié)構(gòu)受損結(jié)構(gòu)受損 功能結(jié)構(gòu)功能結(jié)構(gòu) 損傷加重?fù)p傷加重 再灌注再灌注 “反?，F(xiàn)象” 缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不缺血的組織、器官經(jīng)恢復(fù)血液灌注后不但不 能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障能使其功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)，反而加重其功能障 礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象稱為礙和結(jié)構(gòu)損傷的現(xiàn)象稱為缺血缺血- -再灌注損傷。再灌注損傷。 反?，F(xiàn)象反?，F(xiàn)象 F氧反常氧反常(oxygen paradox) 低氧液低氧液 灌注灌注 組織損傷組織損傷 含氧液含氧液組織損傷組織損傷 灌注灌注 反?，F(xiàn)象反常

6、現(xiàn)象 F氧反常氧反常(oxygen paradox) 無鈣液無鈣液 灌注灌注 組織損傷組織損傷 含鈣液含鈣液組織損傷組織損傷 灌注灌注 F鈣反常鈣反常(calcium paradox) 反?，F(xiàn)象反?，F(xiàn)象 F氧反常氧反常(oxygen paradox) F鈣反常鈣反常(calcium paradox) FpH反常反常(pH paradox) 迅速糾正缺血迅速糾正缺血 組織酸中毒組織酸中毒 組織損傷組織損傷 v組織器官缺血后恢復(fù)血供組織器官缺血后恢復(fù)血供 原因原因 缺血后血液再灌注缺血后血液再灌注 v全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血供全身循環(huán)障礙后恢復(fù)血供 v某一血管再通后某一血管再通后 q原因及條件原因及條

7、件 v缺血時(shí)間缺血時(shí)間 v側(cè)支循環(huán)側(cè)支循環(huán) v需氧程度需氧程度 v再灌注條件再灌注條件 條件條件 高壓、高溫高壓、高溫 高鈉、高鈣高鈉、高鈣 缺血缺血- -再灌注再灌注 損傷損傷 q原因及條件原因及條件 側(cè)枝循環(huán)豐富的組織不易發(fā)生側(cè)枝循環(huán)豐富的組織不易發(fā)生 缺血再灌注損傷缺血再灌注損傷 缺血時(shí)間過短或過長均不易缺血時(shí)間過短或過長均不易 發(fā)生再灌注損傷。發(fā)生再灌注損傷。 對氧需求較高的組織易發(fā)生再對氧需求較高的組織易發(fā)生再 灌注損傷，如心臟和大腦。灌注損傷，如心臟和大腦。 q概念概念 q原因及條件原因及條件 q發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 q功能代謝變化功能代謝變化 q防治的病生基礎(chǔ)防治的病生基礎(chǔ) 缺血缺血

8、- -再灌注損傷再灌注損傷 自由基的作用自由基的作用 細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載 白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用 q發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 自由基的作用自由基的作用 自由基自由基（free radical） 指外層軌道上指外層軌道上有單個(gè)不配對電子有單個(gè)不配對電子 的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。的原子、原子團(tuán)和分子的總稱。 自由基自由基 氧自由基氧自由基 脂質(zhì)自由基脂質(zhì)自由基 其它其它 （L . ） （如（如Cl . CH3. NO . ） 化學(xué)性質(zhì)活化學(xué)性質(zhì)活 潑潑 氧化性強(qiáng)氧化性強(qiáng) 半衰期短半衰期短 - -由氧誘發(fā)的自由基由氧誘發(fā)的自由基 氧自由基氧自由基（oxygen free radical) 非脂質(zhì)

9、氧自由基非脂質(zhì)氧自由基: : 超氧陰離子超氧陰離子 O O2 2 . 羥自由基羥自由基 OH OH . _ _ 脂性自由基脂性自由基 指氧自由基與多不飽和脂肪酸指氧自由基與多不飽和脂肪酸 作用后生成的中間代謝產(chǎn)物作用后生成的中間代謝產(chǎn)物 脂質(zhì)自由基脂質(zhì)自由基: : LOLO . LOOLOO . 活性氧活性氧（reactive oxygen species, ROS) 活性氧活性氧 指一類由氧形成的，化學(xué)性質(zhì)非常指一類由氧形成的，化學(xué)性質(zhì)非常 活潑的含氧代謝產(chǎn)物活潑的含氧代謝產(chǎn)物 的總稱。的總稱。 氧自由基氧自由基: : O O2 2 . OH OH . LO LO .等等 非自由基物質(zhì)非自由

10、基物質(zhì): : 單線態(tài)氧單線態(tài)氧 1O 2 H2O2 活性氧的產(chǎn)生活性氧的產(chǎn)生 O2（98%） 4e _+4H+ 2H2O 細(xì)胞色素氧化酶細(xì)胞色素氧化酶 系統(tǒng)系統(tǒng) O2. _ 是其他自由基和活性氧產(chǎn)生的基礎(chǔ)是其他自由基和活性氧產(chǎn)生的基礎(chǔ) e_ O2 e _+2H+ H2O2 OH. e _+H+ H2O e _+H+ H2O （1-2%） _ SOD O2. OH.是體內(nèi)最活躍、毒性最強(qiáng)的氧自由基是體內(nèi)最活躍、毒性最強(qiáng)的氧自由基 自由基的作用自由基的作用 黃嘌呤氧化酶途徑黃嘌呤氧化酶途徑 中性粒細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞激活 線粒體功能障礙線粒體功能障礙 v氧自由基生成增多的機(jī)制氧自由基生成增多的機(jī)制

11、機(jī)制機(jī)制 兒茶酚胺的自身氧化兒茶酚胺的自身氧化 黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤脫氫酶(XD)(XD) 黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶(XO)(XO) 90% 10% ATP 缺血缺氧缺血缺氧 黃嘌呤氧化酶途徑黃嘌呤氧化酶途徑 CaCa2 蛋白酶蛋白酶 ATP ADP AMP 次黃嘌呤次黃嘌呤 黃嘌呤黃嘌呤O2. _ H2O2 + O2 再灌注再灌注 尿酸尿酸O2. _+ H2O2+ XOXOO2 OH. 機(jī)制機(jī)制 機(jī)制機(jī)制 自由基的作用自由基的作用 黃嘌呤氧化酶途徑黃嘌呤氧化酶途徑 中性粒細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞激活 線粒體功能障礙線粒體功能障礙 v氧自由基生成增多的機(jī)制氧自由基生成增多的機(jī)制 兒茶酚胺的自身氧化兒茶

12、酚胺的自身氧化 NADPHNADPH氧化酶氧化酶 NADHNADH氧化酶氧化酶 O2. _ 呼吸爆發(fā)呼吸爆發(fā) （respiratory burst） 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞激活激活 組織組織 缺血缺血 中性粒細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞激活 耗氧量耗氧量 再灌注再灌注 O2 趨化物等趨化物等(C(C3 3, LTB, LTB4 4等等) ) 機(jī)制機(jī)制 白細(xì)胞吞噬白細(xì)胞吞噬 時(shí)伴耗氧量時(shí)伴耗氧量 顯著增加的顯著增加的 現(xiàn)象現(xiàn)象 機(jī)制機(jī)制 自由基的作用自由基的作用 黃嘌呤氧化酶途徑黃嘌呤氧化酶途徑 中性粒細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞激活 線粒體功能障礙線粒體功能障礙 v氧自由基生成增多的機(jī)制氧自由基生成增多的機(jī)制 兒茶

13、酚胺的自身氧化兒茶酚胺的自身氧化 機(jī)制機(jī)制 缺血缺氧缺血缺氧 線粒體功能障礙線粒體功能障礙 CaCa2+ 2+入線粒體 入線粒體 ATP 細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)失調(diào)失調(diào) e_ 再灌注再灌注 O2 4 4價(jià)還原價(jià)還原 單電子還原單電子還原 + Mn-SOD 機(jī)制機(jī)制 自由基的作用自由基的作用 黃嘌呤氧化酶途徑黃嘌呤氧化酶途徑 中性粒細(xì)胞激活中性粒細(xì)胞激活 線粒體功能障礙線粒體功能障礙 v氧自由基生成增多的機(jī)制氧自由基生成增多的機(jī)制 兒茶酚胺的自身氧化兒茶酚胺的自身氧化 缺血缺氧缺血缺氧 兒茶酚胺的自身氧化兒茶酚胺的自身氧化 交感交感- -腎上腺髓質(zhì)腎上腺髓質(zhì) 系統(tǒng)興奮系統(tǒng)興奮 兒茶

14、酚胺兒茶酚胺 單胺氧化酶單胺氧化酶再灌注再灌注 O2 機(jī)制機(jī)制 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng) 抑制蛋白質(zhì)的功能抑制蛋白質(zhì)的功能 破壞核酸及破壞核酸及染色體染色體 自由基的作用自由基的作用 v自由基的損傷作用自由基的損傷作用 機(jī)制機(jī)制 v自由基的損傷作自由基的損傷作 用用 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng) 指自由基可與膜內(nèi)多價(jià)指自由基可與膜內(nèi)多價(jià)不飽和脂肪不飽和脂肪 酸酸作用，形成作用，形成脂質(zhì)自由基脂質(zhì)自由基和和脂質(zhì)過氧脂質(zhì)過氧 化物化物的過程。的過程。 機(jī)制機(jī)制 脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化 脂肪酸氧化脂肪酸氧化 -S-S- CH3-S- O OH HO OH HO 脂質(zhì)脂質(zhì)- -脂質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)交

15、聯(lián) 從氧化的脂肪從氧化的脂肪 酸釋出的酸釋出的 丙二醛丙二醛MDAMDA 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)破壞膜的正常結(jié)構(gòu) 液態(tài)性液態(tài)性、流動(dòng)性、流動(dòng)性、通透性、通透性 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng) 機(jī)制機(jī)制 間接抑制膜蛋白功能間接抑制膜蛋白功能 離子泵功能障礙離子泵功能障礙 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能障礙 促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成 促進(jìn)花生四烯酸代謝促進(jìn)花生四烯酸代謝-PG TXA LT-PG TXA LT等增多等增多 線粒體受損線粒體受損 ATPATP生成生成 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng) 機(jī)制機(jī)制 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng) 抑制蛋白質(zhì)的功

16、能抑制蛋白質(zhì)的功能 破壞核酸及破壞核酸及染色體染色體 自由基的作用自由基的作用 v自由基的損傷作用自由基的損傷作用 機(jī)制機(jī)制 破壞氧化酶的活性中心巰基；破壞氧化酶的活性中心巰基； 破壞酶活性所必須的脂質(zhì)微環(huán)境；破壞酶活性所必須的脂質(zhì)微環(huán)境； 在酶蛋白之間發(fā)生交聯(lián)形成多聚物；在酶蛋白之間發(fā)生交聯(lián)形成多聚物； 攻擊酶活性中心部位的氨基酸；攻擊酶活性中心部位的氨基酸； 機(jī)制機(jī)制 抑制蛋白質(zhì)的功能抑制蛋白質(zhì)的功能 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 斷裂斷裂 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)- -蛋蛋 白質(zhì)交聯(lián)白質(zhì)交聯(lián) 脂質(zhì)脂質(zhì)- -脂質(zhì)交聯(lián)脂質(zhì)交聯(lián) 二硫交聯(lián)二硫交聯(lián) 脂質(zhì)脂質(zhì)- -蛋白蛋白 質(zhì)交聯(lián)質(zhì)交聯(lián) 氨基酸氨基酸 氧化氧化 抑制蛋白質(zhì)的

17、功能抑制蛋白質(zhì)的功能 脂肪酸氧化脂肪酸氧化 -S-S- CH3-S- O OH HO OH HO 從氧化的脂肪從氧化的脂肪 酸釋出的酸釋出的 丙二醛丙二醛MDAMDA 機(jī)制機(jī)制 膜膜脂質(zhì)過氧化脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)增強(qiáng) 抑制蛋白質(zhì)的功能抑制蛋白質(zhì)的功能 破壞核酸及破壞核酸及染色體染色體 自由基的作用自由基的作用 v自由基的損傷作用自由基的損傷作用 堿基羥化或堿基羥化或DNADNA斷裂斷裂OH. 機(jī)制機(jī)制 自由基的作用自由基的作用 細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載 白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用 q發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 v鈣超載鈣超載(calcium overload) 細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷 功能代謝障礙功能代謝障礙

18、 病因病因 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+ 2+異常 異常 細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)Ca2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) 1、細(xì)胞膜對鈣的低通透性、細(xì)胞膜對鈣的低通透性 2、鈣與特殊配基形成可逆性復(fù)合物、鈣與特殊配基形成可逆性復(fù)合物 3、Ca2+進(jìn)入胞液的途徑進(jìn)入胞液的途徑 (1) 細(xì)胞膜鈣通道：細(xì)胞膜鈣通道： 電壓依賴性電壓依賴性Ca2+通道（通道（VOC） 受體操縱性受體操縱性Ca2+通道（通道（ROC ） (2) 細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放通道細(xì)胞內(nèi)鈣庫釋放通道 （線粒體、肌漿網(wǎng)）（線粒體、肌漿網(wǎng)） 4、Ca2+離開胞液的途徑離開胞液的途徑 (1) Ca2+泵的作用：泵的作用：Ca2+-泵即泵即Ca

19、2+- Mg2+- ATP酶，酶，存在于存在于 細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體膜上。細(xì)胞膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜和線粒體膜上。 (2) Na+-Ca2+交換：交換：Na+-Ca2+交換載體交換載體是一種非耗能的轉(zhuǎn)運(yùn)是一種非耗能的轉(zhuǎn)運(yùn) 方式，轉(zhuǎn)運(yùn)方向?yàn)殡p向性。方式，轉(zhuǎn)運(yùn)方向?yàn)殡p向性。 NaNa+ +-Ca-Ca2+ 2+ 交換蛋白交換蛋白 CaCa2+ 2+泵 泵 Ca2+ CaCa2+ 2+e e：1010-3 -3M MCaCa2+ 2+i i：1010-7 -7M M VDCC ROCC 細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)CaCa2+ 2+的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) 的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié) 結(jié)合于質(zhì)膜結(jié)合于質(zhì)膜 糖被的糖被的CaCa2+ 2+ 線粒體線粒體

20、 肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng) Ca2+ IP3受體通道受體通道 CaCa2+ 2+泵 泵 Na Na + + Ca Ca 2+ 2+ NaNa+ +/ /CaCa2+ 2+ 交換蛋白交換蛋白 v再灌注再灌注鈣超載機(jī)制鈣超載機(jī)制 Na Na+ +/Ca/Ca2+ 2+交換異常 交換異常 生理情況生理情況 機(jī)制機(jī)制 Ca2+ 3Na+ 細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載 NaNa+ +/ /CaCa2 + 2 +交換蛋白 交換蛋白 ( (正向正向轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)) ) CaCa2+ 2+ 胞胞 NaNa+ +/ /CaCa2+ 2+ 交換蛋白交換蛋白 機(jī)制機(jī)制 Ca2+ Ca2+ 3Na+ Ca2+ 缺血缺血- -再灌注再灌注

21、鈣反常鈣反常 ? v再灌注再灌注鈣超載機(jī)制鈣超載機(jī)制 Na Na+ +/Ca/Ca2+ 2+交換異常 交換異常 CaCa2+ 2+ 胞胞 NaNa+ +/ /CaCa2 + 2 +交換蛋白 交換蛋白 ( (反反向轉(zhuǎn)運(yùn)向轉(zhuǎn)運(yùn)) ) 鈉泵鈉泵 NaNa+ +/ /CaCa2+ 2+ 交換蛋白交換蛋白 Na+ k+ 胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa+ + Na+ 缺血缺血 ATP Na+/Ca2+交換異常的原因交換異常的原因 機(jī)制機(jī)制 3Na+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ 再灌注再灌注 NaNa+ +/ /CaCa2 + 2 +交換蛋白 交換蛋白 ( (反反向轉(zhuǎn)運(yùn)向轉(zhuǎn)運(yùn)) ) 胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2 2 +

22、 + 缺血缺血 H+ Na+ 再灌注再灌注 NaNa+ +/ /CaCa2+ 2+ 交換蛋白交換蛋白 胞內(nèi)胞內(nèi)H H+ + NaNa+ +/H/H+ + 交換蛋白交換蛋白 H+ Ca2+ 3Na+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ H+ Na+ 胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa+ + Na+/Ca2+交換異常的原因交換異常的原因 機(jī)制機(jī)制 鈉泵鈉泵 Na+ k+ NaNa+ +/H/H+ +交換蛋白交換蛋白 胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa+ + 胞內(nèi)胞內(nèi)CaCa2 2 + + NaNa+ +/ /CaCa2 + 2 +交換蛋白 交換蛋白( (反反 向轉(zhuǎn)運(yùn)向轉(zhuǎn)運(yùn)) ) PKCPKC活化活化 胞內(nèi)胞內(nèi)H H+ + 胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa

23、+ + Na+/Ca2+交換異常的原因交換異常的原因 機(jī)制機(jī)制 NaNa+ +/H/H+ + 交換蛋白交換蛋白 肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng) NaNa+ +/ /CaCa2+ 2+ 交換蛋白交換蛋白 Na+ H+ 1 Ca2+ 受體操縱性受體操縱性 鈣通道鈣通道 缺血缺血 再灌注再灌注 Ca2+ DG IP3 CA ， 1、 、受體 受體 機(jī)制機(jī)制 Ca2+ 3Na+ Ca2+ Ca2+ Gq PLC PIP2 NE NE PKCPKC對對NaNa+ +/Ca/Ca2+ 2+交換蛋白的間接激活 交換蛋白的間接激活 1 2 PKCPKC活化活化 胞內(nèi)胞內(nèi)H H+ + 胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa+ + 機(jī)制機(jī)制 v再灌注再

24、灌注鈣超載機(jī)制鈣超載機(jī)制 Na Na+ +/Ca/Ca2+ 2+交換異常 交換異常 機(jī)制機(jī)制 生物膜損傷生物膜損傷 細(xì)細(xì)胞膜損傷胞膜損傷CaCa2+ 2+內(nèi)流 內(nèi)流 v再灌注再灌注鈣超載機(jī)制鈣超載機(jī)制 Na Na+ +/Ca/Ca2+ 2+交換異常 交換異常 再灌注再灌注 CaCa2+ 2+激活磷脂酶，使膜磷脂分解 激活磷脂酶，使膜磷脂分解 自由基使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化自由基使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化 缺血缺血膜屏障作用膜屏障作用膜通透性膜通透性 機(jī)制機(jī)制 生物膜損傷生物膜損傷 細(xì)細(xì)胞膜損傷胞膜損傷CaCa2+ 2+內(nèi)流 內(nèi)流 肌漿網(wǎng)肌漿網(wǎng)膜損傷膜損傷 CaCa2+ 2+攝取 攝取 線粒體膜線粒體膜損傷損

25、傷 ATP ATP v再灌注再灌注鈣超載機(jī)制鈣超載機(jī)制 Na Na+ +/Ca/Ca2+ 2+交換異常 交換異常 細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載 機(jī)制機(jī)制 v鈣超載的損傷機(jī)制鈣超載的損傷機(jī)制 線粒體功能障礙線粒體功能障礙 ATPATP消耗消耗、生成、生成 激活多種酶激活多種酶 磷脂酶、蛋白酶、磷脂酶、蛋白酶、 ATPATP酶、酶、 核酶核酶 促進(jìn)氧自由基生成促進(jìn)氧自由基生成 促使促使XDXOXDXO v鈣超載的損傷機(jī)制鈣超載的損傷機(jī)制 再灌注性再灌注性心律失常心律失常 收縮帶收縮帶 肌原纖維過度收縮肌原纖維過度收縮 肌纖維攣縮、斷裂肌纖維攣縮、斷裂細(xì)胞骨架的破壞細(xì)胞骨架的破壞 (1)再灌注，再灌注，

26、ATP,胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)Ca2+ (2)再灌注，消除了再灌注，消除了H+對心肌收縮對心肌收縮 的抑制作用的抑制作用 機(jī)制機(jī)制 自由基的作用自由基的作用 細(xì)胞內(nèi)鈣超載細(xì)胞內(nèi)鈣超載 白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用 q發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 v再灌注時(shí)再灌注時(shí)白細(xì)胞的激活白細(xì)胞的激活 再灌注再灌注 膜磷脂膜磷脂 降解降解 LTBLTB4 4、PAFPAF 補(bǔ)體、激肽補(bǔ)體、激肽 （趨化因子）（趨化因子） 白白C C粘附、聚集粘附、聚集 和激活和激活 白細(xì)胞白細(xì)胞 內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞 粘附分子粘附分子 白細(xì)胞的作用白細(xì)胞的作用 機(jī)制機(jī)制 v白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷 微血管損傷微血管損傷 機(jī)制機(jī)制 白細(xì)胞的

27、作用白細(xì)胞的作用 主要決定因素：主要決定因素： 激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞激活的中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞 相互作用相互作用 微血管血液流變學(xué)改變微血管血液流變學(xué)改變 v白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷 微血管損傷微血管損傷 機(jī)制機(jī)制 微血管口徑微血管口徑 內(nèi)皮腫脹，縮血管物質(zhì)釋放等內(nèi)皮腫脹，縮血管物質(zhì)釋放等 白細(xì)胞粘附白細(xì)胞粘附微血管血流阻塞微血管血流阻塞 微血管通透性增高：微血管通透性增高：水腫水腫 自由基損傷，白細(xì)胞粘附等自由基損傷，白細(xì)胞粘附等 無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流現(xiàn)象 v白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷 微血管損傷微血管損傷 機(jī)制機(jī)制 無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流現(xiàn)象(no-ref

28、low phenomenon) 恢復(fù)血液灌注后，部分缺血區(qū)的微血管依然得恢復(fù)血液灌注后，部分缺血區(qū)的微血管依然得 不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象不到充分血流灌注的現(xiàn)象稱無復(fù)流現(xiàn)象 . 無復(fù)流現(xiàn)象無復(fù)流現(xiàn)象 機(jī)制機(jī)制機(jī)制機(jī)制 細(xì)胞損傷細(xì)胞損傷 白白C C與內(nèi)皮與內(nèi)皮C C釋放的致炎物質(zhì)所致釋放的致炎物質(zhì)所致 如如自由基自由基、蛋白酶蛋白酶、細(xì)胞因子細(xì)胞因子等等 v白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷白細(xì)胞介導(dǎo)再灌注損傷 缺血性損傷缺血性損傷 再灌注損傷再灌注損傷 再灌注再灌注 自由基自由基 鈣超載鈣超載 白細(xì)胞白細(xì)胞 ？ 機(jī)制小結(jié)機(jī)制小結(jié) q概念概念 q原因及條件原因及條件 q發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制 q功能代謝變

29、化功能代謝變化 q防治的病生基礎(chǔ)防治的病生基礎(chǔ) 缺血缺血- -再灌注損傷再灌注損傷 心臟缺血心臟缺血- -再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化 腦缺血腦缺血- -再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化 其它器官缺血其它器官缺血- -再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化 q功能代謝變化功能代謝變化 v心功能變化心功能變化 再灌注性再灌注性心律失常心律失常 () 特點(diǎn)特點(diǎn)* *發(fā)生快，發(fā)生率高發(fā)生快，發(fā)生率高（50%50% 80%80%） * *以以室性室性心律失常多見心律失常多見 * *與缺血時(shí)間有關(guān)與缺血時(shí)間有關(guān) 機(jī)制機(jī)制 * *鈣超載鈣超載 心臟缺血心臟缺血- -再灌注損傷的變化再灌注損傷的變化 * *APAP時(shí)程不均一時(shí)程不均一 早期后除極、延遲后除極早期后除極、延遲后除極 興奮折返興奮折返 * *K KATPATP激活激活 心肌舒縮功能心肌舒縮功能降低降低 心肌頓抑心肌頓抑(myocardial stunning) 心臟缺血心臟缺血- -再灌注損