藥用輔料申報(bào)資料要求

1、藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）附件2藥用輔料申報(bào)資料要求（試行）品種名稱：XXXXX申請(qǐng)人：XXXXX應(yīng)用情況：境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料境外上市制劑中已使用而在境內(nèi)上市制劑中未使用過的藥用輔料境內(nèi)上市制劑中已使用，未獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號(hào)的藥用輔料已獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號(hào)的藥用輔料改變給藥途徑或提高使用限量國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局規(guī)定的其他 藥用輔料擬用制劑給藥途徑：注射 吸入眼用 局部及舌下 透皮 口服其他來源：動(dòng)物或人 礦物植物化學(xué)合成 其他蓋章注冊(cè)申請(qǐng)人名稱:簽名法定代表人:、申報(bào)資料項(xiàng)目1企業(yè)基本信息1.1企業(yè)名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址1.2企業(yè)證明性文件1.3研究資料保

2、存地址2輔料基本信息2.1名稱2.2結(jié)構(gòu)與組成2.3理化性質(zhì)及基本特性2.4境內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途2.5國(guó)內(nèi)外藥典收載情況3生產(chǎn)信息3.1生產(chǎn)工藝和過程控制3.2物料控制3.3關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.4工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)4特性鑒定4.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究4.2雜質(zhì)研究4.3功能特性5質(zhì)量控制5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5.2分析方法的驗(yàn)證5.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)6批檢驗(yàn)報(bào)告7穩(wěn)定性研究7.1穩(wěn)定性總結(jié)7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)7.3輔料的包裝8藥理毒理研究二、申報(bào)資料正文及撰寫要求1企業(yè)基本信息1.1企業(yè)名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)地址提供企業(yè)的名稱、注冊(cè)地址、生產(chǎn)廠、生產(chǎn)地址。生產(chǎn)地址應(yīng)精確至生產(chǎn)車間、生產(chǎn)線

3、。1.2企業(yè)證明性文件境內(nèi)藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)需提交以下證明文件：（1）企業(yè)營(yíng)業(yè)執(zhí)照復(fù)印件。如企業(yè)同時(shí)持有其他類型許可證，也應(yīng)同時(shí)提供其復(fù)印件，如藥品生產(chǎn)許可證食品添加劑生產(chǎn)許可證及相關(guān)認(rèn)證文件等。（2）對(duì)于申請(qǐng)藥用明膠空心膠囊、膠囊用明膠和藥用明膠 的國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)，需另提供：申請(qǐng)藥用空心膠囊的， 應(yīng)提供明 膠的合法來源證明文件，包括藥用明膠的批準(zhǔn)證明文件、標(biāo)準(zhǔn)、 檢驗(yàn)報(bào)告、藥用明膠生產(chǎn)企業(yè)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照、 藥品生產(chǎn)許可證、 銷售發(fā)票、供貨協(xié)議等的復(fù)印件； 申請(qǐng)膠囊用明膠、藥用明膠 的，應(yīng)提供明膠制備原料的來源、 種類、標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料和證明。境外藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)授權(quán)中國(guó)代表機(jī)構(gòu)提交以下證明 文件（參

4、照進(jìn)口藥品注冊(cè)有關(guān)規(guī)定）：（1）生產(chǎn)者合法生產(chǎn)資格證明文件、公證文件及其中文譯 文。（2）產(chǎn)品生產(chǎn)廠商委托中國(guó)境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)注冊(cè)的授權(quán)文書、公證文件及其中文譯文。中國(guó)境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)的營(yíng)業(yè)執(zhí)照或者產(chǎn)品 生產(chǎn)廠商常駐中國(guó)境內(nèi)辦事機(jī)構(gòu)的外國(guó)企業(yè)常駐中國(guó)代表機(jī)構(gòu)登記證。（3）產(chǎn)品在國(guó)外的生產(chǎn)、銷售、應(yīng)用情況綜述及在中國(guó)申 請(qǐng)需特別說明的理由。（4）申報(bào)藥用空心膠囊、膠囊用明膠、藥用明膠等牛源性 藥用輔料進(jìn)口的，須提供制備膠囊的主要原材料 明膠的制備 原料的來源、種類等相關(guān)資料和證明，并提供制備原料來源于沒 有發(fā)生瘋牛病疫情國(guó)家的政府證明文件。1.3研究資料保存地址提供藥用輔料研究資料的保存地址，應(yīng)精確至門

5、牌號(hào)。如研究資料有多個(gè)保存地址的，均需提交。2輔料基本信息2.1名稱提供輔料的中文通用名 （如適用，以中國(guó)藥典名為準(zhǔn)。 對(duì)于 新藥用輔料及境外已有境內(nèi)未使用的輔料，需經(jīng)國(guó)家藥典委員會(huì) 核定名稱）、英文通用名、漢語(yǔ)拼音、化學(xué)名、曾用名、化學(xué)文 摘（CAS ）號(hào)。如有UNII號(hào)及其他名稱（包括國(guó)內(nèi)外藥典收載 的名稱）建議一并提供。預(yù)混輔料注1和共處理輔料注2應(yīng)明確所使用的單一輔料并 進(jìn)行定性和定量的描述，可提交典型配方用于說明，實(shí)際應(yīng)用的具體配方應(yīng)根據(jù)使用情況作為附件包括在申請(qǐng)資料中或在藥品 注冊(cè)時(shí)進(jìn)行提供。注：1、預(yù)混輔料（pre-mixed excipie nt ）是指兩種或兩種以上輔料通 過

6、低至中等剪切力進(jìn)行混合，這是一種簡(jiǎn)單的物理混合物。各組分混合 后仍保持為獨(dú)立的化學(xué)實(shí)體，各成分的化學(xué)特性并未變化。預(yù)混輔料可 以是固態(tài)的也可以是液態(tài)的，單純的物理混合時(shí)間較短。2、共處理輔料（co-processed excipie nt）是兩種或兩種以上輔料的結(jié)合物，該結(jié)合物的物理特性發(fā)生了改變但化學(xué)特性無明顯變化。這種 物理特性的改變無法通過單純的物理混合而獲得，在某些情況下，有可 能以成鹽形式存在。2.2結(jié)構(gòu)與組成提供輔料的結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量，高分子藥用輔料應(yīng)明確分子量范圍、聚合度等。有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象應(yīng)特別說明。預(yù)混輔料和共處理輔料應(yīng)提交每一組份的結(jié)構(gòu)信息。2.3理化性質(zhì)及基本

7、特性提供輔料的物理和化學(xué)性質(zhì)，具體信息如：性狀（如外觀， 顏色，物理狀態(tài)）、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、溶液 pH、 粒度、密度（堆密度、振實(shí)密度等）以及功能相關(guān)性指標(biāo)等?；旌陷o料應(yīng)提交產(chǎn)品性狀等基本特性信息。2.4境內(nèi)外批準(zhǔn)信息及用途提供國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)的相關(guān)信息及用途，應(yīng)包括擬申請(qǐng)輔料在制劑中添加量的文獻(xiàn)信息。其他國(guó)家的相關(guān)證明文件提供擬申請(qǐng)產(chǎn)品在國(guó)外作為藥用輔料獲得過的批準(zhǔn)證明文件（如適用）。用途信息提供申請(qǐng)產(chǎn)品的給藥途徑信息以及最大每日參考劑量及參考依據(jù)。使用該輔料的藥品已在國(guó)內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的，應(yīng)提供該藥品的劑型、給藥途徑等；尚未有使用該輔料的藥品獲準(zhǔn)上市的， 應(yīng)提供該藥用輔料的預(yù)期給藥途徑

8、以及正在使用該輔料進(jìn)行注 冊(cè)的藥品信息。如有生產(chǎn)商已知的不建議的給藥途徑或限定的使 用劑量，也應(yīng)予以明確并提供相關(guān)文獻(xiàn)。2.5國(guó)內(nèi)外藥典收載情況提供該藥用輔料被國(guó)內(nèi)外藥典及我國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)收載的信息。3生產(chǎn)信息3.1生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：按工藝步驟提供工藝流程圖，標(biāo)明工藝參數(shù)和所用溶劑等。如為化學(xué)合成的藥用輔料，還應(yīng)提供反應(yīng)條件（如溫度、壓力、時(shí)間、催化劑等）及其化學(xué)反應(yīng)式，其中應(yīng) 包括起始原料、中間體、所用反應(yīng)試劑的分子式、分子量、化學(xué)結(jié)構(gòu)式。（2）工藝描述：按工藝流程來描述工藝操作，以商業(yè)批為 代表，列明主要工藝步驟、各反應(yīng)物料的投料量及各步收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參

9、數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。提供所用化學(xué)原料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，動(dòng)物、植物、礦物原料的來源、學(xué)名。對(duì)于人或動(dòng)物來源的輔料， 該輔料的生產(chǎn)工藝中須有明確的 病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。（3）說明商業(yè)生產(chǎn)的分批原則、批量范圍和依據(jù)。（4）設(shè)備：提供主要和特殊的生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備的型號(hào)及技 術(shù)參數(shù)。生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備資料可以按照下述表格形式提交:生產(chǎn)設(shè)備一覽表序號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)數(shù)量生產(chǎn)廠12 檢驗(yàn)設(shè)備一覽表序號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)數(shù)量生產(chǎn)廠12 3.2物料控制按照工藝流程圖中的工序，以表格的形式列明生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始物料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明 所使用的步驟，示例如下。物料控制信息物料名稱來

10、源注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)商使用步驟注：如動(dòng)物來源、植物來源、化學(xué)合成等。提供以上物料的來源、 質(zhì)量控制信息，明確引用標(biāo)準(zhǔn)，或提 供內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（包括項(xiàng)目、檢測(cè)方法和限度）并提供必要的方法學(xué) 驗(yàn)證資料。對(duì)于關(guān)鍵的起始物料，尚需提供制備工藝或質(zhì)量控制等研究 資料。3.3關(guān)鍵步驟和中間體的控制列出所有關(guān)鍵步驟 （包括終產(chǎn)品的精制、 純化工藝步驟，人 或動(dòng)物來源輔料的病毒滅活 /去除步驟），提供關(guān)鍵過程控制及 參數(shù)，提供具體的研究資料 （包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié) 論），支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理 性。列出已分離的中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料。

11、3.4工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)提供工藝驗(yàn)證方案、批生產(chǎn)記錄、驗(yàn)證報(bào)告等資料。3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)提供工藝路線的選擇依據(jù) （包括文獻(xiàn)依據(jù)和/或理論依據(jù)）。 提供詳細(xì)的研究資料（包括研究方法、研究結(jié)果和研究結(jié)論） 以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。詳細(xì)說明在工藝開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化（包括批 量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料。提供工藝研究數(shù)據(jù)匯總表，示例如下:批口 號(hào)試制日期試制 地點(diǎn)試制目的/樣 品用途注1批量收率工藝注2樣品質(zhì)量含量能指 功性標(biāo)性 等狀注1:說明生產(chǎn)該批次的目的和樣品用途，例如工藝驗(yàn)證/穩(wěn)定性研究。注2:說明表中所列批次的生產(chǎn)

12、工藝是否與 3.1項(xiàng)下工藝一致，如不 一致，應(yīng)明確不同點(diǎn)。4特性鑒定4.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究（1）結(jié)構(gòu)確證研究提供藥用輔料的結(jié)構(gòu)確證研究資料。結(jié)合制備工藝路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn) 行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明，對(duì)于高分子藥用輔料，還需關(guān)注分子量及分子量 分布、聚合度、紅外光譜等結(jié)構(gòu)確證信息。提供結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制方法、純度、批號(hào)；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析。為了確保生物制品來源的藥用輔料質(zhì)量的一致性，需要建立 標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品或?qū)⑤o料與其天然類似物進(jìn)行比較。對(duì)于生物制 品類輔料具體見ICH關(guān)于生物技術(shù)/生物產(chǎn)品的指南。對(duì)來源于化學(xué)合

13、成體或來源于動(dòng) /植物的預(yù)混輔料，需要用 不同的方法描述其特性， 并進(jìn)行定量和定性的描述， 包括所有特 殊信息。（2）理化性質(zhì)提供詳細(xì)的理化性質(zhì)研究資料，一般應(yīng)包括：性狀（如外觀，顏色，物理狀態(tài)）、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸濕性、溶 液pH、分配系數(shù)、解離常數(shù)、將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如 多晶型、溶劑化物或水合物）、粒度、來源等。4.2雜質(zhì)研究應(yīng)根據(jù)藥用輔料的分子特性、 來源、制備工藝等進(jìn)行雜質(zhì)研 究，如對(duì)于高分子輔料，應(yīng)重點(diǎn)研究殘留單體、 催化劑以及生產(chǎn) 工藝帶來的雜質(zhì)。評(píng)估雜質(zhì)對(duì)藥用輔料安全性、 功能性等的影響， 并進(jìn)行相應(yīng)的控制。4.3功能特性結(jié)合輔料在制劑中的用途及給藥途徑，詳細(xì)

14、說明該藥用輔料的主要功能特性并提供相應(yīng)的研究資料。女口：粘合劑需提供表面張力、粒度及粒度分布、溶解性、粘度、比表面積、堆積度等特性指標(biāo)。5質(zhì)量控制5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)符合中華人民共和國(guó)藥典 現(xiàn)行版的通用技術(shù)要求和格式，并使 用其術(shù)語(yǔ)和計(jì)量單位。5.2分析方法的驗(yàn)證提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 對(duì)于現(xiàn)行版中國(guó) 藥典已收載的品種，如采用藥典標(biāo)準(zhǔn)方法， 可視情況開展方法學(xué) 確認(rèn)。5.3質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)說明各項(xiàng)目設(shè)定的考慮，總結(jié)分析各檢查方法選擇以及限度 確定的依據(jù)。如和已上市產(chǎn)品進(jìn)行了質(zhì)量對(duì)比研究，提供相關(guān)研究資料及結(jié)果。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明應(yīng)當(dāng)包括

15、標(biāo)準(zhǔn)中控制項(xiàng)目的選 定、方法選擇、檢查及純度和限度范圍等的制定依據(jù)。6批檢驗(yàn)報(bào)告提供不少于三批連續(xù)生產(chǎn)樣品的檢驗(yàn)報(bào)告。如果有委托外單 位檢驗(yàn)的項(xiàng)目需說明。委托檢驗(yàn)的受托方需具備相關(guān)資質(zhì)。7穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。 包括采用直接接觸藥用 輔料的包裝材料和容器共同進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)。 描述針對(duì)所選用 包材進(jìn)行的相容性和支持性研究。7.1穩(wěn)定性總結(jié)總結(jié)所進(jìn)行的穩(wěn)定性研究的樣品情況、考察條件、考察指標(biāo)和考察結(jié)果，對(duì)變化趨勢(shì)進(jìn)行分析，并提出貯存條件和有效期。7.2穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以表格形式提供穩(wěn)定性研究的具體結(jié)果，并將穩(wěn)定性研究中的相關(guān)圖譜作為附件。7.3輔料的包裝 說明輔料的包裝及選擇依據(jù)，

16、提供包裝標(biāo)簽樣稿。8藥理毒理研究一般需提供的藥理毒理研究資料或文獻(xiàn)資料包括：（1）藥理毒理研究資料綜述。（2）對(duì)擬應(yīng)用藥物的藥效學(xué)影響試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（3）非臨床藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（4）安全藥理學(xué)的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（5）單次給藥毒理性的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（6）重復(fù)給藥毒理性的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（7）過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（ 管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗(yàn)研究和文獻(xiàn)資料。（8）遺傳毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（9）生殖毒性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（10）致癌試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。（11）其他安全性試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。具

17、體研究?jī)?nèi)容和方法參照相關(guān)的藥物研究指導(dǎo)原則。三、申報(bào)資料說明1. 關(guān)于藥理毒理研究：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)藥用輔料的上市狀態(tài)、應(yīng)用情況、風(fēng)險(xiǎn)程度等確定需提交的研究資料和/或文獻(xiàn)資料，如不需要某項(xiàng)研究資料時(shí)，則應(yīng)在相應(yīng)的研究項(xiàng)目下予以說明。2. 對(duì)于已獲批準(zhǔn)證明文件的藥用輔料，在2018年1月1日以后關(guān)聯(lián)申報(bào)重新提交申報(bào)資料時(shí)，不要求提交3.4工藝驗(yàn)證和 評(píng)價(jià)及3.5生產(chǎn)工藝的開發(fā)資料。3. 境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料，境內(nèi)上市制劑中已使用、但尚未獲得批準(zhǔn)證明文件或核準(zhǔn)編號(hào)的藥用輔料：可在關(guān)聯(lián)制劑申請(qǐng)上市階段遞交3.4工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)資料。4. 資料形式要求：國(guó)產(chǎn)藥用輔料申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供上述申報(bào)資料3套（1套由省級(jí)局存檔，2套報(bào)送總局藥審中心），進(jìn)口 藥用輔料申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供上述申報(bào)資料2套。申請(qǐng)人應(yīng)按資料項(xiàng)目編號(hào)順序整理，每項(xiàng)申報(bào)資料應(yīng)設(shè)置封面和編號(hào)后單獨(dú)裝訂， 封面加蓋申報(bào)單位公章。附：實(shí)行關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的藥用輔料范圍實(shí)行關(guān)聯(lián)審評(píng)審批的藥用輔料范圍一、境內(nèi)外上市制劑中未使用過的藥用輔料。二、境外上市制劑中已使用而在境內(nèi)上市制劑中未使用過的 藥用輔料