抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題課件

1、抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題抗菌藥物合理應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題的幾個問題抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題抗生素治療的藥理學(xué)抗生素治療的藥理學(xué)臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題耐藥菌感染的抗菌藥物選用耐藥菌感染的抗菌藥物選用抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗抗菌藥物的防突變濃度和突變選擇窗內(nèi)容內(nèi)容抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題時間-血漿濃度變化曲線藥代學(xué)藥代學(xué)(pharmacokinetics, PK)特點(diǎn)特點(diǎn)Amsden GW et al. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious

2、 Diseases. 5th ed. Philadelphia, Pa: Churchill Livingstone; 2000:253-261.Reproduced with permission. Permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.藥動學(xué)：機(jī)體對于藥物的藥動學(xué)：機(jī)體對于藥物的ADMEADME ( (absorption吸收吸收, distribution分布分布, metabolism新陳代謝新陳代謝, excretion排瀉排瀉) )關(guān)鍵：是否達(dá)到有效濃度和足夠時間關(guān)鍵：是否達(dá)到有效濃度和足夠時間感染部

3、位感染部位抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題藥效學(xué)藥效學(xué)(Pharmacodynamics, PD)特點(diǎn)特點(diǎn)藥效學(xué)：藥物對機(jī)體的藥理作用（療效藥效學(xué)：藥物對機(jī)體的藥理作用（療效/ /副作用）副作用）；關(guān)鍵：是否達(dá)到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥關(guān)鍵：是否達(dá)到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥最低殺菌最低殺菌/ /抑菌濃度抑菌濃度( (MIC/MBC)MIC/MBC)抗生素后效應(yīng)（抗生素后效應(yīng)（PAEPAE）防耐藥變異濃度（防耐藥變異濃度（MPCMPC）抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題PK/PDPK/PD參數(shù)參數(shù)評價抗菌藥物療效的主要指標(biāo)評價抗菌藥物療效的主要指標(biāo)q評價抗菌藥物療效時，主要的評價指標(biāo)是：評價抗菌藥物療效時，主要的評價

4、指標(biāo)是：q臨床療效，即臨床治療愈率或有效率臨床療效，即臨床治療愈率或有效率q病原菌的清除病原菌的清除q目前認(rèn)為目前認(rèn)為病原菌的清除病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對更為重要，其與抗菌藥物對 病原菌的最底抑菌濃度（病原菌的最底抑菌濃度（MICMIC）和給藥方案有關(guān)）和給藥方案有關(guān)抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD breakpoint抗菌藥

5、物的殺菌作用特性與抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)參數(shù)抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題PK/PDPK/PD原則原則時間依賴型的抗生素時間依賴型的抗生素PK/PDPK/PD重要參數(shù)重要參數(shù)抗生素抗生素PK/PDPK/PD關(guān)系圖關(guān)系圖抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題PK/PDPK/PD原則原則根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進(jìn)行分類根據(jù)殺菌活性對抗菌藥物進(jìn)行分類q第一大類：第一大類：時間依賴型時間依賴型l在藥物濃度超過在藥物濃度超過MIC4-5MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加倍以上時殺菌活力不再增加l此類代表藥物：此類代表藥物：內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬古霉素古霉素

6、q第二大類：第二大類：濃度依賴型濃度依賴型l藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加l此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等 抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q根據(jù)根據(jù)PK/PDPK/PD原理制訂的給藥方案可以達(dá)到更高的療效和清原理制訂的給藥方案可以達(dá)到更高的療效和清除病原菌的作用，并可能防止療程中細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性除病原菌的作用，并可能防止療程中細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性q與時間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的與時間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是參數(shù)是TMIC，即血藥濃度達(dá)到或超過，即血藥濃度達(dá)到或超過MI

7、C持續(xù)的時間占持續(xù)的時間占2次次給藥間期的百分比給藥間期的百分比q與濃度依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是與濃度依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的主要參數(shù)是AUC24/MIC或或Cmax/MIC PK/PDPK/PD原則原則PK/PDPK/PD參數(shù)的意義參數(shù)的意義抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題抗菌藥類型持續(xù)殺菌殺菌活力參數(shù)內(nèi)酰胺類時間依賴型輕度中度TMIC克林霉素時間依賴型輕度中度TMIC紅霉素時間依賴型輕度中度TMICTMP-SMZ時間依賴型輕度中度TMIC噁唑烷酮類時間依賴型輕度中度TMIC氟喹諾酮類濃度依賴型長效AUC24/MIC，Cmax/MIC氨基糖苷類濃度依賴型長效AUC24/MIC，Cmax/

8、MIC甲硝唑濃度依賴型長效AUC24/MIC，Cmax/MIC阿奇霉素時間依賴型長效AUC24/MIC鏈陽性菌素時間依賴型長效AUC24/MIC四環(huán)素類時間依賴型長效AUC24/MIC萬古霉素時間依賴型長效AUC24/MIC酮內(nèi)酯類時間依賴型長效AUC24/MICPK/PDPK/PD原則原則一些抗菌藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)一些抗菌藥物的藥效學(xué)特點(diǎn)抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題根據(jù)根據(jù)PK/PDPK/PD原則看舒普深給藥方案原則看舒普深給藥方案抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題對于臨床常見耐藥率較高的革蘭陰性桿菌感染對于臨床常見耐藥率較高的革蘭陰性桿菌感染舒普深所含頭孢哌酮的舒普深所含頭孢哌酮的PK/PDPK/PD

9、參數(shù)比較參數(shù)比較TMICTMIC9090(%)(%)不動桿不動桿菌屬菌屬大腸埃大腸埃希菌希菌銅綠假銅綠假單胞菌單胞菌產(chǎn)氣腸產(chǎn)氣腸桿菌桿菌嗜麥芽窄食嗜麥芽窄食單胞菌單胞菌陰溝腸陰溝腸桿菌桿菌抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題根據(jù)根據(jù)PK/PDPK/PD原則制定給藥方案原則制定給藥方案已知藥物的已知藥物的PDPD參數(shù)和藥物對細(xì)菌的參數(shù)和藥物對細(xì)菌的MICMIC值值藥物藥物參數(shù)參數(shù)給藥次數(shù)給藥次數(shù)內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類血藥濃度超過血藥濃度超過MICMIC的時間至少為的時間至少為2 2次給藥間次給藥間期的期的50%50%，以使，以使T TMICMIC的時間盡可能的長的時間盡可能的長1 1日多次給藥日多次給藥大環(huán)內(nèi)酯

10、類（不大環(huán)內(nèi)酯類（不包括阿奇霉素）包括阿奇霉素）治療敏感性較差的細(xì)菌感染時應(yīng)使血藥濃治療敏感性較差的細(xì)菌感染時應(yīng)使血藥濃度持續(xù)高于度持續(xù)高于MIC，多次給藥多次給藥阿奇霉素、四環(huán)阿奇霉素、四環(huán)素類及糖肽類素類及糖肽類應(yīng)使應(yīng)使AUC24/MIC75。由于本類藥物有。由于本類藥物有較長的抗生素后效應(yīng)（較長的抗生素后效應(yīng)（PAE）每日給藥每日給藥1-2次。次。無需持續(xù)靜脈滴注無需持續(xù)靜脈滴注氨基苷類氨基苷類應(yīng)使應(yīng)使Cmax/MIC81日日1次給藥次給藥氟喹諾酮類氟喹諾酮類治療嚴(yán)重感染時應(yīng)治療嚴(yán)重感染時應(yīng)AUC24/MIC125，Cmax/MIC8；治療肺炎鏈球菌肺炎時；治療肺炎鏈球菌肺炎時AUC24

11、/MIC應(yīng)為應(yīng)為25-63每日給藥次數(shù)不宜每日給藥次數(shù)不宜多多抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題 臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題 產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs的菌株能否用第三、四代頭孢菌素的菌株能否用第三、四代頭孢菌素q目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs革蘭陰性桿菌均應(yīng)視為革蘭陰性桿菌均應(yīng)視為對第三代對第三代或第四代頭孢菌素耐藥或第四代頭孢菌素耐藥，不宜采用。原因如下：，不宜采用。原因如下：（1 1）各種）各種ESBLsESBLs的底物譜不同，對不同的底物譜不同，對不同內(nèi)酰胺類的水解率也內(nèi)酰胺類的水解率也不同不同（2

12、 2）由于感染灶內(nèi)的菌量往往遠(yuǎn)超過藥敏試驗(yàn)中所用菌量，）由于感染灶內(nèi)的菌量往往遠(yuǎn)超過藥敏試驗(yàn)中所用菌量，因此，藥敏試驗(yàn)結(jié)果敏感者仍可能在體內(nèi)感染部位耐藥因此，藥敏試驗(yàn)結(jié)果敏感者仍可能在體內(nèi)感染部位耐藥抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題（3 3）同一株細(xì)菌中可能存在多種）同一株細(xì)菌中可能存在多種內(nèi)酰酶，其作用可相互內(nèi)酰酶，其作用可相互干擾，影響了干擾，影響了ESBLsESBLs的正確檢出的正確檢出（4 4）繼續(xù)用藥產(chǎn)生的選擇性壓力，可導(dǎo)致細(xì)菌的）繼續(xù)用藥產(chǎn)生的選擇性壓力，可導(dǎo)致細(xì)菌的 ESBLs ESBLs發(fā)生更多的點(diǎn)突變，使耐藥程度不斷增高發(fā)生更多的點(diǎn)突變，使耐藥程度不斷增高（5 5）目前尚無足夠臨床

13、資料證實(shí)藥敏試驗(yàn)呈敏感的產(chǎn)）目前尚無足夠臨床資料證實(shí)藥敏試驗(yàn)呈敏感的產(chǎn) ESBLs ESBLs菌感染繼續(xù)采用第三代頭孢菌素仍有滿意療效菌感染繼續(xù)采用第三代頭孢菌素仍有滿意療效 臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題 產(chǎn)產(chǎn)ESBLsESBLs的菌株能否用第三、四代頭孢菌素的菌株能否用第三、四代頭孢菌素抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q本類藥物在幼齡動物中引起軟骨損害而限制其用于兒童本類藥物在幼齡動物中引起軟骨損害而限制其用于兒童q目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該類藥物不宜推薦為兒科常規(guī)用藥，不目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該類藥物不宜推薦為兒科常規(guī)用藥，不宜用于宜用于1818歲以下骨骼生長發(fā)育尚未完全的患兒歲以下骨骼生長發(fā)育尚未完

14、全的患兒 臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題 喹諾酮類在兒童中的合理應(yīng)用喹諾酮類在兒童中的合理應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q由于萬古霉素在近幾年的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐藥菌株（腸由于萬古霉素在近幾年的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致耐藥菌株（腸球菌和金葡菌）的出現(xiàn)，因此應(yīng)嚴(yán)格控制本品的使用球菌和金葡菌）的出現(xiàn)，因此應(yīng)嚴(yán)格控制本品的使用q美國疾病預(yù)防控制中心（美國疾病預(yù)防控制中心（CDCCDC）及醫(yī)院感染控制咨詢）及醫(yī)院感染控制咨詢委員會委員會(HICPAE)(HICPAE)制定了預(yù)防和控制萬古霉素耐藥腸球制定了預(yù)防和控制萬古霉素耐藥腸球菌及金葡菌傳播的指南。指南規(guī)定了本品的適應(yīng)癥和菌及金葡菌傳播的指南。指南規(guī)定了本品

15、的適應(yīng)癥和不適應(yīng)癥不適應(yīng)癥 臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題 萬古霉素的合理應(yīng)用萬古霉素的合理應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q萬古霉素適應(yīng)癥：萬古霉素適應(yīng)癥：q甲氧西林耐藥金葡菌（甲氧西林耐藥金葡菌（MRSAMRSA）及凝固酶陰性葡萄球菌）及凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNSMRCNS）所致的嚴(yán)重感染）所致的嚴(yán)重感染q腸球菌及鏈球菌心內(nèi)膜炎腸球菌及鏈球菌心內(nèi)膜炎q耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎耐青霉素肺炎鏈球菌腦膜炎q粒細(xì)胞減低患者合并革蘭陽性菌感染粒細(xì)胞減低患者合并革蘭陽性菌感染q假膜性腸炎經(jīng)甲硝唑治療無效者假膜性腸炎經(jīng)甲硝唑治療無效者q特殊情況下的預(yù)防用藥：如特殊情況下的預(yù)防用藥：如MRSAMR

16、SA高發(fā)單位進(jìn)行的大手術(shù)高發(fā)單位進(jìn)行的大手術(shù) 臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題 萬古霉素的合理應(yīng)用萬古霉素的合理應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q萬古霉素的不適應(yīng)癥：萬古霉素的不適應(yīng)癥：q中心或周圍靜脈導(dǎo)管留置的全身或局部預(yù)防用藥；腹中心或周圍靜脈導(dǎo)管留置的全身或局部預(yù)防用藥；腹膜透析、血液透析、低體重新生兒的預(yù)防用藥膜透析、血液透析、低體重新生兒的預(yù)防用藥qMRSAMRSA帶菌者的清除和腸道清潔帶菌者的清除和腸道清潔q粒細(xì)胞減低伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療粒細(xì)胞減低伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療q單次血培養(yǎng)為凝固酶陰性葡萄球菌，不能排除污染者單次血培養(yǎng)為凝固酶陰性葡萄球菌，不能排除污染者q假膜性腸炎作為首選

17、藥物假膜性腸炎作為首選藥物q局部沖洗局部沖洗 臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題 萬古霉素的合理應(yīng)用萬古霉素的合理應(yīng)用抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q氨基苷類氨基苷類1 1日日1 1次用藥已日益被廣泛采用，其依據(jù)有以次用藥已日益被廣泛采用，其依據(jù)有以下幾點(diǎn)：下幾點(diǎn)：q氨基苷類的腎毒性與藥物在腎組織中的積聚量成正比氨基苷類的腎毒性與藥物在腎組織中的積聚量成正比q本類藥物為濃度依賴型本類藥物為濃度依賴型q本類藥物對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有一定本類藥物對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌均有一定PAEPAE，故可，故可延長給藥間期延長給藥間期q細(xì)菌對該類藥物具有可逆性適應(yīng)性耐藥細(xì)菌對該類藥物具有可逆性適應(yīng)性耐藥

18、 臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題 氨基苷類的給藥方案氨基苷類的給藥方案抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q不宜使用氨基苷類的疾?。荷胁灰擞糜诟腥拘孕膬?nèi)膜炎、不宜使用氨基苷類的疾病：尚不宜用于感染性心內(nèi)膜炎、革蘭陰性桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大面積革蘭陰性桿菌腦膜炎、骨髓炎、腎功能減退者、大面積燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者燒傷及肺囊性纖維化、新生兒和孕婦等感染患者 臨床用藥的幾個問題臨床用藥的幾個問題 氨基苷類的給藥方案氨基苷類的給藥方案抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題耐藥菌感染的抗菌藥物選用耐藥菌感染的抗菌藥物選用抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題qMRSAMRSA及及MRCNSMRCN

19、S感染：感染：q選用萬古霉素或替考拉寧。磷霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、選用萬古霉素或替考拉寧。磷霉素、復(fù)方磺胺甲噁唑、利福平等可根據(jù)情況與糖肽類藥聯(lián)合使用利福平等可根據(jù)情況與糖肽類藥聯(lián)合使用q耐萬古霉素腸球菌屬感染：耐萬古霉素腸球菌屬感染：q新開發(fā)品種如利奈唑胺、奎奴普丁達(dá)福普汀等（國新開發(fā)品種如利奈唑胺、奎奴普丁達(dá)福普汀等（國內(nèi)均未上市），但后者對糞腸球菌無作用內(nèi)均未上市），但后者對糞腸球菌無作用q根據(jù)藥敏結(jié)果聯(lián)合用藥（磷霉素、利福平、氟喹諾酮根據(jù)藥敏結(jié)果聯(lián)合用藥（磷霉素、利福平、氟喹諾酮類、米諾環(huán)素等）。磷霉素聯(lián)合呋喃妥因可能對尿路類、米諾環(huán)素等）。磷霉素聯(lián)合呋喃妥因可能對尿路感染有效感染有效

20、幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐藥金葡菌和腸球菌感染耐藥金葡菌和腸球菌感染抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q耐碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基苷類、第三代頭孢菌素耐碳青霉烯類、氟喹諾酮類、氨基苷類、第三代頭孢菌素等的鮑曼等的鮑曼不動桿菌不動桿菌：用舒巴坦復(fù)方制劑，如：用舒巴坦復(fù)方制劑，如頭孢哌酮頭孢哌酮- -舒巴舒巴坦、坦、氨芐西林氨芐西林-舒巴坦舒巴坦；多粘菌素（粘菌素）、聯(lián)合用藥多粘菌素（粘菌素）、聯(lián)合用藥（如氨基苷類與上述藥物聯(lián)合）（如氨基苷類與上述藥物聯(lián)合） 幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐藥革蘭陰性菌感染耐藥革蘭陰性菌感染抗菌藥物合理應(yīng)用

21、的幾個問題q產(chǎn)超廣譜酶肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌：選用亞胺產(chǎn)超廣譜酶肺炎克雷伯菌及大腸埃希菌：選用亞胺培南、美羅培南、某些培南、美羅培南、某些內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方和其和其他敏感抗菌藥他敏感抗菌藥q耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌：環(huán)丙沙星、氨基苷類，耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌：環(huán)丙沙星、氨基苷類，多粘菌素（粘菌素）或根據(jù)藥敏結(jié)果選用。通常需多粘菌素（粘菌素）或根據(jù)藥敏結(jié)果選用。通常需聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐藥革蘭陰性菌感染耐藥革蘭陰性菌感染抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q青霉素敏感株（青霉素敏感株（PSSPPSSP）引起：任何）引起：任何內(nèi)

22、酰胺類均有效內(nèi)酰胺類均有效q青霉素中介株（青霉素中介株（PISPPISP）引起：部分頭孢菌素類如頭孢）引起：部分頭孢菌素類如頭孢呋辛、頭孢丙烯、頭孢曲松、頭孢噻肟；青霉素或阿呋辛、頭孢丙烯、頭孢曲松、頭孢噻肟；青霉素或阿莫西林（大劑量）莫西林（大劑量） 幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐青霉素肺炎鏈球菌感染耐青霉素肺炎鏈球菌感染抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題q青霉素耐藥肺炎鏈球菌（青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSPPRSP）：第三代頭孢菌素）：第三代頭孢菌素如頭孢噻肟、頭孢曲松；氟喹諾酮類如莫西沙星、如頭孢噻肟、頭孢曲松；氟喹諾酮類如莫西沙星、加替沙星、左氧氟沙星；萬古霉素加替沙星、左氧氟沙星；萬古霉素q青霉素不敏感（青霉素不敏感（PISPPISP、PRSPPRSP）肺炎鏈球菌腦膜炎：）肺炎鏈球菌腦膜炎：萬古霉素、美羅培南、頭孢噻肟和頭孢曲松萬古霉素、美羅培南、頭孢噻肟和頭孢曲松 幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用幾種耐藥菌感染的抗菌藥物選用 耐青霉素肺炎鏈球菌感染耐青霉素肺炎鏈球菌感染抗菌藥物合理應(yīng)用的幾個問題抗菌藥物的防突變濃度（抗菌藥物的防突變濃度（MPCMPC）和）和突變選擇窗（突變選擇窗（MSWMSW）MPC：mutant sel