usp232_233原文 - 翻譯

1、232 元素雜質(zhì)元素雜質(zhì)限度限度 介紹介紹 本通則明確了藥品中各元素雜質(zhì)的限度。元素雜質(zhì)包括催化劑、環(huán)境污染物，可能存在于原料藥、賦形劑、制劑中。這些雜質(zhì)或自然產(chǎn)生，或有意添加，或由于不注意而引入（例如，與處理設(shè)備相互作用）。當知道元素雜質(zhì)存在，或有意添加，或有引入的可能性，應(yīng)當保證這些雜質(zhì)符合限度要求。可以采用基于風(fēng)險的控制策略來確保產(chǎn)品滿足限度標準。由于砷、鎘、鉛和汞普遍存在的特性，風(fēng)險控制策略至少應(yīng)考慮這四種元素。不管采用什么分析方法，所有藥品均應(yīng)滿足元素雜質(zhì)限度標準。本章提出的限度標準不適用于賦形劑與原料藥，除非本章或各論中明確說明。然而賦形劑與原料藥中元素雜質(zhì)水平必須報告。本章提出的

2、限度標準同樣不適用于獸用產(chǎn)品和常規(guī)疫苗。飲食補充劑和它們的成份的相關(guān)規(guī)定見于飲食補充劑中的元素雜質(zhì) 2232 .1 形態(tài)分析形態(tài)分析 對于元素氧化態(tài)、有機絡(luò)合態(tài)、化合態(tài)的測定，稱為形態(tài)分析。每種元素可能存在不同的氧化態(tài)或絡(luò)合態(tài)。然而，砷和汞應(yīng)特別關(guān)注，因為它們的無機態(tài)和絡(luò)合有機態(tài)具有不同的毒性。砷的限度標準是基于無機態(tài)（毒性最大）。假定樣品中所有砷都是無機態(tài)，可用總砷測定法檢測。當總砷法結(jié)果超過限度標準，應(yīng)當使用能夠?qū)Σ煌螒B(tài)砷定量的分析方法，以確定無機態(tài)砷是否滿足法定要求。汞的限度標準是基于無機（2+）氧化態(tài)。甲基汞（毒性最強），但對于藥品，通常不是問題。這樣，汞限度標準的確定是基于汞最常見

3、的無機形態(tài)。對于可能含有甲基汞的產(chǎn)品（例如，從魚中得到的物質(zhì)），相應(yīng)的汞限度標準將在各論中提及。接觸途徑接觸途徑 元素雜質(zhì)的毒性跟接觸程度（生物利用度）有關(guān)。對于每一種元素雜質(zhì)接觸程度取決于給藥途徑：口服、腸外注射、吸入。這些限度確定是基于慢性接觸。為建立標準需要，另兩種給藥途徑，黏膜和局部接觸可認為跟口服相同，而表 1 中的 PDE 值也適用于這些產(chǎn)品注意藥品的給藥途徑在制劑通則中介紹制劑通則 1151 . Change to read: 藥品藥品 表 1 的第二至第四欄給出的限度值是一些元素雜質(zhì)的基本日劑量 PDE 值（病人按指定給藥途徑服用）。腸外注射藥劑，若預(yù)期最大劑量大于 10 mL

4、 而不大于 100 mL 的，必須按照“加和選項”執(zhí)行，將在下文介紹。大體積腸外注射藥劑 當注射劑日劑量大于 100 mL（大體積腸外注射劑，LVP），制劑中元素雜質(zhì)的含量必須通過生產(chǎn)該制劑每種原輔料的相應(yīng)元素雜質(zhì)含量來控制。用于 LVP 的每種原輔料中的各元素雜質(zhì)含量均應(yīng)小于表 1 中第五欄中的數(shù)值。T 表 1. 藥品中的元素雜質(zhì) 元素元素 口服日劑量口服日劑量 PDEa (g/day)注射藥物注射藥物 日劑量日劑量PDE (g/day)吸入日劑量吸入日劑量PDE (g/day)LVP原料限度原料限度(g/g)鎘252.51.50.25鉛5550.5無機砷b 1.51.51.50.15無機汞

5、b 151.51.50.15銥100101.51.0鋨100101.51.0鈀100101.51.0鉑100101.51.0銠100101.51.0釕100101.51.0鉻*25*鉬1001010 (ERR 1-Oct-2012) 1.0元素元素 口服日劑量口服日劑量 PDEa (g/day)注射藥物注射藥物 日劑量日劑量PDE (g/day)吸入日劑量吸入日劑量PDE (g/day)LVP原料限度原料限度(g/g)鎳500501.55.0釩10010301.0銅10001007025a PDE = 允許日接觸量（基于體重 50 kg 的人） b 參見 形態(tài)分析 部分. * 沒有安全隱患.

6、說明符合法規(guī)的選項 藥品分析選項 用一個典型劑量單位的分析結(jié)果折算出最大日劑量下的結(jié)果，然后跟日劑量PDE 值比較。日劑量PDE 測量值(g/g) 最大日劑量 (g/day)每種元素雜質(zhì)的測量值應(yīng)不大于日劑量 PDE 值，除非各論中另有說明。加和選項 將制劑中每種原料中的每種元素雜質(zhì)的含量（g/g）分別加和，可用下面公式計算：日劑量PDE M 1 ( C M W M ) D D 這里M = 生產(chǎn)一個劑量單位所用到的每一種原料C M = 原料（原料藥或賦形劑）中元素雜質(zhì)濃度(g/g) W M = 一個劑量單位中每種原料的重量(g/dosage unit) D D = 最大日劑量相當?shù)膭┝繂挝粩?shù)(

7、unit/day) 每一種元素雜質(zhì)的含量加和結(jié)果不得大于日劑量 PDE，除非各論中另有說明。 在使用該選項進行評估前，生產(chǎn)者必須確認生產(chǎn)過程中不會引入額外的元素雜質(zhì)。Change to read: 原料藥和賦形劑原料藥和賦形劑 只要原料藥或賦形劑中存在元素雜質(zhì)，就必須控制并報告水平。這些元素雜質(zhì)可接受水平取決于藥品最終用法。因此，藥品生產(chǎn)者必須規(guī)定生產(chǎn)所用的原輔料可接受的元素雜質(zhì)含量水平。表 2 給出了日最大劑量 10 g/day 的制劑各元素雜質(zhì)的可接受限度水平。這些數(shù)值作為默認限度值，有助于藥品生產(chǎn)商與原輔料提供商之間交流。注意 個別品種可接受限度水平可能跟表中值不同，由于特定情況下各論中

8、的減罪因素。 表 2. 默認原輔料元素雜質(zhì)限度值 元元素素限度值限度值(g/g) 口服藥物日最口服藥物日最大劑量大劑量 10 g/day限度值限度值(g/g) 注射劑日最注射劑日最大劑量大劑量 10 g/day限度值限度值(g/g) 吸入制劑日最吸入制劑日最大劑量大劑量 10 g/day鎘2.50.250.15鉛0.50.50.5無機砷 0.150.150.15無機汞 1.50.150.15銥101.00.15鋨101.00.15鈀101.00.15鉑101.00.15銠101.00.15釕10 (ERR 1-Oct-2012) 1.0 (ERR 1-Oct-2012) 0.15 (ERR 1

9、-Oct-2012) 鉻*2.5鉬101.01.0 (ERR 1-Oct-2012) 鎳505.00.15釩10 (ERR 1-Oct-2012) 1.0 (ERR 1-Oct-2012) 3.0 (ERR 1-Oct-2012) 銅100107* 無安全隱患。 Change to read: 分析測試分析測試如果生產(chǎn)者，采用經(jīng)驗證的流程和供應(yīng)鏈控制，能夠證明不存在相關(guān)元素雜質(zhì)，那么進一步檢驗不必要。當需要檢驗來說明符合法定標準時，應(yīng)按總則元素雜質(zhì)法 233 進行, 至少應(yīng)對砷（As）, 鎘（Cd）, 鉛 Pb (ERR 1-Oct-2012) , 和汞（Hg）四種元素進行評估。 1 This

10、 dietary supplement chapter is still under revision and will appear online in PF 38(3) MayJune 2012. Auxiliary Information Please check for your question in the FAQs before contacting USP. Topic/Question ContactExpert CommitteeGeneral Chapter Kahkashan Zaidi, Ph.D. Senior Scientific Liaison1-301-816

11、-8269(GCCA2010) General Chapters - Chemical AnalysisUSP36NF31 Page 151Pharmacopeial Forum: Volume No. 37(3) 233 元素雜質(zhì)檢查法元素雜質(zhì)檢查法 Change to read: 介紹介紹 本章將介紹兩種元素雜質(zhì)檢查法(Procedures 1 and 2)，也描述了其他可替代分析方法的接受標準。其他滿足這里提到的驗證要求的分析方法可認為跟(Procedures 1 and 2) 等價。而且，系統(tǒng)標化和適用性評價（使用合適標準物質(zhì)）應(yīng)在分析當日進行。元素雜質(zhì)檢查法的實驗要求見于一般注意事項

12、和要求（General Notices and Requirements）或各論。通過方法核實研究，分析人員可以確認 Procedures 1 and 2 或者其他分析方法，對于特定樣品，是否適用。形態(tài)分析形態(tài)分析 對于元素氧化態(tài)、有機絡(luò)合態(tài)或化合態(tài)等不同存在形式的檢測，稱為形態(tài)分析。 本章不涉及形態(tài)分析檢查法，但相關(guān)例子可在藥典別處或相關(guān)文獻找到。術(shù)語術(shù)語 濃酸: 濃的超高純的硝酸、硫酸、鹽酸、氫氟酸或王水。王水: 王水是濃鹽酸與硝酸的混合物，典型比例為 3:1 或 4:1。匹配基質(zhì)溶液: 與樣品溶液含有相同溶劑成分的溶液。對于水溶液，匹配基質(zhì)溶液意味著，與樣品溶液配制時用到的酸種類、酸濃度

13、和汞穩(wěn)定劑均相同。目標元素: 可能存在于待測樣品中的元素。當測試來說明是否與法規(guī)相符時，目標元素應(yīng)包括砷(As)、鎘(Cd)、鉛（ Pb）(ERR 1-Oct-2012) 和汞。目標元素也應(yīng)包括生產(chǎn)或儲存過程中可能引入的任何元素雜質(zhì)，或任何可能對分析方法有干擾的元素。目標限度或目標濃度: 即元素雜質(zhì)的可接受值。超過目標限度就是指測試樣品雜質(zhì)含量超過可接受值。判定是否合乎規(guī)范見于別的章節(jié)。 注意 將本章內(nèi)容應(yīng)用于Elemental ImpuritiesLimits 232 和 Elemental Contaminants in Dietary Supplements 2232 ,1時，時，目標限

14、度近似為日劑量 PDE 值除以日最大劑量（對于 232中的藥品分析）或者近似為日攝入 PDE 值除以日最大食入量（對于 2232 中的飲食補充劑分析）。J: 限度濃度的元素雜質(zhì), 稀釋到在儀器工作范圍內(nèi)的濃度(w/w)。 例如，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)檢測口服固體制劑中的鉛（Pb）和砷（As），日劑量為 10 g. 鉛和砷的限度濃度分別為 0.5 g/g 和 0.15 g/g (見 Table 2 in chapter 232 )。 然而, 此例中, ICP-MS 的線性動態(tài)范圍已知是在 0.01 ng/mL 到 0.1 g/mL 范圍內(nèi)。因此, 稀釋因子至少為 1:10，以

15、保證測試在儀器線性動態(tài)范圍內(nèi)進行。這樣對于鉛和砷，當稀釋因子為 1:10 時，J 分別等于0.05 g/mL 和 0.015 g/mL。合適的參考物質(zhì): 本章中只要提到使用合適的參考物質(zhì)，就應(yīng)使用來自國家計量研究所(national metrology institute，NMI)的法定標準物質(zhì)(certified reference materials，CRM), 或者可追溯到國家計量研究所的法定標準物質(zhì)的參考物質(zhì)。例如，在美國，國家計量研究所（NMI)可以是國家標準和技術(shù)研究所。 藥典法藥典法 1 和和 2 方法與檢測技術(shù)方法與檢測技術(shù)法1 適用于可以用電感耦合等離子-原子（光學(xué)）發(fā)射光譜

16、(ICPAES 或ICPOES)檢測的元素雜質(zhì)。法2 是針對能用 ICPMS 檢測的元素雜質(zhì)。分析方法使用前，分析人員應(yīng)當確認該分析方法適用于相應(yīng)設(shè)備和樣品（方法核實），應(yīng)當滿足下面提到的可替代的分析方法驗證要求。樣品制備 樣品制備的形式包括原樣、直接水溶液、直接有機溶液、間接溶液。合適樣品制備方法的選擇取決于待測樣品，最終由分析人員決定所用方法。當各論中沒有提到樣品制備方法時，分析人員可以選用任何一種下面提到的制備方法（已經(jīng)確認的）。有些例子中,為得到可接受的信號強度,有必要向待測樣品中添加相應(yīng)物質(zhì), 這時空白中也應(yīng)該添加相同的目標元素,盡可能保證空白溶液與樣品溶液背景相同。標準溶液中可以同

17、時含有多種目標元素。注意 所有液體樣品都應(yīng)當稱重。 原樣: 用于液體樣品或可替代的其他分析方法（能夠檢測未經(jīng)溶劑化處理的樣品的分析方法）。 直接水溶液: 適用于可以溶于水性溶劑中的樣品。直接有機溶液: 適用于可溶于有機溶劑中的樣品。間接溶液: 適用于不能直接溶于水性或有機的溶劑中的樣品。用封閉消化法消化樣品，類似于下面提供的方法。樣品制備過程應(yīng)當?shù)玫阶銐虻臉悠?，以保證能夠?qū)ο鄳?yīng)各論或章節(jié)中在規(guī)定限度的每種元素雜質(zhì)進行定量。封閉容器消化: 該樣品制備方法是針對必須用濃酸封閉消化的樣品。封閉容器消化可以將揮發(fā)性雜質(zhì)損失降到最低。濃酸的選擇取決于樣品基質(zhì)。使用任一種濃酸都可能是可行的，但都有內(nèi)在的風(fēng)

18、險。因此, 應(yīng)當一直采取適當?shù)陌踩A(yù)防措施。 注意 可以調(diào)整使用的重量和體積，以滿足消化儀器的需要。 下面介紹一種有廣泛適用性操作實例。將 0.5 g 的原樣品置于 5 mL 新制的濃酸中，脫水和預(yù)消化。允許寬松地遮蓋置于通風(fēng)櫥中 30 min。另添加 10 mL濃酸, 消化, 使用封閉容器技術(shù), 直到消化或提取完全。如果必要，再加 5 mL 濃酸重復(fù)消化。 注意 這里密閉容器消化是必要的, 按儀器廠商推薦的步驟進行，以保證使用安全。 試劑: 所有用于樣品和標準溶液制備的試劑均不得含有相應(yīng)元素雜質(zhì)，應(yīng)符合Plasma Spectrochemistry（等離子光譜化學(xué)） 730 . 法 1: 電

19、感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES） 標準溶液 1: 匹配基質(zhì)中含 2J 的目標元素。標準溶液 2: 匹配基質(zhì)中含 0.5J 的目標元素。樣品儲備溶液: 按上述樣品制備項下要求進行?？梢詫悠防鋮s，如果必要。對于汞檢測，要添加合適的穩(wěn)定劑。樣品溶液: 用合適的溶劑稀釋樣品儲備溶液，使目標元素終濃度不大于 2J。空白: 匹配基質(zhì)基本光譜測定系統(tǒng) (見等離子體光譜化學(xué) Plasma Spectrochemistry 730 .)模式: ICP（電感耦合等離子體） 檢測器: 光學(xué)檢測系統(tǒng) 沖洗: 使用的稀釋液校準: 標準溶液 1, 標準溶液 2 和空白系統(tǒng)適用性使用樣品: 標準溶液1 適用

20、性要求漂移: 比較樣品溶液分析前后標準溶液 1 的結(jié)果。適用性標準: 每種目標元素不大于 20%。 注意 如果樣品含礦物高, 進樣前應(yīng)充分清洗系統(tǒng) (60 秒) ，以將殘留控制到最低。 分析: 按照儀器廠商對程序和波長的建議操作?；谧畛醯臉悠妨縼碛嬎愫蛨蟾娼Y(jié)果。 注意 必須采取適當措施來糾正基質(zhì)誘導(dǎo)干擾(如, 波長重疊). 法 2: ICP-MS(電感耦合等離子體質(zhì)譜) 標準溶液 1: 匹配基質(zhì)中含 2J 的目標元素。標準溶液 2: 匹配基質(zhì)中含 0.5J 的目標元素。樣品儲備溶液: 按上述樣品制備項下要求進行。可以將樣品冷卻，如果必要。對于汞檢測，要添加合適的穩(wěn)定劑。樣品溶液: 用合適的溶

21、劑稀釋樣品儲備溶液，使目標元素終濃度不大于 2J?？瞻? 匹配基質(zhì)基本光譜測定系統(tǒng) (見等離子體光譜化學(xué) Plasma Spectrochemistry 730 .)模式: ICP（電感耦合等離子體） 注意 推薦使用帶有冷卻噴霧室的儀器。 (碰撞池或反應(yīng)池也可以使用。) 檢測器: 質(zhì)譜儀 沖洗: 使用的稀釋液校準: 標準溶液 1, 標準溶液 2 和空白系統(tǒng)適用性適用性要求漂移: 比較樣品溶液分析前后標準溶液 1 的結(jié)果。適用性標準: 每種目標元素不大于 20%。 注意 如果樣品含礦物高, 進樣前應(yīng)充分清洗系統(tǒng) (60 秒) ，以將殘留控制到最低。 分析: 按照儀器廠商對程序和質(zhì)荷比的建議操作。

22、基于最初的樣品量來計算和報告結(jié)果。 注意 必須采取適當措施來糾正基質(zhì)誘導(dǎo)干擾(如, 氯化氬干擾砷的檢測). 替代方法驗證替代方法驗證 如果藥典方法不能滿足某樣品的測定，可以使用替代方法(見 General Notices 6.30). 替代方法必須經(jīng)驗證可靠，等價于藥典方法。 驗證原則見 general chapter Validation of Compendial Procedures 1225 . 驗證內(nèi)容（確保替代分析方法可用）取決于是限度檢查法還是含量測定方法。元素雜質(zhì)檢測法的驗證要求見下文。一旦本章說法某處跟 Validation of Compendial Procedures

23、1225 中的不一致, 以本章提到的參數(shù)和接受標準優(yōu)先。任何替代分析方法經(jīng)驗證，且滿足接受標準，就可以認為等價于法定方法。限度檢查法限度檢查法下文規(guī)定了替代限度檢查法的驗證參數(shù)。必須通過實驗說明方法滿足這些要求，要用合適的系統(tǒng)適用性方法和參考物質(zhì)。滿足這些要求說明：對于目標元素，該方法等價于法定限度檢查方法。必須通過加標實驗考察方法的適用性，向待測樣品中加入已知濃度的近似為接受限度的目標元素。待測樣品加標必須在任何樣品制備操作之前。檢測能力 標準溶液: 由參考物質(zhì)配成，使目標元素濃度為限度濃度。 加標樣品溶液 1: 制備待測樣品溶液，加入適量標準物質(zhì)，使目標元素濃度為限度濃度，按樣品制備項下溶

24、解或消化制備。 加標樣品溶液 2: 制備待測樣品溶液，加入適量標準物質(zhì)，使目標元素濃度為限度濃度的 80%，按樣品制備項下溶解或消化制備。 不加標樣品溶液：制備待測樣品溶液，按樣品制備項下溶解或消化制備，跟樣品溶液相同方式制備。接受標準 非儀器方法: 加標樣品溶液 1 信號強度大于或等于標準溶液。加標樣品溶液 2信號強度必須小于加標樣品溶液 1。 注意 兩加標溶液信號強度均不小于未加標樣品溶液。 儀器方法: 加標樣品溶液 1 三次平行測定結(jié)果的平均值，應(yīng)在標準溶液重復(fù)測定平均值15%范圍內(nèi)。加標樣品溶液 2 重復(fù)測定平均值必須小于標準溶液。 注意 每種加標溶液測量值應(yīng)用未加標樣品溶液矯正。 儀

25、器方法精密度 (重復(fù)性) 注意 非儀器方法精密度可通過上面檢測能力項下的結(jié)果說明。 樣品溶液: 取待測物獨立 6 個樣，加入適量參考物質(zhì)，使各目標元素濃度為限度濃度。接受標準： RSD: 每種目標元素 NMT 20%。專屬性分析方法應(yīng)當能夠明確檢測每種目標元素 (見 Validation of Compendial Procedures 1225 ) ,共存的其他成分（包括其他目標元素、基質(zhì)成分）不干擾檢測。定量檢測法定量檢測法下文明確了可替代定量分析方法的驗證參數(shù)。必須通過實驗（用合適的系統(tǒng)適用性方法和參考物質(zhì)）說明滿足這些要求。滿足這些要求，說明該方法對于目標元素定量，與藥典方法等價。準確度標準溶液: 用合適的參考物質(zhì)，配制不同濃度含目標