循證醫(yī)學(xué)與Meta分析

1、盡可能搜集最大量的各種經(jīng)驗(yàn)事實(shí) ,并把這些事實(shí)加以比較 ,然后以最簡單最全面的命題總結(jié)出來。換句話說,我們必須采用歸納法。普朗克 (德國物理學(xué)家 ,18581947)第二十章 循證醫(yī)學(xué)與 Meta 分析隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是過去半個(gè)世紀(jì)中醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域中的最重要發(fā)展，而未來 20 年的最重要 發(fā)展將是借助 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)傳遞隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。目前的最重大挑戰(zhàn)之一是為 一線工作的醫(yī)生提供有用的信息，幫助他們采納證據(jù)和實(shí)施循證醫(yī)學(xué)。第一節(jié) 循證醫(yī)學(xué)簡介一、循證醫(yī)學(xué)的提出及涵義半個(gè)世紀(jì)前， 英國 Sackett 教授首先開始了隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)， 率先把嚴(yán)格的數(shù)理統(tǒng)計(jì) 理論應(yīng)用于臨床研究中， 此

2、后英國流行病學(xué)專家 Archie Cochrane 教授于 1979 年提出各專 業(yè)應(yīng)將所有的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT資料收集起來進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review , SR),并隨著新的試驗(yàn)的出現(xiàn)隨時(shí)更新， 為臨床醫(yī)療實(shí)踐提供可靠依據(jù)。 這一觀點(diǎn)得到世界醫(yī)學(xué)界 的強(qiáng)烈反響,于上世紀(jì) 80 年代出現(xiàn)了跨國合作,對(duì)心血管、癌癥、消化道疾病等常見病的 療法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià), 這些評(píng)價(jià)報(bào)告對(duì)改進(jìn)臨床實(shí)際工作和指導(dǎo)臨床研究課題的方向,產(chǎn)生重大影響,被認(rèn)為是臨床學(xué)發(fā)展史上的一個(gè)重要里程碑,也由此導(dǎo)致了循證醫(yī)學(xué)的誕生。那么什么是循證醫(yī)學(xué)呢？循證醫(yī)學(xué)是以科學(xué)證明的最佳臨床研究為依據(jù),謹(jǐn)慎、明確 和確切

3、地做出醫(yī)療決策。 在大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果基礎(chǔ)上, 同時(shí)注重結(jié)合醫(yī)生個(gè)人專業(yè)知識(shí)和 臨床經(jīng)驗(yàn), 考慮病人的情況后做出的醫(yī)療決策, 目的是更好地解決臨床實(shí)際問題, 包括發(fā)病 與危險(xiǎn)因素、 疾病的早期診斷與提高診斷的準(zhǔn)確性、 疾病的正確合理治療與應(yīng)用有療效的措 施、疾病預(yù)后的判斷與改善預(yù)后以及提高病人生存質(zhì)量等內(nèi)容。 循證醫(yī)學(xué)將試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論 應(yīng)用到某個(gè)疾病的治療中, 使治療方案更趨合理化。 它的最大特點(diǎn)是評(píng)價(jià)治療方式的有效性 及安全性時(shí),以患者的“預(yù)后”為指標(biāo),進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究。循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐由三部分內(nèi)容組成：第一部分是病人,病人的知識(shí)、態(tài)度、行為及所處 的社會(huì)背景對(duì)治療決策是有影響的,因此病

4、人需要參與到治療決策中來；第二部分是醫(yī)生, 醫(yī)生面臨著疾病的診斷和治療, 要正確診療疾病, 除了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和已掌握的醫(yī)學(xué)理論 知識(shí)之外, 還需要因地制宜地解決病人的疑難問題, 不斷地更新知識(shí)以及掌握新技能； 第三 部分內(nèi)容就是需要發(fā)掘和掌握當(dāng)前研究的最佳證據(jù)。 這三部分內(nèi)容的有機(jī)結(jié)合可以取得對(duì)病 人診治的最佳效果。二、循證醫(yī)學(xué)的一些特點(diǎn) 循證醫(yī)學(xué)是在臨床實(shí)踐中醫(yī)生對(duì)病人的診治決策, 建立在最新、 最佳的研究證據(jù)、 臨床 經(jīng)驗(yàn)和病人的選擇三方面恰當(dāng)結(jié)合的基礎(chǔ)上。 循證醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)研究證據(jù), 但其不是片面強(qiáng)調(diào)研 究證據(jù), 還需醫(yī)生的豐富實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和病人的主動(dòng)參與。 循證醫(yī)學(xué)中所要求的證據(jù)是 “最佳研

5、 究證據(jù)”,包括關(guān)于診斷、治療、預(yù)后、預(yù)防和康復(fù)護(hù)理等方面的高質(zhì)量臨床研究數(shù)據(jù)和結(jié) 論。循證醫(yī)學(xué)的研究證據(jù)可擴(kuò)展到多種研究方法所提供的研究結(jié)論， 但人們最為關(guān)注的是由 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究所供的研究證據(jù)。 循證醫(yī)學(xué)對(duì)臨床試驗(yàn)中隨機(jī)對(duì)照研究的研究證據(jù)評(píng)價(jià)的 要求是：在明確研究對(duì)象的納入條件和排除條件的前提下，有足夠大的樣本，隨機(jī)化分組， 并有研究條件齊同的對(duì)照， 實(shí)施中遵循盲法原則。 循證醫(yī)學(xué)的研究方法往往是多中心大規(guī)模 的、前瞻性的并隨機(jī)雙盲的研究， 而非傳統(tǒng)的對(duì)藥物療效評(píng)價(jià)的方法， 循證醫(yī)學(xué)的研究方法 需對(duì)病人進(jìn)行長時(shí)間的隨訪觀察， 一般多為跨國、 數(shù)十甚至上百家醫(yī)療中心參加的研究， 因 此可以

6、認(rèn)為所得到的研究結(jié)論更可靠。臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)與循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)不完全相同, 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在取舍標(biāo)準(zhǔn)、 方法及證據(jù)的社會(huì)含義方面有較大的變化。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT） 既是一種臨床研究最佳方法，也是評(píng)判一個(gè)臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)。 最佳證據(jù)的來源， 包括收集高質(zhì)量的臨床研究成果， 對(duì)現(xiàn) 代基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究成就、專著和專輯等資料進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)后獲得。同時(shí)，循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)學(xué)科 臨床流行病學(xué)強(qiáng)調(diào)以人群整體作為研究對(duì)象，而不是以單個(gè)的人， 更不是動(dòng)物。 因此循證醫(yī)學(xué)認(rèn)為從臨床試驗(yàn)中獲取證據(jù)較動(dòng)物實(shí)驗(yàn)具有更重要 的意義。 循證醫(yī)學(xué)十分重視治療措施對(duì)于患者的生活質(zhì)量、 功能狀態(tài)、 病死率和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué) 指標(biāo)的評(píng)價(jià)。它尤

7、其強(qiáng)調(diào)證據(jù)的可靠性， 即證據(jù)必然來源于設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、 方法科學(xué)、 結(jié)論可靠 的臨床研究報(bào)告。從隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT中所獲取的證據(jù)，被認(rèn)為真實(shí)性和可靠性是最強(qiáng)的。 而對(duì)多個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和 Meta- 分析的綜合結(jié)論比單個(gè)的隨機(jī)對(duì)照試 驗(yàn)具有更強(qiáng)的說服力。三、循證醫(yī)學(xué)與 Meta 分析開展循證醫(yī)學(xué)的一條途徑是對(duì)臨床研究資料進(jìn)行二次分析評(píng)價(jià)，即撰寫系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐者提供最佳研究證據(jù)。在分析評(píng)價(jià)中，一種稱做Meta 分析（也稱薈萃分析）的方法可將若干個(gè)單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行綜合分析。在循證醫(yī)學(xué)中臨床研究證據(jù)的論證強(qiáng)度分級(jí)，按其質(zhì)量和可靠程度可分為五級(jí)，其可 靠性依次降低。

8、一級(jí)：按照特定病種的特定療法，收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT后所作的系統(tǒng)評(píng)價(jià) /Meta 分析。二級(jí)：單個(gè)樣本量足夠的 RCT結(jié)果。 三級(jí)：設(shè)有對(duì)照組但未用隨機(jī)方法分組。 四級(jí)：無對(duì)照的病例觀察。五級(jí)：專家意見。 循證醫(yī)學(xué)中，提供最佳研究證據(jù)的方法是撰寫系統(tǒng)評(píng)價(jià)。什么是系統(tǒng)評(píng)價(jià)呢？系統(tǒng)評(píng) 價(jià)是循證醫(yī)學(xué)的主要分析方法之一， 它是用系統(tǒng)、 明確的方法針對(duì)某一特定的臨床問題的相 關(guān)研究進(jìn)行鑒定、 選擇和嚴(yán)格評(píng)價(jià)， 從符合納入的研究中提取并分析資料， 得出綜合性的研 究結(jié)論。在系統(tǒng)評(píng)價(jià)中如果采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法對(duì)資料進(jìn)行定量的綜合即為Meta 分析，當(dāng)資料不適合作定量合并時(shí)，也可對(duì)資料進(jìn)行定性的綜

9、合，即不用Meta 分析的方法，稱為定性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。 因此系統(tǒng)評(píng)價(jià)有定量和定性之分， 可見系統(tǒng)評(píng)價(jià)與 Meta 分析不完全等同， Meta 分析強(qiáng)調(diào)對(duì)同一問題的研究結(jié)果進(jìn)行定量的合并分析，但它可以是系統(tǒng)的， 也可以是不系統(tǒng) 的。在進(jìn)行綜述時(shí)， 全面地收集全世界所有已發(fā)表或未發(fā)表的臨床科研結(jié)果與數(shù)據(jù)， 篩選出 符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)者，進(jìn)行 Meta 分析(一種定量合成的方法 )，以得出綜合可靠的結(jié)論稱之為定 量的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。那么什么是 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)呢？ Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)是系統(tǒng)地對(duì)醫(yī)療保健干預(yù)措施 的獲益和危險(xiǎn)的可靠證據(jù)進(jìn)行更新的概括， Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)旨在幫助人們?cè)趯?shí)際工

10、作中 進(jìn)行決策。其制作是通過 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 Review Manager(RevMan) 軟件進(jìn)行的，在 該軟件的手冊(cè)中有一套固定的格式可供系統(tǒng)評(píng)價(jià)者使用。 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)完成后在 Cochrane 圖書館上發(fā)表。醫(yī)學(xué)實(shí)踐中當(dāng)某種療法的多個(gè)臨床試驗(yàn)顯示療效不一致時(shí)，或當(dāng)單個(gè)的樣本量都偏小 不能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異時(shí)， 或當(dāng)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)花費(fèi)太大不可能開展及臨床中計(jì)劃開展新 的臨床試驗(yàn)時(shí)，可開展系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究。以往的實(shí)踐證明隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及 Meta 分析的許多 研究結(jié)果，對(duì)改進(jìn)臨床實(shí)踐及指導(dǎo)臨床研究課題的方向，具有重要的臨床指導(dǎo)意義。目前循證醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)展迅速，已

11、日趨廣泛地應(yīng)用于各種臨床科研。系統(tǒng)評(píng)價(jià)的 制作成功使人們更確切地了解各種臨床診療方法的應(yīng)用場合及應(yīng)用效果， 幫助醫(yī)生決定在不 同的病人群體、 不同的應(yīng)用背景下如何選擇最佳治療方案。 循征醫(yī)學(xué)的內(nèi)容十分豐富， 目前 研究的領(lǐng)域涵蓋著病因?qū)W、診斷試驗(yàn)、治療性臨床試驗(yàn)、藥物不良反應(yīng)、疾病預(yù)后、臨床經(jīng) 濟(jì)學(xué)、衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估、臨床決策分析等方方面面的研究評(píng)價(jià)。第二節(jié) Meta 分析一、 Meta 分析的含義Meta 分析方法是近年來發(fā)展起來的一種分析方法， 1976 年由 Glass 命名，最初主要用 于心理治療的評(píng)價(jià)。上世紀(jì) 80 年代后不斷完善，現(xiàn)已廣泛用于臨床研究。 Meta 分析的定義 為對(duì)具有相

12、同目的相互獨(dú)立的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行定量綜合分析，被稱之為“分析的分析”。 它是一種對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行齊性檢驗(yàn)并對(duì)其合并的一種統(tǒng)計(jì)方法。1991 年， Fleiss 和 Gross 對(duì)其的定義如下： “Meta 分析是一類統(tǒng)計(jì)方法，用來比較和 綜合針對(duì)同一科學(xué)問題所取得的研究結(jié)果。 比較和綜合的結(jié)論是否有意義， 取決于這些研究 是否滿足特定的條件。 ”這一定義不僅明確了 Meta 分析的目的是比較和綜合多個(gè)同類研究結(jié) 果，而且明確指出 Meta 分析與其它統(tǒng)計(jì)方法一樣，對(duì)資料也有一定要求，而不是不論什么 研究的結(jié)果均能進(jìn)行 Meta 分析。二、發(fā)展概況19 世紀(jì) 30 年代，人們研究開發(fā)了一些統(tǒng)計(jì)學(xué)技

13、術(shù)來用于不同研究資料的合并，如 Tippett于 1931 年、 Fisher 于 1932 年及 Cochran 于 1937 年等均提出合并資料的方法，然而過了相 當(dāng)長的時(shí)間后， Meta 分析才被引用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究對(duì)干預(yù)效果的評(píng)價(jià)，其中有些例子見于1966年和1977年。Meta分析由Glass1976年首次提出，Thomas C Chalmers在1982年對(duì)該 方法產(chǎn)生了疑慮，而正是 Thomas C Chalmers 和他的小組提出累積性 Meta 分析的概念。累 積性 Meta 分析只需將每一項(xiàng)新的隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果累加到已知的針對(duì)某病某干預(yù)的隨機(jī)臨床試 驗(yàn) Meta 分析結(jié)果中。這也

14、是 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)蘊(yùn)藏的基本理念之一。 以此， 用戶和醫(yī)療衛(wèi)生 提供者能夠以最新的干預(yù)效果對(duì)評(píng)價(jià)不斷地進(jìn)行更新。三、應(yīng)用 Meta 分析的基本步驟Meta 分析本質(zhì)上是一種觀察性研究，包括提出問題，收集文獻(xiàn)、評(píng)價(jià)研究過程和提取 分析數(shù)據(jù)，撰寫綜述報(bào)告等基本研究過程。完整的Meta 分析研究，應(yīng)包括下面幾個(gè)步驟：(一) 提出問題，并制定研究的計(jì)劃。在醫(yī)學(xué)科研中，開展一項(xiàng)研究前均需要做出詳實(shí) 的研究計(jì)劃，這樣才能保證科研的質(zhì)量和研究的順利完成。 Meta 分析同樣需要先做出一份 研究設(shè)計(jì)方案。研究方案的首要內(nèi)容是明確研究目的，提出研究問題，此過程即文獻(xiàn)復(fù)習(xí)過程。 Meta 分析課題一般來

15、自臨床研究或流行病學(xué)研究中的不確定或有爭議的問題， 比如一些臨床治療 方案的研究結(jié)論不一致， 一些預(yù)防干預(yù)措施的收益難以確定， 眾說不一； 人群研究中對(duì)疾病 病因的研究結(jié)論不明確等等， 在這種情況下， 需對(duì)多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行綜合和評(píng)價(jià)。 在研究目 的中應(yīng)明確提出研究因素、 研究對(duì)象和試驗(yàn)效應(yīng)， 利于研究的順利進(jìn)行， 也為人們應(yīng)用研究 結(jié)果時(shí)提供必要的參考。(二) 收集文獻(xiàn) 收集的文獻(xiàn)主要是原始研究文獻(xiàn)。全面系統(tǒng)和完整地收集與研究目 的相關(guān)的文獻(xiàn)是 Meta 分析有別于傳統(tǒng)綜述的重要一點(diǎn)。制定研究計(jì)劃時(shí)就應(yīng)初步確定檢索 策略，遺漏文獻(xiàn)可能會(huì)對(duì)結(jié)果的評(píng)價(jià)產(chǎn)生重要影響。 收集文獻(xiàn)的方法形式很多， 如人

16、工檢索、 光盤檢索或互聯(lián)網(wǎng)檢索等。下面是部分常用的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫：1. Medline 數(shù)據(jù)庫：此數(shù)據(jù)庫是檢索國外醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的首選檢索工具。 Medline 數(shù)據(jù)庫提 供了多種檢索入口，特別是可以用規(guī)范化的主題詞進(jìn)行檢索，有著較好的查全率和查準(zhǔn)率。 在網(wǎng)上檢索 Medline 數(shù)據(jù)庫，其數(shù)據(jù)每周更新，且免費(fèi)使用。還可利用美國國立圖書館提供 的網(wǎng)絡(luò)檢索系統(tǒng) PubMed 網(wǎng)址為： /PubMed 。2. 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫( CBMdisc )：是檢索中國國內(nèi)文獻(xiàn)的首選檢索工具。它的 檢索方式與 Medline 數(shù)據(jù)庫相似。此數(shù)據(jù)庫存收錄了 19

17、80 年以來中國的 100 多萬條醫(yī)學(xué)文 獻(xiàn)記錄，但其缺點(diǎn)是更新較慢。3. Cochrane 圖書館 ( Cochrane Library )：是由 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)出版的電子出版物， 用于 臨床醫(yī)生、臨床科研和教學(xué)工作者、醫(yī)療衛(wèi)生行政部門有關(guān)人員等，其主要包括以下內(nèi)容：(1) Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)資料庫 (Cochrane database of systematic review, CDSR) ：該庫收集 了各 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)組在統(tǒng)一工作手冊(cè)指導(dǎo)下對(duì)各種健康干預(yù)措施作出的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，包 括全文 (complete review) 和研究方案 (protocol) 。

18、(2) 療效評(píng)價(jià)文摘庫 (database abstracts of reviews of effectiveness, DARE) ：該庫包括非 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)成員發(fā)表的系統(tǒng)評(píng)價(jià)的摘要和目錄。(3) Cochrane 臨床對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)資料庫和 Cochrane 臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫 (CCTR) ：資料 來源于專業(yè)臨床試驗(yàn)資料庫和在 MEDLINE 上被檢索出來的臨床試驗(yàn)報(bào)告， 還包括協(xié)作網(wǎng)成CENTROL 資料庫員從有關(guān)醫(yī)學(xué)雜志、 會(huì)議論文集和其他來源中收集到的臨床試驗(yàn)報(bào)告等。主要為各 Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)組提供所有可能與系統(tǒng)評(píng)價(jià)相關(guān)的研究信息，幫助系統(tǒng)評(píng)價(jià)組 檢索有關(guān)研究報(bào)

19、告。除了這些常用的數(shù)據(jù)庫外， 一些醫(yī)學(xué)期刊也提供部分免費(fèi)的全文服務(wù)，如 BMJ 、JAMA等。手工檢索也常作為數(shù)據(jù)庫檢索的重要補(bǔ)充。此外，還有很多文獻(xiàn)如專著、會(huì)議論文、學(xué) 位論文、政府出版物等，為保證查全，應(yīng)盡可能地收集這些文獻(xiàn)。如果是臨床試驗(yàn)的課題， 還應(yīng)考慮向國內(nèi)外各種臨床試驗(yàn)資料庫索取資料， 特別是這些資料庫中可能有一些是未發(fā)表 的陰性結(jié)果， 如果未能檢出， 可能導(dǎo)致發(fā)表偏倚， 對(duì) Meta 分析的結(jié)論會(huì)產(chǎn)生比較大的影響。（三）選擇符合納入研究的文獻(xiàn)首先需確定文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。 在制定文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)， 應(yīng)盡可能減少選擇偏倚， 使分析結(jié)果有較好的可重復(fù)性。 這些標(biāo)準(zhǔn)的制 定需

20、從研究對(duì)象、研究設(shè)計(jì)類型、暴露和干預(yù)措施、研究結(jié)局、研究開展的時(shí)間、發(fā)表的語 種及樣本大小、 隨訪的年限等方面加以考慮和限定。 之后需列出所有檢索的文獻(xiàn)， 根據(jù)制定 的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇和判斷，對(duì)于排除的文獻(xiàn)要說明排除理由及對(duì)總的結(jié)果有無影 響。（四）提取納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息，制定綜合分析方案。從納入文獻(xiàn)中提取的信息必須 是可靠、有效和無偏的，提取的信息應(yīng)包括基本信息、研究特征、結(jié)果測量等內(nèi)容。為保證 數(shù)據(jù)收集的質(zhì)量， 最好由兩人以上獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)選擇和資料提取工作。 在提取信息時(shí)， 應(yīng)考 慮效應(yīng)指標(biāo)的選取，在進(jìn)行 Meta 分析時(shí)，應(yīng)明確對(duì)哪些效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行合并。（五）納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)。 納

21、入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)是對(duì) Meta 分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析 時(shí)判斷文獻(xiàn)權(quán)重的依據(jù)， 可用于考察和解釋研究間的異質(zhì)性及研究結(jié)果的差異。 臨床流行病 學(xué)的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法包括內(nèi)在的真實(shí)性、外在真實(shí)性和影響結(jié)果解釋的因素等三個(gè)方面。 研究的內(nèi)在真實(shí)性是最重要的， 主要是考察各個(gè)研究是否存在偏倚及其影響程度， 納入文獻(xiàn) 的質(zhì)量高低可以用權(quán)重表示， 也可以用量表或評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)分。 但目前文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng) 價(jià)尚缺乏一個(gè)“金標(biāo)準(zhǔn)” ，各種評(píng)分系統(tǒng)有待在實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。（六）資料的統(tǒng)計(jì)分析 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理是 Meta 分析最重要的步驟之一， 這種定量合并的 方式是 Meta 分析有別于一般意義上的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

22、統(tǒng)計(jì)分析內(nèi)容主要包括：1. 對(duì)收集到的各項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn)。2. 使用目前得到公認(rèn)的隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型計(jì)算各項(xiàng)研究結(jié)果合并后的指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)量等， 如事件發(fā)生率、 相對(duì)危險(xiǎn)度 /特異危險(xiǎn)度 （RR/OR） 等，并檢驗(yàn)其結(jié)果 是否一致。3. 計(jì)算各種效應(yīng)指標(biāo)的可信區(qū)間。這些內(nèi)容將在下一節(jié)中詳細(xì)述及。（七）結(jié)果分析與討論 Meta 分析的結(jié)果常包括各種效應(yīng)指標(biāo)， 如標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差值、 相對(duì)危險(xiǎn)度、相關(guān)系數(shù)、生存率等等。對(duì) Meta 分析的結(jié)果，不僅要看其數(shù)值的大小，還需要做更多的分析討論。這些分析討 論主要在下面幾個(gè)方面：1. 當(dāng)納入的研究存在異質(zhì)性時(shí)， 應(yīng)討論異質(zhì)性的來源及其對(duì)效應(yīng)合并

23、值的影響。 異質(zhì)性 的主要來源有研究納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)不一致， 各個(gè)研究的基線水平、 干預(yù)措施和結(jié)局變量不同 等。對(duì)有明顯異質(zhì)性的研究，如可得到原始資料， 可深入討論異質(zhì)性的來源，并采用多重回 歸模型進(jìn)行分析。2. 討論是否需做亞組分析。3. 討論各種偏倚的識(shí)別和控制：在Meta 分析的各個(gè)步驟中，均有可能產(chǎn)生偏倚。在看Meta 分析結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮偏倚的影響。4. 對(duì) Meta 分析結(jié)果的實(shí)際意義進(jìn)行討論。在報(bào)告 Meta 分析的結(jié)果時(shí)，應(yīng)結(jié)合研究背 景和實(shí)際意義進(jìn)行討論，必要時(shí)可比較大樣本的單獨(dú)研究與 Meta 分析結(jié)果的一致性。第三節(jié) Meta 分析的統(tǒng)計(jì)分析方法及軟件實(shí)現(xiàn)Meta 分析根據(jù)效應(yīng)

24、指標(biāo)選擇的不同， 可分為對(duì)離散型資料和連續(xù)型資料等的合并計(jì)算。 下面結(jié)合軟件分別加以介紹。一、M eta 分析資料合并計(jì)算步驟和分析模型的選擇（一） Meta 分析研究資料的統(tǒng)計(jì)學(xué)合并分析步驟。一般可分為下面幾個(gè)步驟：1. 每個(gè)獨(dú)立研究中效應(yīng)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算。2. 選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析模型。3. 對(duì)各研究進(jìn)行齊性檢驗(yàn)。4. 計(jì)算合并效應(yīng)的大小及可信區(qū)間的估計(jì)。5. 進(jìn)行合并后效應(yīng)的假設(shè)檢驗(yàn)。（二） Meta 分析的原理及模型選擇Meta 分析的效應(yīng)合并時(shí)的變異來自于研究內(nèi)的變異和研究間的變異。如果變異主要來 自于研究的內(nèi)部，則可選用 Meta 統(tǒng)計(jì)分析的固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如果變異中研究間的

25、 不同所占的比例較大，則需選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。較常用的固定效應(yīng)模型的 Meta 分析方法有 Mantel-Haenszel 統(tǒng)計(jì)方法 （ 僅適用于效應(yīng)指 標(biāo)為OR）、Peto法和General-Variance-Based統(tǒng)計(jì)方法。固定效應(yīng)模型的統(tǒng)計(jì)方法要求Meta分析中的各個(gè)研究的總體效應(yīng)指標(biāo)（如：兩組均數(shù)的差值等 ）是相等的，并稱為齊性（Homogeneity） 。隨機(jī)模型對(duì)效應(yīng)指標(biāo)沒有齊性要求。有些研究的研究目的是相同的。 但由于它們的觀察指標(biāo)往往采用不同的檢測方法而使各 個(gè)研究的結(jié)果無法進(jìn)行直接的比較。 因此這些效應(yīng)指標(biāo)通過標(biāo)化后就有可能進(jìn)行比較及進(jìn)行 Meta分析。在具體運(yùn)用M

26、eta分析方法可采用下列分析策略：如果各個(gè)研究的效應(yīng)指標(biāo)是齊性的，則選用固定效應(yīng)模型統(tǒng)計(jì)方法：(1)效應(yīng)指標(biāo)為OR,采用Mantel Haenszel統(tǒng)計(jì)方法及Peto法。(2)效應(yīng)指標(biāo)為兩個(gè)均數(shù)的差值、兩個(gè)率 的差值、回歸系數(shù)、對(duì)數(shù)RR等近似服從正態(tài)分布的效應(yīng)指標(biāo)，則采用General-Variacne-Based方法進(jìn)行Meta統(tǒng)計(jì)分析。如果各個(gè)研究的效應(yīng)指標(biāo)不滿足齊性條件或者研究背景無法用固定效應(yīng)模型解釋，則采用隨機(jī)模型進(jìn)行Meta統(tǒng)計(jì)分析。常用分析方法是D-L法。為了使讀者較容易地掌握Meta分析方法，以下將結(jié)合CHISS軟件的Meta分析操作命令，通過實(shí)例介紹 Meta分析步驟和軟件

27、操作以及相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果的解釋。二、離散型資料的 Meta分析方法及軟件實(shí)現(xiàn)離散型資料的Meta分析方法即研究資料的效應(yīng)指標(biāo)為OR值時(shí)的合并。下面舉例說明。例20-1 為了研究阿斯匹林(Aspirin )預(yù)防心肌梗塞(Ml)后死亡的發(fā)生情況，美國在 1976年1988年間進(jìn)行了 7個(gè)關(guān)于Aspirin預(yù)防MI后死亡的研究，其結(jié)果見下表20-1,在 這些研究中6次研究結(jié)果表明 Aspirin組與安慰劑組的 MI后死亡率的差別無統(tǒng)計(jì)意義，只 有一個(gè)研究的結(jié)果表明 Aspirin在預(yù)防MI后死亡有效并且差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?，F(xiàn)根據(jù)表20-1所提供的資料作 Meta分析。表20-1Aspirin預(yù)防心肌

28、梗塞后死亡的研究結(jié)果研究編號(hào)Aspirin 組安慰劑組P值*OR觀察人數(shù)死亡人數(shù)死亡率 Pe(%)觀察人數(shù)死亡人數(shù)死亡率Pc(%)1615497.976246710.740.0940.7202758445.80771648.300.0570.681383210212.2685012614.820.1250.80343173210.093093812.300.3820.80158108510.494065212.810.2290.7986226724610.8522572199.700.2041.13378587157018.288600172020.000.0040.895注：OR PePc。

29、可以證明：OR1 對(duì)應(yīng) PEPc； OR1 對(duì)應(yīng) PE0.1，因此可近似認(rèn)為OR是齊性的。如果OR齊性，則用 Mantel Haenszel方法計(jì)算總體 ORMH的95%可信區(qū)間以及檢驗(yàn) H0：總體 ormh = 1 綜合效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)H。：總體OR = 1; H1 :總體OR=1設(shè)綜合效應(yīng)的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)水平 ：=0.05，對(duì)應(yīng)的Man tel Hae nszel卡方=10.82 ,自由度為1, 相應(yīng)的P值=0.00100.05，因此可以推斷綜合分析中總體OR不等于1, OR的Man tel HaenszeI估計(jì)值=0.8968，相應(yīng)的95%可信區(qū)間為（0.8405，0.9570），因此在95%可

30、信程度下 推斷綜合分析的總體 OR1（即總體OR1的概率大于0.95）。4. 結(jié)論P(yáng)c由于本研究的OR =&1 _Pe/ 1 -FC，因此可以推斷：Aspiring組的死亡率低于安慰劑組的死亡率，并且差別有統(tǒng)計(jì)意義。結(jié)論：服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。（二）應(yīng)用CHISS軟件運(yùn)算1.進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-1 .DBF.點(diǎn)擊 數(shù)據(jù)t文件t打開數(shù)據(jù)庫表 t找到文件名：b20-12.進(jìn)入評(píng)價(jià)模塊，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。點(diǎn)擊 評(píng)價(jià)t 評(píng)價(jià)方法t Meta分析t兩組OR勺值合并。 在如下的結(jié)構(gòu)中選擇相應(yīng)的變量。暴露組病例：暴露發(fā)生數(shù)對(duì)照：暴露未發(fā)生數(shù).DBF t確認(rèn)病例:對(duì)照

31、:未暴露組 未暴露發(fā)生數(shù) 未暴露未發(fā)生數(shù)T確認(rèn)3進(jìn)入結(jié)果模塊，查看結(jié)果。 以下內(nèi)容為Peto法計(jì)算結(jié)果：Meta分析，病例-對(duì)照研究OR!的合并與齊性檢驗(yàn)（Peto法）。檢驗(yàn)假設(shè)：H0：總體OR=1; H1:總體OR1表20-3 Peto 法計(jì)算結(jié)果：OR值標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間固定效應(yīng)模型合并 OR 0.89680.03310.84050.9570齊性檢驗(yàn)：卡方 =9.968P=0.126（P a時(shí)，支持隨機(jī)效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng)模型 的假定。）Man tel-Hae nszel 法計(jì)算結(jié)果：Meta分析，病例-對(duì)照研究OR!的合并與齊性檢驗(yàn)。表 20-4 M

32、a ntel-Hae nszel 法計(jì)算結(jié)果 模型：yi=l n（ ORi）= 口+eiOR值 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間固定效應(yīng)模型合并 OR 0.89690.03310.84050.9571隨機(jī)效應(yīng)模型合并 OR 0.87630.06310.77430.9917齊性檢驗(yàn)：卡方 =9.946P=0.127（P a時(shí)，支持隨機(jī)效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng) 模型的假定。）4. 結(jié)論：服用Aspiring有助于降低心肌梗塞后的死亡率。例20-2 現(xiàn)有三個(gè)關(guān)于 HbsAg與乙肝病的病例對(duì)照研究結(jié)果如下表： 試進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。表20-5 HbsAg與乙肝病的病例對(duì)照研究結(jié)果研究HB

33、sAg( +)HBsAg()病例對(duì)照病例對(duì)照1441712392251221803551014128解題步驟：1. 進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-2.DBF.點(diǎn)擊 數(shù)據(jù)T文件T打開數(shù)據(jù)庫表 T找到文件名：b20-2 .DBFT確認(rèn)2. 進(jìn)入評(píng)價(jià)模塊，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算點(diǎn)擊評(píng)價(jià)t評(píng)價(jià)方法t Meta分析t兩組OR勺值合并按下列所示選取變量：暴露組未暴露組病例：暴露發(fā)生數(shù)病例：未暴露發(fā)生數(shù)對(duì)照：暴露未發(fā)生數(shù)對(duì)照：未暴露未發(fā)生數(shù)T確認(rèn)3進(jìn)入結(jié)果模塊，查看結(jié)果表20-6病例-對(duì)照研究Meta分析結(jié)果。模型：yi=ln(ORi)= 口+eiOR值 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間卡方 P 值固定效應(yīng)模型合并 O

34、R 14.6440.2529.1024.43 20.24 0.000隨機(jī)效應(yīng)模型合并 OR 14.9140.6014.6048.402y-Mea n=2.702Sy =0.3607Sy=0.6006齊性檢驗(yàn)：卡方 =11.368P=0.045(P W a時(shí)，支持隨機(jī)效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng) 模型的假定。)4.結(jié)論：綜合分析3個(gè)研究結(jié)果，HbsAg陽性發(fā)生乙肝病的危險(xiǎn)性是HbsAg陰性的14.91倍，OR的95%可信區(qū)間為(4.6, 48.40),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三、連續(xù)型變量資料的 Meta分析方法及軟件的實(shí)現(xiàn)主要討論兩均數(shù)差資料的合并。例20-3:在對(duì)氟與兒童

35、骨發(fā)育關(guān)系的文獻(xiàn)綜合研究中，收集了11份研究結(jié)果，試對(duì)其進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。表20-7 11項(xiàng)研究女童n掌骨皮質(zhì)厚度 (mm)一亠高氟區(qū)適氟區(qū)例數(shù) 均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差 例數(shù) 均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差1262.260.32422.330.332552.390.31402.490.323462.500.30502.670.354452.640.26502.900.455452.810.35452.930.366522.950.46553.270.377463.150.39423.480.488453.470.46513.730.549453.630.38453.810.4010423.810.41454.160.4211

36、443.990.56254.180.41解題步驟:1.進(jìn)入數(shù)據(jù)模塊：打開已有數(shù)據(jù)文件b20-3.DBF.點(diǎn)擊 數(shù)據(jù)t文件t打開數(shù)據(jù)庫表 t找到文件名：b20-3.DBFt確認(rèn)2 進(jìn)入評(píng)價(jià)模塊進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算CHISS軟件的實(shí)現(xiàn)：點(diǎn)擊 評(píng)價(jià)t 評(píng)價(jià)方法tMeta分析t兩組均值差值合并 按下列所示選取變量：第一組第二組例數(shù)：試驗(yàn)組例數(shù)例數(shù)：對(duì)照組例數(shù)均數(shù)：試驗(yàn)組均數(shù)均數(shù)：對(duì)照組均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差：試驗(yàn)組標(biāo)準(zhǔn)差標(biāo)準(zhǔn)差：對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)差T確認(rèn)3 進(jìn)入結(jié)果模塊，查看結(jié)果表20-8 兩均數(shù)差值的 Meta分析模型：di=(Mean2i-Mean1i)/s i =各+ei例數(shù) 均數(shù) 標(biāo)準(zhǔn)差 標(biāo)準(zhǔn)誤 95%置信區(qū)間卡方 P值

37、對(duì)照組均數(shù)4903.2390.7200.033試驗(yàn)組均數(shù)4913.0630.6780.031固定效應(yīng)模型差數(shù)981-0.5410.1980.065-0.67-0.41 8.3 0.000隨機(jī)效應(yīng)模型差數(shù)981-0.5410.1980.000-0.54-0.54總體效應(yīng)方差：0.000隨機(jī)效應(yīng)方差：0.046齊性檢驗(yàn)：卡方=9.241P=0.509(P a時(shí)，支持隨機(jī)效應(yīng)模型的假定，說明結(jié)果嚴(yán)重不一致；否則，支持固定效應(yīng) 模型的假定。)4 結(jié)論：綜合分析11份研究結(jié)果，高氟區(qū)比適氟區(qū)兒童n掌骨皮質(zhì)厚度平均相差0.541倍的標(biāo)準(zhǔn)差，即0.107mm,均數(shù)差數(shù)的95%可信區(qū)間為(0.41, 0.67

38、 ),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。例20-4為了研究某減肥藥的療效，現(xiàn)以身高體重指數(shù)BMI為療效觀察指標(biāo)，為了避免其它的混雜作用，故限定所有研究對(duì)象均為45歲至55歲的健康女性(其它體檢指標(biāo)均正常)。研究問題為：通過一個(gè)療程的治療，該藥物是否能降低 45歲至55歲的健康女性的 BMI?表20-96個(gè)研究的結(jié)果表所收集 研究結(jié)果的 編號(hào)(No.)均數(shù)(mea nE)治療組標(biāo)準(zhǔn)差(Se)樣本量(nE)均數(shù)(mea nc)對(duì)照組兩個(gè)樣 -本均數(shù)的差值d兩個(gè)樣本 均數(shù)差值的 標(biāo)準(zhǔn)誤seP值標(biāo)準(zhǔn)差(Sc)樣本量(nc)128.03.33029.02.8351.00.7661590.1910225.52.93427.42.7311.90.6946320.0083326.52.73227.52.9311.00.7064720.1615427.83.43329.82.6312.00.7539020.0107527.23.03028.12.932-0.90.7502080.2345628.02.86029.23.150-1.20.5682140.0353在這6個(gè)研究中，研究結(jié)果表明：有3組BMI的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，但是另外 3組BMI的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此存在較大的爭議，所以有必要通過Meta分析綜合這6個(gè)研究的結(jié)果。總體效應(yīng)指標(biāo)為治療組