食品毒理學(xué)spdl課件

1、食品毒理學(xué)spdl食品毒理學(xué)spdl化學(xué)致癌物為凡能引起動(dòng)物和人類(lèi)腫瘤、增加其發(fā)病率或死亡率的化合物。比如黃曲霉毒素、3，4苯并（a）芘及苯等。化學(xué)致癌作用是化學(xué)致癌物在人體內(nèi)引起腫瘤的過(guò)程。到20世紀(jì)90年代中期為止，國(guó)際癌癥研究中心（IARC）2002年共評(píng)述了878種化學(xué)物質(zhì)。根據(jù)證據(jù)的強(qiáng)度將已評(píng)述的化學(xué)物質(zhì)分為四組：食品毒理學(xué)spdl組，對(duì)人類(lèi)是致癌物。對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)充分者屬于本組。 組，對(duì)人類(lèi)是很可能或可能致癌物。又分為兩組，即組2A和組2B。組A，對(duì)人類(lèi)很可能（probably）是致癌物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限。對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。組B，對(duì)人類(lèi)是可能（possible）致癌

2、物，指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分；或指對(duì)人類(lèi)致癌性證據(jù)不足，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分。食品毒理學(xué)spdl組，現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類(lèi)致癌性進(jìn)行分類(lèi)。 組，對(duì)人類(lèi)可能是非致癌物。食品毒理學(xué)spdl根據(jù)化學(xué)致癌物對(duì)細(xì)胞成分作用及引起癌癥發(fā)生的機(jī)制不同可分為遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物。（1）遺傳毒性致癌物 化學(xué)致癌物或其代謝物與DNA共價(jià)結(jié)合，引起基因突變或染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變導(dǎo)致癌變，稱(chēng)為遺傳毒性致癌物。直接致癌物各種烷化劑（多為親電子反應(yīng)物）等間接致癌物多環(huán)芳烴、芳香胺類(lèi)化合物等無(wú)機(jī)致癌物金屬鎳、鉻等（2）非遺傳毒性致癌物食品毒理學(xué)spdl（2）非遺傳毒性致癌物 化學(xué)

3、致癌物或其代謝物不直接作用遺傳物質(zhì)，而作用于遺傳物質(zhì)以外的生物大分子，稱(chēng)為非遺傳毒性致癌物。促長(zhǎng)劑佛波脂、苯巴比妥等內(nèi)分泌調(diào)控劑乙烯雌酚、雌二醇、硫脲等免疫抑制劑嘌呤同型物等細(xì)胞毒劑次氮基三乙酸、氯仿等過(guò)氧化物酶體增殖劑祛脂乙酯、鄰苯二甲酸乙基己酯等固體物質(zhì)塑料、石棉等食品毒理學(xué)spdl致癌物通過(guò)不同途徑進(jìn)入人體后，有些可直接與靶分子起作用，有些需經(jīng)過(guò)、相代謝，所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物才有致癌活性（代謝活化）。各種有活性的致癌物再經(jīng)歷不同的代謝過(guò)程稱(chēng)為致癌性減弱、極性增高的產(chǎn)物排出體外（代謝滅活）。不同致癌物的代謝活化與代謝滅活的過(guò)程不一，氮都受一系列、相酶所催化，代謝酶活性強(qiáng)弱直接左右代謝過(guò)程的強(qiáng)弱

4、程度，最終影響到達(dá)靶子的有效劑量，此劑量被稱(chēng)為生物有效劑量。食品毒理學(xué)spdl（1）DNA靶子 各種與腫瘤發(fā)生發(fā)展的基因都排列在DNA鏈上致癌物都可與DNA作用，產(chǎn)生堿基損傷、鏈斷裂、鏈交聯(lián)等不同形式的損傷。一般認(rèn)為致癌物誘導(dǎo)生成DNA加合物的數(shù)量與致癌性有密切關(guān)系。DNA上的前癌基因很可能是化學(xué)致癌物的靶子。抑癌基因同樣可能是致癌物的主要靶子。食品毒理學(xué)spdl（）非DNA靶子 主要有兩類(lèi)：一是作用于紡錘絲系統(tǒng)，另一個(gè)是作用于與DNA修復(fù)或基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)的酶系統(tǒng)。食品毒理學(xué)spdl近年來(lái)對(duì)于多基因、多因素參與人類(lèi)致癌過(guò)程問(wèn)題，大致有以下幾個(gè)方面認(rèn)識(shí)：（1）致癌過(guò)程有多個(gè)與癌腫有關(guān)的基因參與

5、（2）不同器官來(lái)源、不同組織類(lèi)型、臨床階段以至同一種腫瘤在不同地區(qū)所見(jiàn)的遺傳變化是不同的（3）多種環(huán)境致癌物、致癌因子或條件可協(xié)同作用（4）個(gè)體的不同遺傳背景對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展有重要影響食品毒理學(xué)spdl細(xì)胞增殖（CP）可通過(guò)多種途徑影響致癌過(guò)程。從啟動(dòng)、促癌、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移各個(gè)過(guò)程，往往都有CP參與。腫瘤也可看作是一種機(jī)會(huì)性疾病，受損細(xì)胞的數(shù)目越多，得到下次遺傳性損害的機(jī)會(huì)亦越大，發(fā)展成可見(jiàn)腫瘤的機(jī)會(huì)亦越大。促癌階段中CP的作用更為明顯。近年對(duì)于CP與致癌作用關(guān)系的研究已經(jīng)逐步深入到化學(xué)致癌如何影響細(xì)胞周期控制方面。食品毒理學(xué)spdl細(xì)胞死亡調(diào)控的失調(diào)也是導(dǎo)致腫瘤形成的一個(gè)重要條件，有學(xué)者提出：

6、細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化是由于細(xì)胞增殖與細(xì)胞死亡調(diào)控功能失調(diào)所致。細(xì)胞程序性死亡（PCD）的觸發(fā)是一個(gè)系列基因表達(dá)的結(jié)果，它廣泛存在于正常組織的不同形態(tài)發(fā)生、生長(zhǎng)與發(fā)育階段。PCD所誘發(fā)的細(xì)胞與壞死性細(xì)胞死亡在形態(tài)上、生長(zhǎng)改變上都有明顯差別，是一種特殊的主動(dòng)形式，因此稱(chēng)為凋亡。機(jī)體對(duì)于致癌物所引起的DNA損傷除了動(dòng)員修復(fù)機(jī)制進(jìn)行修復(fù)以外，亦會(huì)啟動(dòng)自身清除機(jī)制。啟動(dòng)細(xì)胞要發(fā)展成可見(jiàn)腫瘤必須改變自身對(duì)于PCD的反應(yīng)，以便能逃脫這種清除。食品毒理學(xué)spdl機(jī)體對(duì)DNA的修復(fù)包括正確修復(fù)和易錯(cuò)修復(fù)，通過(guò)錯(cuò)誤修復(fù)細(xì)胞盡管仍然能夠生存并保持了部分功能，但代價(jià)是出現(xiàn)突變。受到致癌物的作用后是否會(huì)出現(xiàn)癌基因活化，抑癌基因

7、失活等一系列致癌過(guò)程，在一定程度上易受制于DNA修復(fù)。食品毒理學(xué)spdl傳統(tǒng)上將致癌過(guò)程中致癌因素對(duì)于DNA所引起的一系列啟動(dòng)作用列為遺傳機(jī)制，而對(duì)于DNA以外靶子所起的作用稱(chēng)為非遺傳或非遺傳毒性機(jī)制。這類(lèi)機(jī)制目前研究得比較充分的主要有：細(xì)胞間隙連接通訊；信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)，其中特別是蛋白激酶C作用；激素作用等方面的因素。它們?cè)诓煌矫娌煌潭壬蠀⑴c了多階段的致癌過(guò)程。食品毒理學(xué)spdl早期，Ames等認(rèn)為誘變性與致癌性關(guān)系密切，單純利用短期的誘變?cè)囼?yàn)就可以預(yù)測(cè)致癌性，但經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)表明：Ames試驗(yàn)對(duì)于誘變作用的致癌性可檢出大部分，但對(duì)于無(wú)誘變性的致癌物則不能準(zhǔn)確判定。食品毒理學(xué)spdl一般認(rèn)為動(dòng)

8、物動(dòng)物誘癌試驗(yàn)結(jié)果對(duì)于判別化學(xué)物致癌性具有很高價(jià)值，短期試驗(yàn)固然不能取而代之，即使是人類(lèi)流行病資料，雖然在一定條件下，單獨(dú)就可以證實(shí)是否屬人類(lèi)致癌物，但動(dòng)物誘癌模型對(duì)于查明起致癌原理，研究有關(guān)作用因素具有不可替代的作用。短期試驗(yàn)固然不能取代動(dòng)物誘癌試驗(yàn)，但短期試驗(yàn)對(duì)于幫助選擇適當(dāng)?shù)膭?dòng)物和受試物具有重要的價(jià)值。食品毒理學(xué)spdl要判別人類(lèi)致癌物，流行病學(xué)資料是具有決定意義的，甚至只根據(jù)完整的人類(lèi)流行病學(xué)資料，即可判別某種物質(zhì)是否為人類(lèi)致癌物。過(guò)去流行病調(diào)查都以腫瘤發(fā)病數(shù)或死亡作為觀(guān)察單位，但這是最后期的結(jié)果，不能用于早期發(fā)現(xiàn)、早期阻斷。近年在流行病學(xué)研究中引進(jìn)了生物標(biāo)記，其中包括一些早期、中期生

9、物標(biāo)記，特別是分子水平標(biāo)記的方法，使分子流行病學(xué)在一定條件下應(yīng)用于判別某些化合物對(duì)于人類(lèi)的致癌性、致癌危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)以及腫瘤化學(xué)預(yù)防的干預(yù)試驗(yàn)等方面。食品毒理學(xué)spdl目前已在使用的化學(xué)致癌生物標(biāo)記有以下幾類(lèi)：（1）接觸標(biāo)記 可檢查在細(xì)胞、組織或體液中某些致癌物的含量，用以衡量接觸的水平。另一方面可以檢查生物有效劑量，即檢查致癌物到達(dá)細(xì)胞的劑量或反映與細(xì)胞大分子相互作用的程度。（2）生物標(biāo)記效應(yīng) 反映致癌物對(duì)于靶子或相類(lèi)似部位所造成的損害，這些損害可能跟腫瘤有關(guān)。食品毒理學(xué)spdl（3）敏感性標(biāo)記 這是一類(lèi)衡量致癌物反應(yīng)性個(gè)體差異的標(biāo)記，可用于檢出腫瘤高危個(gè)體。以上三類(lèi)生物標(biāo)記在化學(xué)致癌研究中常用

10、于三個(gè)方面：一是病因?qū)W研究，用以確立某種因素與某種腫瘤之間的因果關(guān)系。二是用于危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)。三是用于干預(yù)試驗(yàn)中臨床流行病學(xué)觀(guān)察。致癌性判別需要各方面的綜合分析。食品毒理學(xué)spdl食品毒理學(xué)spdl不同化學(xué)毒物可通過(guò)干擾神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)等，使機(jī)體免疫功能低下即免疫抑制，導(dǎo)致個(gè)體易受感染因素或腫瘤等攻擊；也可影響免疫細(xì)胞的抗原識(shí)別能力或敏感性，引起病理性免疫應(yīng)答，表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)或自身免疫性疾病?；瘜W(xué)物對(duì)免疫系統(tǒng)的作用具有雙相性，同一化學(xué)物可在不同條件下分別表現(xiàn)為對(duì)機(jī)體的免疫抑制或過(guò)敏。免疫毒理學(xué)的主要任務(wù)就是研究化學(xué)毒物與免疫系統(tǒng)的相互作用，借助于嚙齒動(dòng)物試驗(yàn)，監(jiān)測(cè)和評(píng)估化學(xué)毒物引起的免疫系統(tǒng)的不良反

11、應(yīng)，進(jìn)而確定其對(duì)人類(lèi)健康的影響及其防治措施。食品毒理學(xué)spdl免疫系統(tǒng)由中樞淋巴器官、外周淋巴器官、免疫細(xì)胞和免疫分子組成。免疫系統(tǒng)有著一系列的內(nèi)部調(diào)節(jié)機(jī)制，但不是完全獨(dú)立運(yùn)行，而是與其它系統(tǒng)互相協(xié)調(diào)，尤其是受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，又可進(jìn)行反饋影響，共同維持機(jī)體的生理平衡。食品毒理學(xué)spdl抗原性物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體后激發(fā)免疫細(xì)胞活化、紛華和效應(yīng)的過(guò)程稱(chēng)為免疫應(yīng)答，是機(jī)體對(duì)外來(lái)物質(zhì)侵入機(jī)體的自身防御反應(yīng)。體內(nèi)有兩種免疫應(yīng)答類(lèi)型：固有性免疫應(yīng)答遇到病原體后首先迅速起防御作用的執(zhí)行者皮膚、黏膜的物理阻擋；局部細(xì)胞分泌的抑菌、殺菌的化學(xué)作用；吞噬細(xì)胞的吞噬病原體作用；自然殺傷細(xì)胞對(duì)病毒感染靶細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞的吞噬病原

12、體作用；血液和體液中訊在的抗菌分子的細(xì)胞溶解作用食品毒理學(xué)spdl適應(yīng)性免疫應(yīng)答執(zhí)行者T及B淋巴細(xì)胞T及B細(xì)胞識(shí)別病原體成分后被活化，活化后并不立即表現(xiàn)防御功能，二是經(jīng)免疫應(yīng)答過(guò)程，45d后，才生成效應(yīng)細(xì)胞，對(duì)已被識(shí)別的病原體施加殺傷清除作用。主導(dǎo)作用又可根據(jù)起效應(yīng)機(jī)制分為以B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫兩類(lèi)。食品毒理學(xué)spdl1.B淋巴細(xì)胞骨髓依賴(lài)的淋巴細(xì)胞細(xì)胞膜表面帶有自己合成的免疫球蛋白2.T淋巴細(xì)胞胸腺依賴(lài)的淋巴細(xì)胞來(lái)源于骨髓淋巴干細(xì)胞細(xì)胞膜表面具有多種膜抗原成分和多種表面受體可分為細(xì)胞毒性T細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞）和抑制性T細(xì)胞食品毒理學(xué)spdl3.單核吞噬細(xì)胞起源于骨髓干

13、細(xì)胞表面標(biāo)記有補(bǔ)體受體和Fc受體等吞噬作用、抗原呈遞作用及分泌生物活性物質(zhì)參與免疫應(yīng)答4.自然殺傷細(xì)胞具有自然殺傷能力的淋巴細(xì)胞不需抗原刺激不需抗體參與即可殺傷腫瘤細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞及移植的組織細(xì)胞不殺傷正常細(xì)胞來(lái)源于骨髓干細(xì)胞CD16、NKH-1和CD2抗原是人NK細(xì)胞特征性抗原食品毒理學(xué)spdl（一）淋巴器官1.骨髓2.胸腺3.淋巴結(jié)4.脾臟5.黏膜淋巴樣組織食品毒理學(xué)spdl（二）淋巴細(xì)胞的循環(huán)各種免疫器官中的淋巴細(xì)胞并不是定居不動(dòng)的群體，而是通過(guò)血液和淋巴液的循環(huán)進(jìn)行有規(guī)律的遷移即淋巴細(xì)胞再循環(huán)。淋巴細(xì)胞經(jīng)淋巴循環(huán)及血液循環(huán)，運(yùn)行并再分布于全身各處淋巴器官及淋巴組織中。淋巴循環(huán)匯集于胸

14、導(dǎo)管，再入上腔靜脈，進(jìn)入血液循環(huán)。意義：1）增加與抗原、侵入物接觸的機(jī)會(huì)，被活化的淋巴細(xì)胞變?yōu)樾?yīng)細(xì)胞參與免疫應(yīng)答；2）能使B、T細(xì)胞和記憶細(xì)胞很快地分布到全身的組織器官。食品毒理學(xué)spdl一、免疫抑制二、超敏反應(yīng)三、自身免疫應(yīng)答四、化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤免疫食品毒理學(xué)spdl傳出細(xì)胞增殖與細(xì)胞分化圖10-4 免疫系統(tǒng)主要組分與潛在毒作用部位的相互關(guān)系接觸化學(xué)物質(zhì)免疫原（化學(xué)物質(zhì)）化學(xué)物質(zhì)激活或損傷特異細(xì)胞效應(yīng)器應(yīng)答（反饋環(huán)）化學(xué)物質(zhì)改變免疫應(yīng)答與免疫原起中和反應(yīng)或免疫原失活淋巴組織T細(xì)胞B細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞巨噬細(xì)胞/抗原呈遞細(xì)胞基質(zhì)抗體T細(xì)胞（效應(yīng)物/細(xì)胞毒素和細(xì)胞因子/淋巴因子產(chǎn)物補(bǔ)體殺傷細(xì)胞

15、巨噬細(xì)胞反應(yīng)傳入抗原處理與抗原呈遞食品毒理學(xué)spdl（一）具有免疫抑制的外源化學(xué)物（1）多鹵代芳烴類(lèi)：多氯聯(lián)苯（PCB）、多溴聯(lián)苯（PBB）、六氯苯（HCB）、四氯二苯呋喃（TCDF）、四氯二苯對(duì)二惡英（TCDD）等。（2）多環(huán)芳烴類(lèi)：苯并（）蒽（BA）、7，12二甲基苯并（）蒽（DMBA）、三甲基膽蒽（3-MCA）、苯并（）芘B （）P等。（3）農(nóng)藥類(lèi)：DDT、敵百蟲(chóng)、甲基對(duì)硫磷等。食品毒理學(xué)spdl（4）金屬：鉛、鎘、砷、汞、鉻、鎳、鋅、銅、甲基汞、有機(jī)錫等。（5）大氣污染物：二氧化氮、二氧化硫、臭氧、一氧化碳等。（6）工業(yè)污染物：氯乙烯、苯、苯乙烯、聯(lián)苯胺、三硝基甲苯、石棉等。（7）治療

16、用藥物：環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、環(huán)孢菌素A、雌二醇、白消安等。食品毒理學(xué)spdl（二）外源化學(xué)物對(duì)免疫功能的抑制作用1. 核因子與免疫抑制（1）核轉(zhuǎn)錄印在Kappa B與免疫抑制（2）T細(xì)胞活化核因子與免疫抑制2. 第二信使與免疫抑制（1）酪氨酸蛋白激酶與淋巴細(xì)胞氧化應(yīng)激（2）G蛋白、腺苷酸環(huán)化酶與免疫抑制（3）Ca2+與免疫抑制食品毒理學(xué)spdl超敏反應(yīng)又稱(chēng)變態(tài)反應(yīng)，是指機(jī)體對(duì)某些抗原初次應(yīng)答后，再次接受相同抗原刺激時(shí)，發(fā)生的一種以機(jī)體生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷為主的特異性免疫應(yīng)答。（一）外源性化學(xué)物引起的超敏反應(yīng)（1）接觸性皮炎（2）過(guò)敏性肺病食品毒理學(xué)spdl（二

17、）外源性化學(xué)物引起超敏反應(yīng)的機(jī)制1.型超敏反應(yīng)發(fā)生速度快速發(fā)型超敏反應(yīng)IgE2.型超敏反應(yīng)抗體依賴(lài)細(xì)胞毒超敏反應(yīng)由抗體介導(dǎo)IgG IgM3.型超敏反應(yīng)抗血清可溶性抗原 IgG IgM4.型超敏反應(yīng)遲發(fā)型超敏反應(yīng)分為接觸超敏反應(yīng)核結(jié)核菌素超敏反應(yīng)食品毒理學(xué)spdl食品毒理學(xué)spdl食品毒理學(xué)spdl（一）引起自身免疫病的外源化學(xué)物可改變自身細(xì)胞的抗原性質(zhì)或出現(xiàn)新的抗原性，引起自身免疫病，藥物研究較多，如肼苯噠嗪，普魯卡因酰胺，甲基多巴（二）外源化學(xué)物引起自身免疫病的機(jī)制以二鹽酸肼苯噠嗪為例，藥物（D）可被代謝酶（E）如細(xì)胞色素P-450（CYP1A2）轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性代謝產(chǎn)物（M），后者與CYP1A2特異性結(jié)合成新抗原（EM），該新抗原可能觸發(fā)異常免疫反應(yīng)導(dǎo)致自身免疫疾病的發(fā)生。食品毒理學(xué)spdl圖10-5 藥物誘導(dǎo)的自身免疫藥物：D反應(yīng)性代謝產(chǎn)物ME-M:新抗原免疫應(yīng)答T細(xì)胞自身抗體代謝酶E食品毒理學(xué)spdl（一）腫瘤抗原及其特點(diǎn)腫瘤抗原是指細(xì)胞癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總