炎癥因子對動(dòng)脈粥樣硬化的影響及中藥復(fù)方防治的研究進(jìn)展

1、DOC格式論文，方便您的復(fù)制修改刪減炎癥因子對動(dòng)脈粥樣硬化的影響及中藥復(fù)方防治的研究進(jìn)展（作者：單位：郵編：）【摘要】動(dòng)脈粥樣硬化（Atherosclerosis ，AS）是一種諸多 因素促成的以動(dòng)脈血管壁炎癥改變?yōu)橹鞯穆浴?進(jìn)展性的疾病，可波 及全身動(dòng)脈血管，炎癥因子在病癥形成過程中扮演重要角色， 從炎癥 學(xué)說的角度探討，協(xié)同中藥復(fù)方對動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)研究， 為進(jìn)一 步研究動(dòng)脈粥樣硬化的治療提供新思路。【關(guān)鍵詞】 動(dòng)脈粥樣硬化；炎癥因子；中藥復(fù)方動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis ，簡稱AS）是動(dòng)脈硬化的血管病中 常見的最重要的一種，其特點(diǎn)是受累動(dòng)脈病變從內(nèi)膜開始，一般先有脂質(zhì)

2、和復(fù)合糖類積聚、出血及血栓形成，纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著， 并有動(dòng)脈中層的逐漸蛻變和鈣化，病變常累及彈性及大中等肌性動(dòng) 脈，一旦發(fā)展到足以阻塞動(dòng)脈腔，則該動(dòng)脈所供應(yīng)的組織或器官將缺 血或壞死。由于在動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此稱為動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈粥樣硬化始發(fā)兒童時(shí)期而持續(xù)進(jìn)展，通常在中年或者中老年出現(xiàn)癥狀，所以對動(dòng)脈粥樣硬化的病因病機(jī)，影響因素，干 預(yù)治療的研究非常重要也非常迫切。 越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng) 與AS密切相關(guān)，而炎癥細(xì)胞因子可以從多個(gè)靶點(diǎn)引發(fā)和參與 AS發(fā)病， 并在其病程進(jìn)展中起重要作用。近十年來，眾多學(xué)者從不同角度對中 藥防治AS的作用及其機(jī)制進(jìn)行了大量的實(shí)驗(yàn)研究

3、，現(xiàn)綜述如下。1從“炎癥反應(yīng)”假說研究動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制Ross在1976年首先提出“炎癥反應(yīng)”的假說要點(diǎn)主要有：AS 是脂質(zhì)沉積于動(dòng)脈壁形成局部斑塊的過程， 此過程經(jīng)由炎癥反應(yīng)介導(dǎo)； 此炎癥反應(yīng)的特點(diǎn)是：出現(xiàn)單核/巨噬細(xì)胞、活化T細(xì)胞和纖維化， 分布尤其多見于血管分支及流出口 ；抗體及細(xì)胞免疫應(yīng)答二者都能調(diào) 控炎癥反應(yīng)及AS的發(fā)生與發(fā)展；AP的破裂造成血栓，形成急性冠 脈綜合征(ACS)，其過程也有大量炎性細(xì)胞和炎性介質(zhì)的參與1。有 報(bào)道認(rèn)為AS病變始于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損和由此引起的內(nèi)皮功能不 良，炎癥反應(yīng)貫穿了從脂質(zhì)堆積到斑塊進(jìn)展、血栓形成的過程，通過 炎癥介質(zhì)調(diào)控炎性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和平滑

4、肌細(xì)胞的增殖和效應(yīng)，推動(dòng) 粥樣斑塊病變的程度和斑塊結(jié)構(gòu)的改變。2與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)的炎癥因子2.1 MCP-1MCP-1單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)屬于趨化細(xì)胞因子家族中的 B家 族(即C-C亞家族)成員之一。MCP-1是具有趨化作用的分泌型細(xì)胞因 子，參與炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段，包括黏附、遷移、清除致炎癥物質(zhì)和 修復(fù)等，是炎癥、免疫和感染等疾病的重要調(diào)節(jié)因子。MCP-1可通過介導(dǎo)單核-巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞在AS病變處的募集，參與 AS的內(nèi)皮修復(fù)和血管新生；且可作為清道夫受體，攝取氧化型低密度脂蛋白，參與泡沫細(xì)

5、胞形成2。Hoogeveen等3研究血漿MCP-1水 平與外周動(dòng)脈疾病或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病之間關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)， MCP-1隨動(dòng)脈粥樣硬化程度增加而增加，MCP-1是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。2.2 C反應(yīng)蛋白(CRP)C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種非特異性的炎癥標(biāo)志物，通過各種途徑直接參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成，與心血管疾病有著密切的關(guān)系。在某種條件下，CRP會(huì)發(fā)生不可逆的構(gòu)象轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn) 變成單球體結(jié)構(gòu)的mCRP而mCR可誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞化學(xué)增活 素mRNA和黏附分子的表達(dá)，有些研究者認(rèn)為 CRP的主要功能是抗炎 作用，而mCR啲主要功能是促炎作用，二者在動(dòng)脈粥樣硬化形成過 程中發(fā)揮重要作用4。

6、白細(xì)胞對血管壁的黏附與浸潤主要由黏附分 子介導(dǎo)，且黏附分子參與了 AS形成過程中平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。 CRP能誘導(dǎo)人體黏附分子的表達(dá) ，從而啟動(dòng)或加速AS的發(fā)展5。2.3 CD40白細(xì)胞表面分化抗原40(CD40)及其配體(CD40L)是一種 新的炎癥標(biāo)志物，CD40/CD40L是 一對互補(bǔ)跨膜糖蛋白，是免疫及炎 癥反應(yīng)中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，同時(shí)，CD40L是 一種前炎癥因子和前 血栓因子，可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的信號傳遞 6 8。CD40分布在斑塊的肩部，即斑塊與正常動(dòng)脈交界處最多。由于肩部是不穩(wěn)定斑塊最容易破裂的地方，因此 CD40與斑塊的穩(wěn)定性密 切相關(guān)。在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)

7、中，CD40與CD40配體(CD40L)的相互作用 非常重要，它們參與抗原呈遞和自身免疫反應(yīng)， 與T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞 激活有關(guān)。CD40-CD40L相互作用是淋巴細(xì)胞之間傳遞炎癥和免疫信號的重要途徑9。2.4粘附分子目前發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞粘附分子有很多種，其化學(xué)性質(zhì)皆為糖蛋白，根據(jù)其cDNA的同源性，目前將其分為五大家族：選合素 家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族、鈣粘著蛋白和其它。在免疫 球蛋白超家族中研究最多的就是細(xì)胞間粘附分子 （ICAM-1、2、3）和血 管細(xì)胞粘附分子（VCAM-1）10。有研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化的形成過 程中，粘附分子介導(dǎo)的炎癥過程在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生中起了極其重要 的作用。在

8、病變早期，粘附分子主要是促使單核細(xì)胞向內(nèi)皮粘附、遷 移，在進(jìn)展期，則促進(jìn)已遷移入病灶的單核細(xì)胞滾動(dòng)、T淋巴細(xì)胞激活，并增加其他細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用，隨著病情進(jìn)一步發(fā)展，粘 附分子介導(dǎo)更多的細(xì)胞進(jìn)入斑塊，促使斑塊發(fā)展，并影響其穩(wěn)定性11。2.5 Lp PLA2人血漿Lp PLA2是磷脂酶A2超家族中的一員， 屬于PLA-W，由巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及肥大細(xì)胞合成與分泌，在 動(dòng)脈粥樣硬化部位大量存在，并可被炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)12，13。最近國內(nèi)外的幾個(gè)大型流行病學(xué)調(diào)查和臨床前瞻性研究都發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，AS患者的LP擬.PLA2量或活性均明顯增高。多數(shù)認(rèn)為血漿中LP PLA2是 AS的獨(dú)立預(yù)測因子14

9、16。3中藥復(fù)方對動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展3.1清熱類清熱類中藥具有清泄熱毒或火毒的作用，主要適用于癰腫疔瘡、斑疹丹毒、瘟毒發(fā)頤、咽喉腫痛、熱毒下痢、蛇蟲咬傷， 以及其他急性熱病等17這些征候符合西醫(yī)的炎性疾病，可以認(rèn)為清熱解毒類中藥的作用為“消炎” 。AS的本質(zhì)是炎癥，具有“消炎”作 用的清熱解毒類中藥也就具有了治療 AS的藥理作用基礎(chǔ)。中醫(yī)理論 認(rèn)為：炎癥因子屬于中醫(yī)學(xué)“內(nèi)生之毒”的范疇18。譚華炳等19 研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒藥絞股藍(lán)和辛伐他汀一樣具有一定的預(yù)防高脂飼 料飼養(yǎng)導(dǎo)致的血脂升高、CRP升高的作用。CRP異常程度與AS程度密 切相關(guān)，林培政等20運(yùn)用王氏連樸飲（川連、厚樸、石菖蒲、法夏

10、、 淡豆豉、山梔）及加味連樸飲（王氏連樸飲加丹參、赤芍）治療表現(xiàn)出 明顯的血脂紊亂和 AS趨勢的濕熱模型線兔。舒士敏等21通過冠心 病治療的基礎(chǔ)用藥配合清熱解毒中藥能更好地降低CRR WBC水平，從而抑制冠心病慢性炎癥發(fā)展，穩(wěn)定粥樣斑塊，顯著降低冠心病患者 不良事件的發(fā)生率。臨床實(shí)踐表明冠狀動(dòng)脈粥樣硬化往往有中醫(yī)學(xué)“瘀熱證”的證候表現(xiàn)，可以從清熱解毒、活血祛瘀辨證論治。3.2活血類活血類方藥臨床和實(shí)驗(yàn)證明有調(diào)節(jié)血脂代謝，改善血 液流變性。抑制脂質(zhì)過氧化，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)相關(guān)多肽及基 因表達(dá)的作用。張琪22用血脈通顆粒（何首烏、淫羊藿、黃連、澤 瀉、赤芍、葛根）治療頸動(dòng)脈粥樣硬化77例，治

11、療組治療后TG丙 二醛（MDA）氧化低密度脂蛋白（01LDL）水平均顯著性下降，超氧化 物歧化酶（SOD） HDIL-C顯著升高。且頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚未進(jìn)一步 發(fā)展，斑塊有所消退。劉春玲等23研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰活血解毒方蘆黃 顆粒（黃精、首烏、姜黃、虎杖、漏蘆、紅花等）可顯著升高AS家兔 血清NC水平，降低ET-1水平。張紅霞等24研究發(fā)現(xiàn)調(diào)肝導(dǎo)濁方（炙 何首烏、柴胡、草決明、澤瀉、蒲黃、姜黃、丹參等）連續(xù)給藥12周, 可明顯降低AS家兔肝臟TC TG MDA含量，增強(qiáng)SOD舌性。葛嵐等 25研究發(fā)現(xiàn)益氣活血解毒湯（連翹、黃芩、牡丹皮、丹參、水蛭、 人參等）可使AS家兔模型TG TC, LDL-C,

12、 CRP 11-6 及TNF-a水平 均明顯下降，HDL-C則明顯升高。3.3其他很多其他的中藥復(fù)方，例如補(bǔ)益類，平肝類中藥復(fù)方均 具有調(diào)脂、防治動(dòng)脈粥樣硬化作用的功效。羅陸一等 26用地黃飲 子（地黃、山茱萸、巴戟天、桂枝等）治療頸動(dòng)脈粥樣硬化50例，發(fā) 現(xiàn)地黃飲子可顯著升高 NO及SOD降低MDA及c反應(yīng)蛋白（CRP），使 頸動(dòng)脈斑塊體積縮小或消失。吳艷霞等27發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)肝息風(fēng)湯（懷牛 膝、玄參、天冬、川楝子、甘草等）的含藥血清可抑制 AngH誘導(dǎo)的 人臍動(dòng)脈VSM（增殖，促使凋亡率升高。上述研究表明，AS這種多因多發(fā)型疾病的研究已經(jīng)成為熱點(diǎn)， 炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病及病程中占有至關(guān)重要

13、的地位，對AS干預(yù)的實(shí)驗(yàn)研究已從整體組織器官水平，深入到細(xì)胞、分子、基因表 達(dá)與調(diào)控水平28，但由于炎癥因子家族數(shù)目眾多，從幾個(gè)比較重要 的因子為切入點(diǎn)能為臨床研究動(dòng)脈粥樣硬化帶來新突破，另一方面， 中藥復(fù)方對AS的干預(yù)作用目前的研究仍處于探索階段，所以運(yùn)用中 藥防治AS展現(xiàn)出美好的前景，并通過中藥復(fù)方多方位，多靶點(diǎn)的作 用特點(diǎn)，定能對動(dòng)脈粥樣硬化起到一定的干預(yù)作用。我們以現(xiàn)代高新技術(shù)為平臺，充分應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，開展多學(xué)科、多途徑、多 層次的協(xié)作研究，有助于開發(fā)出選擇性好、作用強(qiáng)度高、副反應(yīng)小的 中藥復(fù)方抗AS新藥?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 Ross R.Atherosclerosis:a nin

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