多重耐藥菌感染的臨床治療指導意見

1、多重耐藥菌感染的臨床治療指導意見一、產(chǎn)超廣譜 俟內(nèi)酰胺酶（ESBLS_超廣譜B -內(nèi)酰胺酶（extended2spectrum 3 2lactamases, ESBLs是腸桿菌科細菌對B -內(nèi)酰胺類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥 的主要機制之一，其預防與治療已成為臨床醫(yī)生需要面對的重要問題。ESBL革蘭陰性桿菌主要見于大腸埃希菌，肺炎克雷伯菌和產(chǎn)酸克雷伯菌，應引起足夠重視，注意做好ESBLS勺檢出工作。產(chǎn)ESBL細菌主要在醫(yī)院內(nèi)引起感染和流行，其中60%發(fā)生在大型醫(yī)院，特別是教學醫(yī)院。產(chǎn)ESBL細菌不僅引起院內(nèi)暴發(fā)流行，還可以向院外傳播，使流行范圍擴大。研究顯示 ，重癥監(jiān)護病房、住院日延長 （7 d）、機械

2、通氣、導尿管和動脈導管的留置、嚴重疾病狀態(tài)（如器官移植）、不適當聯(lián)合使用抗菌藥物或三代頭孢菌素、年齡 60歲等都是導致產(chǎn)esbls田菌感染的危險因素。因此，應加強抗菌藥物的管理，臨床醫(yī)生要關注細菌的耐藥現(xiàn)狀，預測細菌耐藥變遷。（一）產(chǎn)ESBLs細菌感染的治療原則1去除產(chǎn)ESBL細菌產(chǎn)生的誘因。包括及時撥出各種侵入性導管、盡量縮短住院時間、嚴格抗菌藥物的使用原 則等，同時應防止產(chǎn)EBSL細菌的醫(yī)院內(nèi)擴散。2、產(chǎn)ESBL細菌對各種酶抑制劑復合制劑和碳青霉烯類抗菌藥物敏感性較高。推薦使用的抗菌藥物包括碳青霉烯類、頭霉素類、酶抑制劑復合制劑等，也可以根據(jù)藥敏試驗和病情選擇氨基糖苷類抗菌藥物、氟喹諾酮類

3、與上述 抗菌藥物聯(lián)合治療。具體用藥時應關注到如下因素：（1）抗菌藥物臨床應用指征及目前關于藥物的首選與次選的推薦意見； （2）已經(jīng)使用的抗菌藥物的臨床療效及更換藥物后的臨床表現(xiàn)；（3）本院流行細菌耐藥性的流行情況；（ 4）減低耐藥性出現(xiàn)的策略；（5）抗菌藥物的價格。3、 超廣譜3 -內(nèi)酰胺酶：細菌在持續(xù)的各種3-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的選擇壓力下，被誘導產(chǎn)生活躍的及不斷變異的3 -內(nèi)酰胺酶，擴展了其耐受頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢吡肟等第3代及第 4代頭孢菌素，以及氨曲南等單環(huán)3-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的能力。當懷疑產(chǎn)ESBL時，即使體外試驗對某些青霉素類、頭孢菌素及氨曲南類抗生素敏感，臨床上也應視為耐藥，原

4、則上不選用。4、 應該注意到，產(chǎn)ESBL細菌可以在治療過程中發(fā)展而來。對最初分離敏感的細菌，經(jīng)（34） d三代頭孢菌素的 治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對重復分離菌株應重復進行藥敏試驗。（二）治療產(chǎn)ESBLs細菌感染的抗菌藥物及使用的推薦意見1碳青霉烯類：碳青霉烯類對產(chǎn)ESBLs細菌敏感性很高，臨床療效顯著，在嚴重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時，可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。對可能的產(chǎn)ESBLs細菌的社區(qū)感染、院內(nèi)感染如重癥監(jiān)護室的呼吸機相關肺炎，均可經(jīng)驗性使用碳青霉烯類抗菌藥物治療。藥物包括亞胺培南 / 西司他丁鈉、美羅培南、帕尼培南、 厄他培南、 多尼培南等。美羅培南、帕尼培南不易發(fā)生神經(jīng)系

5、統(tǒng)的不良反應，可用于產(chǎn)ESBLs細菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。我院目前有亞胺培南 /西司他丁鈉、美羅培南。目前尚無確切臨床資料說明碳青霉烯類與其它抗菌藥物聯(lián)合應用的療效是否優(yōu)于碳青霉烯類單獨應用，但大多臨床醫(yī)生傾向于運用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖 苷類治療產(chǎn)ESBLs細菌引起的嚴重感染。2、 3內(nèi)酰胺類/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑：產(chǎn)ESBLs細菌對3內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合克拉維酸、舒巴坦或他唑巴坦的復方制劑較為敏感。此類藥物可首選用于產(chǎn) ESBLs細菌所致的輕度至中度感染，但由于3內(nèi)酰胺類/ 3內(nèi)酰胺酶抑制劑復方對產(chǎn) ESBLs細菌的臨床療效不夠理想，對產(chǎn)ESBLs細菌嚴重感染的患者，不宜作為首選藥物

6、。在已上市的 3-內(nèi)酰胺類 / 3-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方中，以頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林 /他唑巴坦的抗菌作用較強。應該注意， 當細菌產(chǎn)生大量 3-內(nèi)酰胺酶或同時伴有外膜蛋白丟失時，3-內(nèi)酰胺類 /3-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方的抗菌活性也會降低。3、 頭霉素類：體外研究顯示，頭霉素類抗菌藥物對于產(chǎn)ESBLs細菌具有良好的抗菌作用，可以作為產(chǎn)ESBLs細菌的次選藥物， 也可以與氨基糖苷類抗菌藥物等聯(lián)合使用。 頭霉素類藥物包括頭孢米諾和頭孢西丁。 需要注意到是， 頭霉素類易誘導細菌產(chǎn)生誘導酶 （AmpC 酶） ，從而出現(xiàn)耐藥。如果細菌同時有膜蛋白缺失也可引起細菌對頭霉素類耐藥。4、 其他抗菌藥物：氨基糖苷

7、類抗菌藥物可作為產(chǎn)ESBL細菌嚴重感染時的聯(lián)合用藥之一。喹諾酮類抗菌藥物可用于治療產(chǎn)ESBL細菌引起的輕、中度感染（如尿路感染），但產(chǎn)ESBL細菌對喹諾酮類的耐藥性不斷增加，限制了喹 諾酮類藥物在產(chǎn)ESBL細菌感染中的應用。研究顯示，替加環(huán)素對產(chǎn)EBSL細菌有較好療效，磷霉素（我院新修訂的抗菌藥物供應目錄中已收錄該藥）對產(chǎn)ESBL大腸埃希菌所致的復雜性或非復雜性下尿路感染有效率可達93. 8%,呋喃坦丁也可用于大腸埃希菌、變形桿菌等引起的急性尿路感染。藥師提示：不同型別 ESBLs對三代頭孢菌素的水解能力各不相同，體外實驗也可能顯示產(chǎn)ESBLs細菌對第三代頭孢菌素敏感，但臨床上使用三代頭孢菌素

8、治療產(chǎn)ESBLs細菌感染的療效很差。第四代頭孢菌素對 ESBLs的穩(wěn)定性高于第三代頭孢菌素，但仍能為ESBLs不同程度的水解，因此，不管體外試驗結果如何，所有的產(chǎn)ESBLs細菌均應視為對第三、四代頭孢 菌素耐藥。（三）產(chǎn)esbls腸桿菌科細菌的抗菌藥物治療的推薦方案產(chǎn)ESBLs細菌感染的研究中，對腸桿菌科的大腸埃希菌、克雷伯菌的研究最多，其產(chǎn)ESBLs率也最高。應結合藥敏試驗結果和臨床表現(xiàn)嚴重性,確定抗菌藥物治療方案。對輕至中度感染患者,首選復方3 -內(nèi)酰胺類 /3 -內(nèi)酰胺酶抑制劑（藥物包括阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林 /舒巴坦、哌拉西林 /他唑巴坦、替卡西林 /克拉維酸等） 。次選氨基糖苷

9、類與頭霉素類抗菌藥物聯(lián)合治療（藥物包括阿米 卡星、妥布霉素、頭孢西丁、頭孢美唑等） 。治療效果不佳者,換用碳青霉烯類抗菌藥物（藥物包括亞胺培南、美 羅培南、厄他培南、帕尼培南） 。對嚴重的產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細菌感染，以及醫(yī)院發(fā)生產(chǎn)ESBLs腸桿菌科感染，可以首選碳青霉烯類抗菌藥物或聯(lián)合治療方案。（四）產(chǎn)ESBLs細菌感染的預防ESBLs引起的細菌耐藥性可導致患者的住院時間延長，治療費用增加，病死率升高。產(chǎn)ESBLs細菌感染的流行也引起醫(yī)院感染的增多及傳播，增加了臨床治療的難度。因此 ，產(chǎn)ESBLs細菌的預防非常重要。1加強檢測：產(chǎn)ESBLs細菌的流行和感染的防治，首先要加強對產(chǎn)ESBLs細菌

10、的檢測。實驗室檢測有助于明確產(chǎn)ESBLs細菌感染，便于采取消毒隔離措施。住院患者中常規(guī)監(jiān)測產(chǎn)ESBLs細菌定植，可能有助于產(chǎn) ESBLs腸桿菌科的預防和管理。肺炎克雷伯菌產(chǎn)生的 ESBLs可以造成新生兒病房的耐藥率增高。實驗者每月收集病房內(nèi)空氣培養(yǎng)、 早產(chǎn)兒保育箱內(nèi)培養(yǎng)、藥車及洗滌槽的培養(yǎng)，以及醫(yī)護人員的手培養(yǎng)均可以發(fā)現(xiàn)耐藥菌的存在。2、 合理使用抗菌藥物：有證據(jù)表明，不適當?shù)目咕委熓钱a(chǎn)ESBLs細菌的獨立預測因素， 包括不必要的延長抗 菌藥物治療、不恰當?shù)慕o藥劑量、不合理的給藥劑型、錯誤的給藥時間以及不適當?shù)念A防性治療等。第三代頭孢菌素經(jīng)驗性用藥可導致更多產(chǎn)ESBLs細菌出現(xiàn)，從而引起產(chǎn)

11、ESBLs細菌的流行。由于編碼 ESBLs的質(zhì)粒往往同時還攜帶其它的耐藥基因，因此氨基糖苷類等其它抗菌藥物也需控制使用。抗菌藥物控制策略必須強制執(zhí)行以減少細菌的 耐藥。具體措施包括嚴格抗菌藥物的使用指征，盡量少用第三代頭孢菌素類及青霉素類抗菌藥物。一項N ICU中產(chǎn)ESBLs細菌感染的經(jīng)驗性治療表明，從頭孢噻肟聯(lián)合萬古霉素轉變?yōu)橥撞济顾芈?lián)合萬古霉素可降低產(chǎn)ESBLs細菌感染。3. 加強隔離和消毒：對產(chǎn) EBSL細菌感染者應隔離治療。醫(yī)院患者和工作人員的皮膚可以有耐藥菌寄居，這些 菌可在院內(nèi)傳播，也可傳播到社區(qū)。為控制耐藥菌的發(fā)生和傳播，醫(yī)護人員應多使用一次性手套和加強洗手，減少 醫(yī)院內(nèi)交叉感染

12、；住院患者應盡量縮短住院時間，減少侵襲性操作以及加強醫(yī)療器械的消毒滅菌。二、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA除對甲氧西林耐藥外，對其它所有與甲氧西林相同結構的禺內(nèi)酰胺類和頭孢類抗生素均耐藥，MRSA還可通過改變抗生素作用靶位，產(chǎn)生修飾酶，降低膜通透性產(chǎn)生大量 PABA等不同機制，對氨基糖苷類、 大環(huán)內(nèi)酯類、 四環(huán)素類、 氟喹喏酮類、 磺胺類、 利福平均產(chǎn)生不同程度的耐藥， 唯對萬古霉素敏感。 MRSA常見感染的治療：在MRSA高度流行的醫(yī)院或科室，對疑似重度MRSA感染患者，首先經(jīng)驗性選擇抗MRSA藥物治療，再根據(jù)藥敏結果調(diào)整到相應敏感的藥物。不同器官的M

13、RSA感染，疾病的嚴重程度不同，選擇的藥物、劑量、療程、給藥途徑有較大差異。在我院最常見的肺部MRSA感染上，萬古霉素一直被認為是MRSA肺炎的標準治療，但其臨床治療失敗率在40%以上?；仡櫺匝芯匡@示，萬古霉素治療失敗與劑量不足有關，建議血清谷濃度要在（1520） mg/L以上。萬古霉素聯(lián)合利福平或氨基糖苷類抗菌藥物的作用，未經(jīng)對照研究證實。利奈唑胺與萬古霉素在治療呼吸道 MRSA感染的療效相當，但利奈唑胺（我院新修訂的抗菌藥物供應目錄中已收錄該藥）治療MRSA引起的呼吸機相關肺炎療效優(yōu)于萬古霉素。我們應加強對呼吸道MRSA感染與定植的鑒別，減少抗MRSA藥物過度使用。（一）MRSA常見感染的

14、治療由于醫(yī)院獲得性MRSA的分離率高，幾乎都是多重耐藥，尤其在ICU和燒傷科等。MRSA感染的病情嚴重程度和病死率，均高于甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）。推薦1:在MRSA高度流行的醫(yī)院或科室，對疑似重度MRSA感染患者，首先經(jīng)驗性選擇抗MRSA藥物治療，再根據(jù)藥敏結果調(diào)整到相應敏感的藥物。不同器官的MRSA感染，疾病的嚴重程度不同，選擇的藥物、劑量、療程、給藥途徑有較大差異。1 、皮膚及軟組織感染（ 1）皮膚感染：金黃色葡萄球菌是膿皰病和癤的主要病原菌，大多來自社區(qū)感染。社區(qū)獲得性皮膚感染分離 的MRSA對夫西地酸、莫匹羅星敏感，但對青霉素及紅霉素耐藥率在90%以上，夫西地酸和莫匹

15、羅星治療MRSA所致膿皰病有效。近年國內(nèi)已有少數(shù)莫匹羅星耐藥現(xiàn)象， 需要注意監(jiān)測。 有證據(jù)顯示小的癤腫不必要應用抗菌藥物， 直徑小于 5 cm 的病變進行引流即可。推薦2 :社區(qū)獲得性 MRSA所致的膿皰病，建議局部應用夫西地酸或莫匹羅星進行治療。周圍無蜂窩組織炎的 小膿腫在切開引流后一般不需要抗菌藥物治療。（ 2）皮膚潰瘍并感染推薦3:皮膚MRSA定植較感染更為常見，單純的皮膚潰瘍只需局部應用夫西地酸或莫匹羅星治療。并發(fā)蜂窩 組織炎、鄰近部位骨髓炎或菌血癥的患者，或糖尿病患者足部潰瘍部位有MRSA定植的患者，應考慮針對 MRSA進行全身治療。（3）蜂窩組織炎/外科傷口感染：多西環(huán)素及復方新諾

16、明治療門診患者及社區(qū)MRSA所致的皮膚軟組織感染的有效且兩者療效相當。利耐唑胺在MRSA的皮膚軟組織感染亞組中顯示出臨床及微生物學上的微弱優(yōu)勢，后序治療可用口服 劑型。達托霉素和替加環(huán)素可用于皮膚感染的治療。體外試驗顯示，利耐唑胺或克林霉素可降低葡萄球菌PVL的表達。國內(nèi)MRSA對紅霉素高度耐藥，應用克林霉素前應常規(guī)進行 D試驗評價其是否耐藥，而不是單用克林霉素平板。推薦 4： 輕癥感染建議應用多西環(huán)素和克林霉素治療。多西環(huán)素和克林霉素耐藥菌株的感染，應選擇糖肽類或利耐唑胺無磺胺過敏者也可選擇復方新諾明。 對于較嚴重的感染或者有菌血癥高度風險的患者，建議應用靜脈輸注糖肽類、利耐唑胺或達托霉素治

17、療。 如果考慮存在混合感染（例如糖尿病足感染），且MRSA為主要病原體，可以考慮單獨應用替加環(huán)素治療。 有關聯(lián)合治療的臨床試驗極少，且聯(lián)合治療有增加藥物毒性的風險，不建議任何聯(lián)合治療方案。利福平聯(lián)合 夫西地酸治療皮膚軟組織感染的不良反應明顯，不建議這種聯(lián)合。（ 4）插管部位的感染推薦 5：對伴有明顯硬結、蜂窩組織炎或菌血癥的靜脈輸注部位的嚴重感染，推薦靜脈應用糖肽類或利耐唑胺 治療，輕癥感染可以口服藥物治療。2、泌尿系感染 推薦6：對于單純的泌尿系感染，建議根據(jù)體外藥敏結果來選用呋喃妥因、甲氧芐胺嘧啶、復方新諾明等口服藥物治療。對于復雜的泌尿系感染，建議應用糖肽類或達托霉素治療。3、骨、關節(jié)感

18、染骨和關節(jié)感染需要復雜的外科綜合治療，抗菌藥物療程較長，應根據(jù)藥敏試驗結果并結合外科措施來調(diào)整。利 耐唑胺治療人工關節(jié)感染和慢性骨髓炎有效，但療程超過 4 周后的不良反應發(fā)生率增加，主要為嚴重的貧血和周圍 神經(jīng)病長期應用利耐唑胺的不良反應較多，需要監(jiān)測肝功能、血常規(guī)和凝血功能。少量臨床和動物實驗顯示達托霉 素治療骨和關節(jié)感染有效，在骨水泥（聚甲基丙烯酸甲酯混合物 ）中有較好分布。動物實驗顯示替加環(huán)素單獨應用或與利福平聯(lián)合應用對骨和關節(jié)感染治療有效。推薦 7 ：MRSA 骨和關節(jié)感染應以外科綜合治療為基礎。建議靜脈應用糖肽類單獨治療或聯(lián)合經(jīng)靜脈應用利福平或夫西地酸鈉作為首選方案。急性假體MRSA

19、感染，早期（癥狀出現(xiàn) 2 d內(nèi)）手術對保存假體很重要。對于慢性假體感染，應進行外科清創(chuàng)、取出假體。沒有證據(jù)表明任何單藥或聯(lián)合用藥更具 優(yōu)勢。4、菌血癥和心內(nèi)膜炎推薦&建議應用糖肽類或利耐唑胺治療MRSA菌血癥，療程至少14 d。并發(fā)感染性心內(nèi)膜炎或具有發(fā)生感染性心內(nèi)膜炎高危因素者應延長療程至6周。經(jīng)食道超聲心動圖檢查對于評估病情有重要意義。利耐唑胺療程一般不超過 4周，如需延長療程需注意其不良反應。達托霉素可以作為萬古霉素的替代選擇。5、呼吸道感染萬古霉素一直被認為是 MRSA 肺炎的標準治療，但其臨床治療失敗率在40%以上?；仡櫺匝芯匡@示，萬古霉素治療失敗與劑量不足有關，建議血清谷濃度要在（

20、1520） mg/L以上。萬古霉素聯(lián)合利福平或氨基糖苷類抗菌藥物的作用，未經(jīng)對照研究證實。去甲萬古霉素與萬古霉素療效相當?？斩?達福普汀的療效較萬古霉素差。利耐唑胺與萬古霉素在治療呼吸道MRSA感染的療效相當，但利耐唑胺治療MRSA引起的呼吸機相關肺炎療效優(yōu)于萬古霉素。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新型利耐唑胺耐藥MRSA株、表皮葡萄球菌和腸球菌， 并且這與過度使用利耐唑胺有關，值得關注。非對照研究提示，抗 MRSA治療對支氣管擴張、 COPD合并肺炎有一定意義，但尚缺乏對照研究。糖肽類在痰液的 滲透性較差，替加環(huán)素尚未批準用于呼吸道感染。社區(qū)獲得性MRSA 感染，如果為紅霉素敏感株，也可選用克林霉素。應加強

21、對呼吸道 MRSA感染與定植的鑒別，減少抗MRSA藥物過度使用。推薦9:建議應用糖肽類或利耐唑胺治療MRSA引起的肺部感染。不伴肺炎的慢性化膿性肺病或支氣管擴張癥患者，抗 MRSA治療的臨床意義尚不明確；利耐唑胺有良好肺組織穿透力，可用于此類患者的治療。6、眼部及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染利耐唑胺可以治療中樞神經(jīng)系統(tǒng) MRSA感染，但研究較少。動物實驗顯示利耐唑胺在眼部的滲透性好，并且較 酸性的萬古霉素對眼部組織的毒性相對更小。推薦10:對MRSA引起的深部眼睛感染和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，建議應用萬古霉素單獨或聯(lián)合利福平治療，根 據(jù)藥敏也可選用利耐唑胺或復方新諾明。對靜脈治療無效的MRSA腦膜炎，可以考慮萬

22、古霉素鞘內(nèi)注射。慶大霉素、夫西地酸鈉或氯霉素可以用于敏感細菌引起的眼睛淺部感染。7、外科手術感染的預防性用藥推薦11：對有MRSA定植史或感染史且未清除者，或有 MRSA帶菌的高危風險者，在接受外科手術時需接受糖 肽類預防感染。如估計患者有重新出現(xiàn) MRSA 帶菌的可能或患者來自 MRSA 高流行的機構，建議使用糖肽類治療。 對無RSAt植的患者，建議應用氨基糖苷類預防葡萄球菌感染。（二）預防MRSA發(fā)生和傳播定植和感染的患者是醫(yī)院內(nèi) MRSA的最重要的宿主。在長期護理機構、脊柱科、燒傷科、ICU等，MRSA定植率較高。前鼻孔拭子可以篩查出 80%的MRSA攜帶者，結合其它部位的拭子可以將敏感

23、性提高到 92%。沒有明顯感染征 象MRSA帶菌者，是重要的傳染源，可以把 MRSA專播給其他患者或醫(yī)護人員。1、 建議對ICU、擬行血管外科或心臟外科手術的患者、透析患者和老年患者，入院前應該進行鼻拭子篩查 MRSA。2、醫(yī)護人員中的鼻部MRSA帶菌者也是一個MRSA的來源,有將MRSA傳播給患者的風險。建議短期局部應用抗菌藥物或嚴格遵守消毒隔離制度 （口罩、手套、洗手或手消毒等 ）。接觸MRSA定植或感染患者的醫(yī)護人員，應篩查是否 帶有MRSAS株。3、 去定植治療，不建議口服萬古霉素用于預防 MRSA感染或清除局部定植。對于軟組織病變，清除MRSA應選擇 有全身活性的口服制劑或胃腸外制劑

24、，并聯(lián)合使用有效的鼻軟膏（如莫匹羅星）。已經(jīng)出現(xiàn)莫匹羅星耐藥 MRSA株， 因此應密切監(jiān)測當?shù)氐哪退幥闆r。4、隔離病房及屏蔽程序：建議將MRSA定植或感染患者在單間病房收治，有條件者應收治在負壓病房進行單獨 隔離。對MRSA患者進行診療時，醫(yī)護人員應該穿著隔離衣并且?guī)б淮涡允痔缀涂谡帧?、洗手和手消毒：在處理MRSA患者時，應戴一次性手套，并在戴手套前及脫手套后進行洗手和手消毒。洗手時， 建議使用含有乙醇的手消液。二、多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）（一）MDR-PA的防治策略1 、消除感染危險因素要盡量避免或減少入住 ICU機械通氣、高齡、使用多種抗生素等危險因素。由于經(jīng)手傳播可造成IC

25、U內(nèi)同一克隆MDR-PA菌株感染的流行，因此強調(diào)防止致病菌經(jīng)污染的醫(yī)務人員手、鼻飼液、導尿管及水浴加溫等途徑傳播 與擴散。主動監(jiān)測并隔離MDR-PA感染的患者，實施環(huán)境衛(wèi)生及隔離等綜合預防措施可有效地控制克隆菌株擴散。盡早拔除各類導管如導尿管、深靜脈置管和氣管插管等可減少侵入機會。強調(diào)對菌株分型及按不同類型進行嚴格隔 離，切斷傳播途徑 ，以防止發(fā)生多重耐藥菌株交叉感染。2、抗生素治療合理使用抗生素是預防 MDR-PA的重要手段。要爭取區(qū)分定植PA和感染PA。有條件者要先取標本進行細菌學檢測及藥物敏感試驗。目前對PA有效的藥物主要有第三代頭孢菌素類、氟喹諾酮類藥和B 2內(nèi)酰胺類等。在取得感染病原

26、學證據(jù)之前，經(jīng)驗治療如果使用藥物不當，會導致耐藥菌的產(chǎn)生。因此對輕、中度感染盡可能采用窄譜抗生素，對于嚴重感染患者的經(jīng)驗治療則往往需用廣譜抗生素，調(diào)整用藥時應盡可能采用較窄譜的抗菌藥。不適當抗生 素療程也是導致 MDR-PA的危險因素。ICU患者長期使用抗生素是產(chǎn)生耐藥菌定植和感染的重要危險因素。抗菌藥物控制各種感染后要及時停藥，防止逐漸減量停藥。目前認為在一段時間內(nèi)采用單一品種輪換使用的方法即抗生素 的輪替作用有限，結果往往是對第1種抗生素的耐藥菌雖可能減少，但對第2種抗生素的耐藥菌有明顯增加。對產(chǎn)ESBLs銅同綠假單孢菌的抗菌藥物治療，可以選擇復方B -內(nèi)酰胺類/ 3 -內(nèi)酰胺酶抑制劑治療

27、（推薦藥物為哌 拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸）、氨基糖苷類聯(lián)合頭霉素類抗菌藥物（推薦藥物阿米卡星、妥布霉素、頭孢 西丁、頭孢美唑等），或碳青霉烯類抗菌藥物（推薦藥物為亞胺培南、美羅培南、帕尼培南）。臨床上治療多重耐藥銅綠假單胞菌（MDR-PA）多需要選用幾種有效抗生素，單藥使用往往效果不佳。對MDR-PA感染，可首選頭孢哌酮/舒巴坦與阿米卡星或環(huán)丙沙星聯(lián)用。如果效果不佳可采取三聯(lián)用藥，在頭孢哌酮/舒巴坦與阿米卡星聯(lián)用基礎上再加用哌拉西林或頭孢他啶，或頭孢哌酮/舒巴坦與環(huán)丙沙星聯(lián)用基礎上再加用哌拉西林/他唑巴坦；其次阿米卡星分別與頭孢他啶、美羅培南、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)用，環(huán)丙

28、沙星與哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)用。另外，磷霉素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦為治療多重耐藥銅綠假單胞菌感染提供了一條新的方法。MDR-PA治療需要重視基礎病的治療，包括營養(yǎng)支持、器官功能支持、充分引流排痰、增強患者機體抵抗力等。由于腸道是多 重耐藥菌的重要貯存庫，因此選擇性消化道凈化措施如采用口服腸道不吸收抗生素抑制腸道內(nèi)細菌，對于防止多重 耐藥菌傳播中可能有一定的作用。3、綜合治療MDR-PA治療需要重視基礎病的治療，包括營養(yǎng)支持、器官功能支持、充分引流排痰、增強患者機體抵抗力等。 由于腸道是多重耐藥菌的重要貯存庫，因此選擇性消化道凈化措施如采用口服腸道不吸收抗生素抑制腸道內(nèi)細菌， 對于防止多重耐藥菌傳播

29、中可能有一定的作用。四、耐萬古霉素腸球菌（VRE）在我國，耐萬古霉素腸球菌感染的發(fā)生率呈逐年上升趨勢，VRE已成為醫(yī)院感染的重要病原菌之一，它的產(chǎn) 生對臨床微生物學和流行病學提出了新的挑戰(zhàn)。耐萬古霉素腸球菌（VRE感染通常發(fā)生在醫(yī)院內(nèi)，我院目前VRE的檢出率尚低，但仍應引起足夠重視，避免耐藥菌株的發(fā)生及擴散。腸球菌與其他臨床上重要的革蘭陽性菌相比， 具有更強的天然耐藥性，存在對頭孢菌素類、部分氟喹諾酮類、氨基糖苷類等多種抗菌藥物天然耐藥。VRE感染的治療VRE可在腸道內(nèi)定植，嚴重的VRE感染通常發(fā)生在抵抗力低下的患者，且常常有嚴重基礎疾病，其有效的抗菌藥物治療顯得尤為重要。通過檢測細菌對抗菌藥

30、物（如氨芐西林、慶大霉素、萬古霉素、紅霉素、氯霉素、利福平、 多西環(huán)素、米諾環(huán)素和喹諾酮類、利奈唑胺等）的敏感度，確定使用何種藥物治療。同時可使用抗菌機理不同的抗 生素聯(lián)合使用，增加藥物的敏感性。對VRE感染的患者，總的抗菌藥物使用原則是：檢測細菌對所有可能獲得的抗菌藥物的敏感度，根據(jù)藥敏結果選擇敏感的抗菌藥物予以治療。對于不同部位感染VRE,綜合抗菌藥物敏感性及抗菌藥物在該組織的聚集濃度，決定使用何種抗菌藥物。具體方案可參考如下：（一）腹腔感染對于腹腔感染的患者，其病情相對較重或者是在大手術（肝臟移植、腎臟移植）之后。及時有效地抗菌藥物治 療，往往是決定患者預后的關鍵因素。因此，我們必須盡可

31、能根據(jù)藥敏試驗結果選用抗菌藥物。建議治療方案如下：1、 對萬古霉素和替考拉寧均耐藥（VanA基因型）：（1）若菌株對青霉素類敏感：大劑量氨芐西林/他唑巴坦（812g/d，間隔46h）;（ 2 ）氨芐西林/舒巴坦3g/次，間隔6h +鏈霉素（0.51g/次，間隔12h ,或慶大霉素（11.7） mg/ （kg.d）,每8小時1次；（3）利耐唑胺600mg , 1次/日或間隔12h。（4）替加環(huán)素首劑100mg ,其后50mg，間隔12h。2、 對萬古霉素耐藥而對替考拉寧敏感或部分敏感（VanE基因型）：（1）替考拉寧0.4/d，給藥2次/d ; （2）聯(lián)合 用藥：替考拉寧0.4g/d +慶大霉素

32、（11.7） mg/kg ;替考拉寧0.4g/d +環(huán)丙沙星（或其他喹諾酮類抗菌藥物）每次（200400） mg間隔12h; （3）利耐唑胺每次600mg , 1次/d或間隔12h。（4）替加環(huán)素，首劑100mg，其后50mg,間 隔12h。對于器官移植的患者，出現(xiàn)VRE腹腔感染時，在使用抗 VR啦菌藥物治療的同時，往往建議使用抗真菌藥物（氟康唑400mg/d ）預防真菌。在使用抗菌藥物治療時，具體停藥時間尚無明確循證醫(yī)學報道，建議根據(jù)細菌學轉陰情況決定不同患者療程。（二）泌尿系VRE感染有研究表明，由于氨芐西林在尿道組織呈高濃度，因而對于VRE所致尿路感染可單獨用氨芐青霉素治療，亦可使用藥物

33、聯(lián)合治療。1、氨芐西林/他唑巴坦3g/次，間隔6h。2、氨芐西林/他唑巴坦3g/次，間隔6h +慶大霉素（11.7） mg/kg。3、對替考拉寧敏感可考慮替考拉寧一 0.4g/d +慶大霉素/環(huán)丙沙星。4、利耐唑胺600mg , 1次/d或間隔12h。5、 呋喃妥因100mg，間隔8h,磷霉素（24） g/d，療程24周（只用于泌尿系感染）。在泌尿系抗感染治療中，應根據(jù)具體感染部位而決定抗感染療程，建議根據(jù)細菌學（尿培養(yǎng)）結果決定治療時 間。（三）菌血癥和心內(nèi)膜炎目前無可靠的有效治療，在國外推薦使用奎奴普丁達福普丁或利耐唑胺治療，替考拉寧對部分（VznB）菌種有效。目前國內(nèi)推薦的治療總原則是根

34、據(jù)藥敏結果選用敏感抗菌藥物、及時、足量、足療程。1替考拉寧400mg，間隔12h，聯(lián)合慶大霉素（11.5） mg/kg間隔8h,療程46周。在這個聯(lián)合治療方案中，慶 大霉素起協(xié)同作用，因此應將其控制在低血漿濃度，以防止所帶來的不良反應（峰濃度不超過4ug/ml ）。2、利耐唑胺600mg，間隔12h，療程原則上小于4周。3、達托霉素 6mg/ （kg/d ）。4、奎奴普丁 /達福普丁 7.5mg/kg，經(jīng)中心靜脈導管。5、新納西7.5mg/kg，間隔8h，經(jīng)中心靜脈導管。在留有深靜脈導管的患者，腸球菌往往容易在導管尖端定植，而出現(xiàn)導管相關性感染或?qū)Ч芟嚓P性膿毒癥。因 此，對于此類患者在考慮抗菌

35、藥物治療的同時，必須首先考慮盡早拔除導管，消除感染源。雖有報道使用多西環(huán)素 及氯霉素治療可取得一定的療效（有效率57%61%）,但往往因患者伴有其他多臟器功能的損傷，單一用藥治療效 果欠佳。建議盡量避免單一用藥，自療程初期即使用不同抗菌藥物聯(lián)合治療；如替考拉寧與慶大霉素聯(lián)用具有明顯 的協(xié)同作用。6、替考拉寧慶大霉素環(huán)丙沙星。7、利耐唑胺600mg, 1次/d或間隔12h。8、達托霉素 6mg/ （kg/d ）。9、奎奴普丁 /達福普丁 7.5mg/kg ，經(jīng)中心靜脈導管（四）醫(yī)院獲得性肺炎的治療對于肺部感染的患者，痰培養(yǎng)見到VRE是否予以抗感染治療，目前意見尚未統(tǒng)一。部分專家認為VRE在呼吸系

36、統(tǒng)中僅僅為定植，而并非真正意義的感染。因此，在培養(yǎng)出這些細菌時，我們要綜合考慮細菌的致病力和宿主的免 疫狀態(tài)。當患者的臨床癥狀體征不支持感染時，應不考慮選用或立即停用不必要的廣譜抗菌藥物。如確切考慮VRE與致病有關，可考慮予以利耐唑胺（VznA型）和替考拉寧（VznB型）治療。（五）VRE定植患者的干預研究表明VRE寸臨床最常見的影響就是腸道內(nèi)的 VREt植，這種定植不引起臨床癥狀，但可持續(xù)存在相當長的時 期，并可成為VRE專播給其他患者的儲菌庫。某些 VRE定植的患者存在發(fā)生 VRE感染的危險，包括血液病患者、腫瘤 患者、ICU患者、實體器官（尤其是腹部器官）移植受體。VRE勺定植在VRE勺

37、感染和傳播的過程中發(fā)揮著非常重要的作用。因此我們建議：定期對醫(yī)護人員，尤其是重點工作部門（ICU麻醉科、外科）工作人員進行 VRE定植的篩查；對于外科醫(yī)生如確定 VRE定植，建議暫停其手術，避免手術污染；定期對醫(yī)院長期住院患者進行 VRE定植的篩查； 制定本院VRE定植動態(tài)監(jiān)測體系，觀察變化趨勢。（六）VRE感染控制措施1、將感染或帶定植菌的患者隔離于單間、隔離單位或?qū)⑼惢颊吒綦x于較大的病房；2、告知工作人員和患者有關注意事項，減少工作人員與患者在病房內(nèi)的傳播，患者醫(yī)療護理物品專用；3、工作人員接觸感染或定植患者后要加強洗手，嚴格按照標準六步洗手法進行認真洗手，配合速干手消毒劑 消毒；4、每

38、天嚴格用含有效氯1000mg/L的消毒劑擦拭物體表面；5、醫(yī)療護理患者時要穿隔離衣，戴一次性手套、帽子、口罩等防護措施；6、VRE感染患者產(chǎn)生的醫(yī)療廢物應裝入雙層黃色塑料袋有效封口，袋外加注特殊感染警示標示，與醫(yī)療廢物暫 存處專職人員專項交接；7、攜帶VRE勺手術醫(yī)生不得進行手術，直至檢測轉為陰性。（七）對于VRE感染的預防醫(yī)院各相關部門必須制定一個檢測、預防、控制VRE感染和暴發(fā)流行的詳細計劃，計劃應包括以下幾個方面：1、 合理掌握萬古霉素使用適應證：在醫(yī)院內(nèi)應用萬古霉素已確證是VR歹生和引起暴發(fā)流行的危險因素。因此，所有醫(yī)院包括從未使用過萬古霉素的醫(yī)院和其它醫(yī)療機構，都應制訂一個全面的抗菌

39、藥物使用計劃。嚴格掌握萬古 霉素和相關糖肽類抗菌藥物使用的適應證。2、對每一位醫(yī)護人員進行 VRE相關知識培訓：醫(yī)院應有一個針對全體醫(yī)務人員（包括進修生、學生、實驗室人員，藥師等）的繼續(xù)教育計劃，內(nèi)容應包含VRE感染流行的有關概念、VRE感染對患者費用、療效的潛在影響。由于VRE感染的發(fā)現(xiàn)和控制都需要所有醫(yī)務人員高度警惕和高標準的操作方法，因此相應的專業(yè)知識和培訓是必要 的。3、 提高臨床微生物室在檢測、報告和控制VRE感染中的作用：臨床微生物檢驗室是預防VRE感染在醫(yī)院流行的第一道防線，即時、準確地鑒定和測定腸球菌對萬古霉素耐藥的能力，對診斷VRE定植和感染、避免問題復雜化都有極其重要的作用

40、。因此，我們必須做好VRE實驗室檢測工作。4、 當VRE勺定植或感染只發(fā)生在一個病房的某個患者時，要將VRE從醫(yī)院徹底根除是很容易實現(xiàn)的，但如果V RE感染已在一個病房發(fā)展成局部性流行或已擴散到了其它病房或社會時，要根除它就變得困難且費用又高。因此必須盡最大努力減少以至消除 VRE在患者之間的傳播。耐萬古霉素腸球菌已成為醫(yī)院感染的重要病原菌，該菌的傳播流行給醫(yī)院感染的控制和預防帶來極大困難。 我國對萬古霉素的臨床應用并非十分廣泛，但也出現(xiàn)了耐藥菌株。因此必須嚴格控制萬古霉素應用的適應證，以延 緩耐藥性的產(chǎn)生，積極研究和開發(fā)新的抗 VRE勺藥物，應對醫(yī)護人員等進行 VRE感染流行的宣傳教育及采取

41、感染控制 措施。實驗室也應做到快速分離和鑒定VRE特別是要建立準確、快速、容易推廣和普及的檢測方法，以阻止VRE感染的傳播和擴散，避免 VRE感染引起嚴重的院內(nèi)感染和多重耐藥菌株的產(chǎn)生。藥師提示：一項對490例VRE患者的研究顯示，利奈唑胺臨床治療成功率及細菌清除率均達80%以上。利奈唑胺治療VRE感染通常采用600mg , qd或q12h，建議根據(jù)細菌學結果決定治療時間。與萬古霉素等傳統(tǒng)藥物相比，利奈 唑胺具有組織穿透性好、治療反應率高、不良反應少、使用安全與方便等優(yōu)勢。五、多重耐藥鮑曼不動桿菌（ MDR-AB）（一） 抗菌治療的藥物主要的抗生素：碳青霉烯類、舒巴坦制劑、多粘菌素和替加環(huán)素1

42、 、碳青霉烯類抗菌藥物：主要是指亞胺培南和美羅培南， 針對不動桿菌， 一般認為亞胺培南稍強于美羅培南。2、 多黏菌素類：包括多黏菌素 B和多黏菌素E,臨床上使用較多的是多黏菌素 E,體外藥物敏感性試驗表明，多 黏菌素對不動桿菌表現(xiàn)出良好的抗菌活性。ATS旨南建議多黏菌素應該考慮用于治療碳青霉烯耐藥的不動桿菌呼吸機相關肺炎。目前多黏菌素治療MDR-A感染的臨床有效率可達 25%60%，而腎毒性的發(fā)生率為 836%。因而，在使用多黏菌素過程中需要密切監(jiān)測腎功能的變化。3、 舒巴坦：舒巴坦是一種B -內(nèi)酰胺酶抑制劑，且對不動桿菌具有獨特的殺菌作用，因為它不僅可以抑制多種3 -內(nèi)酰胺酶，包括超廣譜B

43、-內(nèi)酰胺酶，而且可以直接不可逆地結合不動桿菌的青霉素結合蛋白PBP2 Higgins等報道含舒巴坦的復合制劑是治療MDRA感染最好的選擇，其中舒巴坦優(yōu)于克拉維酸與三唑巴坦，目前臨床上治療的舒巴坦多以復合制劑的形式出現(xiàn)，國內(nèi)有氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮舒巴坦。根據(jù)衛(wèi)生部全國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（Mohnarin） 顯示：鮑曼不動桿菌對抗生素耐藥率低于20%的藥物只有頭孢哌酮 /舒巴坦，對亞胺培南為 23%，對其他抗菌藥物，包括頭孢菌素、氟喹諾酮類等的耐藥率均在45%以上。4、 替加環(huán)素：是一類新型甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物，是半合成的米諾環(huán)素的衍生物，美國FDA于2005年6月17日 批準惠氏的替加環(huán)素 （

44、Tigecycline ，商品名 Tygacil） 用于治療 18歲及 18歲以上復雜的成人腹內(nèi)感染 （CIAI） 和復雜 皮膚及其軟組織感染（CSSS1），包括復雜闌尾炎、燒傷感染、腹內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。與四環(huán)素類抗菌藥物類似，替加環(huán)素通過與細菌核糖體30S亞基結合，抑制細菌蛋白的合成，其與核糖體結合位點的親和力是四環(huán)素的 5倍，且可以“逃避”常見的導致四環(huán)素耐藥的外排泵。替加環(huán)素治療鮑曼不動桿菌感染的可行性仍處于 研究階段，需要有更進一步的臨床研究來證實其有效性。5、治療策略的討論 聯(lián)合治療的目的是為了提高抗生素的療效、通過降低藥物劑量減少不良反應，以及防止耐藥菌的產(chǎn)生。目前證實有效的聯(lián)合治療有以下幾種：亞胺培南+舒巴坦；亞胺培南 +阿米卡星；亞胺培南 +妥布霉素；亞胺培南 +利福