DLBCL的病理及流行病學特征（全文）

1、DLBCL的病理及流行病學特征彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的每年預(yù)計新發(fā)病例為15萬，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的30%，患者通常表現(xiàn)為進行性淋巴結(jié)腫大或結(jié)外受累，一經(jīng)診斷需要立即進行治療。大多數(shù)DLBCL患者起病時均處于晚期，通過標準的免疫化療方案R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、潑尼松）僅可以治愈近60%的患者。精確的病理診斷及分子分類是優(yōu)化DLBCL治療方案，進一步提升療效的關(guān)鍵，本文旨在匯總DLBCL的病理特征及分子分類。DLBCL的病理診斷大B細胞淋巴瘤的診斷取決于組織病理學的診斷，需要專業(yè)的血液病理學專家對切除的組織標本進行詳細評估，進而做出最準確的診

2、斷。除了組織形態(tài)特征外，精準的亞型分類還需要進行相應(yīng)的特殊檢查，包括免疫組織化學（IHC）、流式細胞術(shù)（FCM）、熒光原位雜交（FISH）和分子檢測。另外，通過細針穿刺獲得的活檢標本不足以進行準確的病理評估。因此，只有在完整淋巴瘤病灶切除活檢不可行的情況下才選擇進行穿刺活檢。2017年世界衛(wèi)生組織（WHO）對大B細胞淋巴瘤的分類進行了更新，其中最常見的是彌漫性大B細胞淋巴瘤（非特指型）（DLBCL-NOS）。本文主要關(guān)注DLBCL-NOS（下文簡稱為DLBCL）的病理診斷及特征。DLBCL的病理特征及分類基因表達譜（GEP）描述了DLBCL的兩種不同的分子亞型，即生發(fā)中心B細胞樣（GCB）亞型

3、和活化的B細胞樣（ABC）亞型；另外，10-15的病例無法分類。目前認為，這些亞型來自淋巴樣分化的不同階段（起源細胞），具有單獨的致癌機制。ABC亞型的DLBCL患者預(yù)后較差，其3年無進展生存（PFS）率約為40-50，而GCB亞型患者的3年P(guān)FS率為751-2。DLBCL的ABC亞型的特征是慢性B細胞受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和核因子B的激活，而GCB亞型表達的是生發(fā)中心B細胞中常見的基因，包括BCL6和EZH2。這種表型上的區(qū)別，使得靶向藥物可能在一種亞型中具有優(yōu)勢的活性。基于免疫組織化學的算法（例如Hans算法）可將DLBCL病例分為GCB和非GCB（non-GCB）亞型（后者包括ABC亞型和大多數(shù)未

4、分類病例），盡管這些算法僅提供了近似的基因表達譜分析，但存在錯誤分類的風險3。隨著近年來研究者們對DLBCL分子畸變（包括基因突變和拷貝數(shù)獲得或缺失）的深入分析，提出了獨立于細胞起源之外的針對DLBCL的新分子分類法4。這些新近提出的分類方案可能會更好地描述DLBCL患者的生物異質(zhì)性，為其個體化的治療提供了更大的潛力。除了上述DLBCL相關(guān)的分子異質(zhì)性外，還可通過FISH檢測具有臨床意義的復(fù)發(fā)性遺傳重排。在12的病例中可見MYC重排，而MYC重排與BCL2和/或BCL6重排見于4-8的病例，其中大多數(shù)是GCB亞型，BCL2重排僅發(fā)生在GCB亞型。這些病例現(xiàn)在被分類為“伴有MYC和BCL2和/或

5、BCL6重排的高度B細胞淋巴瘤”，通常稱為雙或三打擊淋巴瘤，并與R-CHOP治療預(yù)后不良相關(guān)。有研究表明，在雙或三打擊高級別B細胞淋巴瘤中，預(yù)后最差的是存在MYC與免疫球蛋白基因伴侶易位5。有回顧性研究表明6，這類患者經(jīng)R-CHOP方案治療效果差，這促使了人們不斷探索新的治療方法，例如DA-EPOCH-R（劑量調(diào)整的依托泊苷、潑尼松、長春新堿、環(huán)磷酰胺、阿霉素與利妥昔單抗），或可改善患者的結(jié)局。因此，目前建議在適當?shù)那闆r下使用DA-EPOCH-R治療雙或三打擊高級別B細胞淋巴瘤患者。FISH檢測到的雙或三打擊高級別B細胞淋巴瘤相對罕見，相比通過IHC分析測得的MYC蛋白過表達情況發(fā)生在約45的病例中，而BCL2蛋白的過表達發(fā)生在約65的病例中。并且在約30的DLBCL病例中同時發(fā)生MYC和BCL2的過表達，被稱為雙表達淋巴瘤。雙表達淋巴瘤與MYC或BCL2蛋白的單純過表達或無過表達的患者相比，預(yù)后較差7。DLBCL流行病學特征診斷為DLBCL的中位年齡為60歲；30的患者年齡超過75歲。盡管目前大多數(shù)患者沒有淋巴瘤病史，但DLBCL可能是由潛在的已知或隱匿性低級B細胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化而來。流行病學研究支持DLBCL的復(fù)雜和多因素原因，風險因