第1章藥理學(xué)總論—緒言-lin

1、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室 尹志奎Email:yinzhikui 目標(biāo)要求：1.1.掌握：藥理學(xué)的任務(wù)和內(nèi)容；掌握：藥理學(xué)的任務(wù)和內(nèi)容；2.2.熟悉：新藥的藥理學(xué)研究熟悉：新藥的藥理學(xué)研究 ；3.3.了解：藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史了解：藥理學(xué)的發(fā)展簡(jiǎn)史 。第一章 藥理學(xué)總論Chapter One General Principles一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)二、藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史三、新藥開(kāi)發(fā)與研究一、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)藥物(drug) 預(yù)防、治療及診斷疾病的物質(zhì) 影響器官生理功能和/或細(xì)胞 代謝的物質(zhì) 藥理學(xué)(Pharmacology) ： 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) Pharmacodynamics 作用，作用原理

2、(不良反應(yīng)， 適應(yīng)癥)藥物代謝動(dòng)力學(xué) Pharmacokinetics 體內(nèi)過(guò)程（吸收、分布、代謝、排泄） 血藥濃度隨時(shí)間變化過(guò)程 藥理學(xué)（pharmacology）: 是研究藥物與機(jī)體相互作用及其規(guī)律的科學(xué)。 Pharmacology 一詞，在語(yǔ)源學(xué)上由希臘文pharmacon(藥物、毒物)和logos(道理)綜合演變而成。 pharmacology藥物（毒物）+ 道理學(xué)科性質(zhì) 學(xué)習(xí)目的 學(xué)科任務(wù) 學(xué)科性質(zhì) 橋梁學(xué)科 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)學(xué)習(xí)目的 為臨床合理用藥提供理論依據(jù)學(xué)科任務(wù)1.闡明藥物的作用及作用機(jī)制，為臨床合理用藥提供理論依據(jù)2.研究開(kāi)發(fā)新藥及發(fā)現(xiàn)藥物新用途3.為其他生命科學(xué)的研究提供重要的科

3、學(xué)依據(jù)和研究方法藥理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史 早期的醫(yī)藥學(xué)知識(shí)起源于遠(yuǎn)古時(shí)代。五六千年以前，人類已經(jīng)懂得應(yīng)用藥物，人類在自然界謀生存的經(jīng)歷中逐步積累了經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)識(shí)到環(huán)境中的某些動(dòng)、植物可以治療疾病，因而形成了早期的醫(yī)藥學(xué)知識(shí)。藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史 藥物的發(fā)現(xiàn)是古代人們?cè)谑秤酶鞣N有毒物質(zhì)發(fā)生中毒后,為尋找解毒物質(zhì)而開(kāi)始的,人類在幾千年的探索過(guò)程中認(rèn)識(shí)應(yīng)用天然藥物取得了豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)并不斷進(jìn)行總結(jié)提高。藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史 公元1世紀(jì)前后，我國(guó)的神農(nóng)本草經(jīng)就分類收載藥物365種，書(shū)中所描寫(xiě)的一些藥物目前仍在使用。 公元8世紀(jì)，我國(guó)第一部政府頒布的藥典新修本草，收載藥物884種。l 歷27年,明末1578年完成 l

4、 52卷，190萬(wàn)字 l 收藥1892種l 插圖1160幅 l 藥方11000條 l 英、日、德、俄、法、拉丁7種文字“本本 草草 綱綱 目目”（Compendium of Materia Medica )李時(shí)珍藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史 現(xiàn)代藥理學(xué)產(chǎn)生于19世紀(jì)時(shí)期的歐洲，隨著有機(jī)化學(xué)（organic chemistry）和實(shí)驗(yàn)生理學(xué)（experimental physiology）的發(fā)展，藥物研究進(jìn)入了一個(gè)嶄新的時(shí)代。突出的成就是從具有治療作用的植物中提純有效成分。如：1806年從鴉片中提取得到嗎啡（morphine）； 1823年，從金雞納樹(shù)皮中提取得到奎寧（quinine）； 1833年從顛

5、茄和洋金花中提取得到阿托品（atropine）。藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史 1878年，Langley根據(jù)阿托品與毛果蕓香堿對(duì)貓唾液分泌的拮抗作用，提出了受體的概念，為受體學(xué)說(shuō)的建立奠定了基礎(chǔ)。藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史 20世紀(jì)初化學(xué)制藥技術(shù)的發(fā)展和藥物結(jié)構(gòu)和效應(yīng)關(guān)系（structure-activity relation SAR）的闡明，使發(fā)展新的、更有效的藥物成為研究的突出特點(diǎn)。人工合成的化合物和化學(xué)修飾天然有效成分的產(chǎn)物被是為發(fā)展新藥的重要來(lái)源，大量人工合成的化合物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上進(jìn)行藥物活性篩選，導(dǎo)致恒多新藥的發(fā)明。藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史 20世紀(jì)30年代到50年代是行要發(fā)展的鼎盛時(shí)期：磺胺類（s

6、ulfamidoes）和幾種抗生素（antibiotics）的發(fā)現(xiàn)是藥理學(xué)發(fā)展史上的里程碑式的事件，從而創(chuàng)立了化學(xué)療法（chemotherapy）的新概念，在很大程度上第一次將人類從細(xì)菌性傳染病的威脅中解救出來(lái)，為人類社會(huì)的進(jìn)步作出了不可估量的貢獻(xiàn)。同時(shí)這一時(shí)期發(fā)現(xiàn)了鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥等等，許多仍是今天使用的基本藥。藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史 1953年Waston和Crick發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，奠定了分子生物學(xué)大廈的決定性基石，也給藥理學(xué)提供了全新的視野和方法。Numa于1986年應(yīng)用分支生物學(xué)克隆技術(shù)首先成功克隆了乙酰膽堿受體（acetycholine recepto

7、r,AchR），闡明了和亞基的基因和氨基酸序列，使“受體”這一百年假設(shè)成為嚴(yán)格的科學(xué)概念，自此以后，各種藥物相互作用的受體、離子通道、藥物結(jié)合蛋白及藥物作用的靶蛋白被一一克隆出來(lái)，而且系統(tǒng)精確的描述了這些大分子的結(jié)構(gòu)和功能。藥物與藥理學(xué)的發(fā)展史 以后，短短的20余年的研究成就，不僅把19世紀(jì)Langley受體學(xué)說(shuō)的物質(zhì)基礎(chǔ)，在基因、蛋白質(zhì)、功能結(jié)構(gòu)域（functional domains）各個(gè)層次上刻畫(huà)得淋漓盡致，而且直接推動(dòng)了許多疾病（如重癥肌無(wú)力 ）的深入研究。與此同時(shí)，隨著生理學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、以及結(jié)構(gòu)生物學(xué)的興起和現(xiàn)代高新技術(shù)的應(yīng)用，Pharmacology十分迅速

8、的產(chǎn)生和分化出許多各具特色的分支學(xué)科。第三節(jié)第三節(jié) 新藥的藥理學(xué)研究新藥的藥理學(xué)研究 新藥的藥理學(xué)研究包括臨床前藥理研究和臨床藥理研究。新藥的藥理學(xué)研究包括臨床前藥理研究和臨床藥理研究。新藥的來(lái)源無(wú)非包括新藥的來(lái)源無(wú)非包括 ：對(duì)已知化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾；合成新型結(jié)構(gòu)的藥物；對(duì)已知化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾；合成新型結(jié)構(gòu)的藥物；從天然物質(zhì)中提取、分離；應(yīng)用生物技術(shù)和基因重組方從天然物質(zhì)中提取、分離；應(yīng)用生物技術(shù)和基因重組方法制備。法制備。 不論從上述哪種途徑獲得的新產(chǎn)品，都必須經(jīng)過(guò)臨不論從上述哪種途徑獲得的新產(chǎn)品，都必須經(jīng)過(guò)臨床前藥理試驗(yàn)和臨床藥理研究，在確認(rèn)其安全性和有床前藥理試驗(yàn)和臨床藥理研究，在確認(rèn)

9、其安全性和有效性的基礎(chǔ)上，并經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局嚴(yán)格審查、效性的基礎(chǔ)上，并經(jīng)過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局嚴(yán)格審查、批準(zhǔn)后方可上市。批準(zhǔn)后方可上市。一、臨床前藥理試驗(yàn)一、臨床前藥理試驗(yàn) 臨床前藥理研究是新藥能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)的先決條件。臨床前藥理研究是新藥能否進(jìn)入臨床試驗(yàn)的先決條件。是在動(dòng)物上進(jìn)行的試驗(yàn)，具體內(nèi)容包括：是在動(dòng)物上進(jìn)行的試驗(yàn)，具體內(nèi)容包括：1.1.藥效學(xué)研究藥效學(xué)研究 是指與該新藥防治作用有關(guān)的主要藥理作用研是指與該新藥防治作用有關(guān)的主要藥理作用研究。應(yīng)根據(jù)該新藥分類及藥理作用特點(diǎn)進(jìn)行。新藥的主要藥效究。應(yīng)根據(jù)該新藥分類及藥理作用特點(diǎn)進(jìn)行。新藥的主要藥效學(xué)作用應(yīng)是針對(duì)臨床主要適應(yīng)證，而應(yīng)用

10、體內(nèi)、體外兩種以上學(xué)作用應(yīng)是針對(duì)臨床主要適應(yīng)證，而應(yīng)用體內(nèi)、體外兩種以上的試驗(yàn)方法，以證明受試品的作用強(qiáng)度、特點(diǎn)以及與老藥相比的試驗(yàn)方法，以證明受試品的作用強(qiáng)度、特點(diǎn)以及與老藥相比的優(yōu)點(diǎn)等。的優(yōu)點(diǎn)等。 2.2.一般藥理學(xué)研究一般藥理學(xué)研究 是指對(duì)新藥作用以外廣泛的藥理作用研究。是指對(duì)新藥作用以外廣泛的藥理作用研究。 3.3.藥代動(dòng)力學(xué)研究藥代動(dòng)力學(xué)研究 4.4.新藥毒理學(xué)研究新藥毒理學(xué)研究 包括全身性用藥的毒性試驗(yàn)、局部用藥的包括全身性用藥的毒性試驗(yàn)、局部用藥的毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)和藥物依賴性試驗(yàn)。毒性試驗(yàn)、特殊毒性試驗(yàn)和藥物依賴性試驗(yàn)。 二、臨床藥理試驗(yàn)二、臨床藥理試驗(yàn)臨床藥理試驗(yàn)：包括臨

11、床藥理試驗(yàn)：包括、期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)（clinical trialsclinical trials）。）。 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 對(duì)已通過(guò)臨床前安全性和有效性評(píng)價(jià)的新藥，對(duì)已通過(guò)臨床前安全性和有效性評(píng)價(jià)的新藥，在健康志愿者從安全的初始劑量開(kāi)始逐步增加劑量，以觀察人在健康志愿者從安全的初始劑量開(kāi)始逐步增加劑量，以觀察人體對(duì)受試新藥的耐受性，并進(jìn)行人體的藥動(dòng)學(xué)研究，以便為體對(duì)受試新藥的耐受性，并進(jìn)行人體的藥動(dòng)學(xué)研究，以便為期臨床試驗(yàn)提供合理的治療方案。其受試人數(shù)一般在期臨床試驗(yàn)提供合理的治療方案。其受試人數(shù)一般在20203030人。人。 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 在選定的適應(yīng)證者，主要觀察新藥的治療

12、效果在選定的適應(yīng)證者，主要觀察新藥的治療效果和不良反應(yīng)。在和不良反應(yīng)。在期臨床試驗(yàn)，除了使用受試新藥外，通常還期臨床試驗(yàn)，除了使用受試新藥外，通常還應(yīng)有已知活性藥物（陽(yáng)性對(duì)照）和無(wú)藥理活性的安慰劑應(yīng)有已知活性藥物（陽(yáng)性對(duì)照）和無(wú)藥理活性的安慰劑（placeboplacebo）進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。其病例數(shù)一般在）進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)。其病例數(shù)一般在200200300300人。人。期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 為新藥上市前擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，為新藥上市前擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，其用藥方法類似常規(guī)藥物治療學(xué)的方法，已進(jìn)一步其用藥方法類似常規(guī)藥物治療學(xué)的方法，已進(jìn)一步確定新藥的安全性和有效性。確定新藥的安全性和有效性。在國(guó)外在國(guó)外，期臨床試期臨床試驗(yàn)是上市前研究，即申請(qǐng)新藥生產(chǎn)所必須呈報(bào)的臨驗(yàn)是上市前研究，即申請(qǐng)新藥生產(chǎn)所必須呈報(bào)的臨床試驗(yàn)資料。床試驗(yàn)資料。在我國(guó)在我國(guó)，在，在期臨床試驗(yàn)后即可申請(qǐng)期臨床試驗(yàn)后即可申請(qǐng)新藥生產(chǎn)，在批準(zhǔn)試生產(chǎn)期間，再進(jìn)行新藥生產(chǎn)，在批準(zhǔn)試生產(chǎn)期間，再進(jìn)行期臨床試期臨床試驗(yàn)。驗(yàn)。 期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn) 在新藥批準(zhǔn)上市后開(kāi)始進(jìn)行，在新藥批準(zhǔn)上市