艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)

1、艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究計(jì)劃書、目的意義及國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀灸法是以艾為主要施灸材料，點(diǎn)燃后在體表穴位或病變部位燒灼、溫熨。借 其溫?zé)?、藥物的刺激作用，以治療疾病的一種方法 。灸法是最古老的非藥物療 法之一，是古代針灸臨床常用的方法，灸法的產(chǎn)生早于方藥，就針灸而言，灸法 可能更先于針法。湖南長(zhǎng)沙馬王堆三號(hào)漢墓出土的帛書足臂十一脈灸經(jīng) 、陰 陽十一脈灸經(jīng)是現(xiàn)存記述灸法最早的中醫(yī)文獻(xiàn)，兩書均是以“灸”來命名，且 足臂十一脈灸經(jīng)中對(duì)于經(jīng)脈所主病候，只以“灸XX脈”述之。靈樞官 能明確指出“針?biāo)粸?，灸之所宜”。醫(yī)學(xué)入門說：“凡病藥之不及，針之 不到，必須灸之”。長(zhǎng)期以來艾灸療法為我國(guó)人民

2、的健康保健做出了突出貢獻(xiàn)。 艾灸治療范圍廣，操作方便,在臨床上常常顯示出獨(dú)特的療效。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（0A在中老年人群中十分常見，其疼痛與功能障礙嚴(yán)重 影響患者的生活質(zhì)量2,3。0A發(fā)病率女性多于男性，60歲以上的人群中患病率可 達(dá)50%, 75歲以上的人群中則達(dá)80%。該病的致殘率可高達(dá)53%。目前沒有 治愈骨關(guān)節(jié)炎的方法，治療僅限于癥狀的緩解，骨關(guān)節(jié)炎國(guó)際研究學(xué)會(huì)（OARSI,Osteoarthritis Research Society International）出版的治療指南強(qiáng)調(diào)藥物和 非藥物聯(lián)合治療方法。目前臨床多采用非類固醇類消炎止痛藥物（NSAID 5，但這類藥物副作用明顯，大

3、多不能長(zhǎng)期應(yīng)用，尤其對(duì)胃腸道的影響常使患者不能 耐受而終止治療6,7。作為一種自然療法，與西藥比較，針灸無胃腸道反應(yīng)等副 作用，而且臨床療效顯著，故廣受患者青睞。針灸包括“針”和“灸”兩種療法。 針刺治療膝關(guān)節(jié)炎的臨床隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)有很廣泛的報(bào)道，并且有系統(tǒng)回顧和mete 分析顯示針刺治療膝關(guān)節(jié)炎療效肯定8-10，最近發(fā)表的一篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明， 與對(duì)照組相比，針灸能短期改善疼痛和功能11。然而艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的精心 設(shè)計(jì)的、隨機(jī)的、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)卻很罕見。12。傳 活血逐痹以及防病保 寒盛、血瘀型的痹證。 可減少操作者之間的中醫(yī)認(rèn)為0A屬于“痹”的范疇。素問痹論曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合

4、 而為痹”，多用行氣活血，祛除風(fēng)、寒、濕、熱邪等方法，以達(dá)到治療目的。灸 法在古代的醫(yī)療保健中發(fā)揮著重要作用， 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究也認(rèn)為灸法可以調(diào)節(jié)臟 腑功能，促進(jìn)人體新陳代謝，提高機(jī)體的免疫功能，達(dá)到防病治病的效果 統(tǒng)艾灸采用燃燒的艾使局部產(chǎn)生溫?zé)嵝?yīng)，具有溫經(jīng)散寒、 健等功效，常被用于治療關(guān)節(jié)病，也即中醫(yī)所說的腎陽虛、 艾灸不同于針刺，無需刺入皮膚也不用特殊手法，易重復(fù)， 變異而更易于進(jìn)行規(guī)范化的臨床研究。目前灸法臨床研究普遍存在著對(duì)方法學(xué)重視不夠，缺乏嚴(yán)格的按照隨機(jī)對(duì)照 試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的科研設(shè)計(jì)和系統(tǒng)的臨床觀察， 尚未形成規(guī)范的研究體系。雖然國(guó)內(nèi)有 大量臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)道了傳統(tǒng)針灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的療效，

5、但大多數(shù)的報(bào)道都是陽性 報(bào)道。如孫奎問等比較了傳統(tǒng)針灸（41例）和雙氯芬酸鈉（39例）治療肝腎不足型膝骨關(guān)節(jié)炎的4周的臨床療效(每日一次，每周五次)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 2組治療 結(jié)束后都有明顯的癥狀改善，2個(gè)月隨訪時(shí)傳統(tǒng)艾灸組的癥狀改善明顯好于藥物 組。然而大多數(shù)研究設(shè)計(jì)質(zhì)量不高。常見的方法學(xué)問題有：a、沒有充足的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算樣本含量，樣本偏??； b隨機(jī)方法不合適，對(duì)照組設(shè)計(jì)不合理或缺乏 隨機(jī)對(duì)照；C、無盲法或不恰當(dāng)?shù)陌参繉?duì)照的盲法，或?qū)τ谠u(píng)估者及其他人員的 盲法隱藏不恰當(dāng)；d納入標(biāo)準(zhǔn)不明確、診斷標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一， 使得結(jié)果無法同其他膝骨關(guān)節(jié)炎的試驗(yàn)作比較；e、沒有充足的隨訪時(shí)間以確定治

6、療的長(zhǎng)期作用；f、統(tǒng)計(jì)分析方法不恰當(dāng)。雖然傳統(tǒng)艾灸廣泛應(yīng)用于膝骨關(guān)節(jié) 炎的治療并且臨床上取得了令人鼓舞的效果， 但是目前設(shè)計(jì)不合理的試驗(yàn)使得正 確評(píng)價(jià)這種傳統(tǒng)治療方法變得不可能。運(yùn)用嚴(yán)格的研究方法精心設(shè)計(jì)的臨床實(shí)驗(yàn) 是需要的也是迫切的。我們將實(shí)施一個(gè)隨機(jī)的、安慰對(duì)照的傳統(tǒng)艾灸治療膝骨關(guān) 節(jié)炎的臨床試驗(yàn)。北京中醫(yī)藥大學(xué)趙百孝教授發(fā)明了實(shí)用新型自貼式艾炷，艾炷包括艾粒、底托，其中底托為圓筒形，底托的頂部為隔燃層，底托上部及底托下部的中間夾有 緩沖片，緩沖片外環(huán)的內(nèi)外徑與底托的內(nèi)外徑相同， 其中心為帶有許多小孔的小 圓片，緩沖片中心的小圓片通過兩翼與外環(huán)相連。真艾灸治療時(shí)，底托貼在穴位上，艾粒在皮膚

7、上方約8毫米處燃燒。假的裝置在外觀、燃燒過程、燃燒后殘留 物方面都類似，但假艾炷的底座有絕緣金屬膜能分離熱量和煙霧，防止他們輻射到皮膚。一項(xiàng)以驗(yàn)證該裝置的試驗(yàn)已成功地進(jìn)行了報(bào)道 網(wǎng)。本艾炷可避免燙傷、 使用安全、方便、效果高，適于在艾灸臨床試驗(yàn)中作為安慰對(duì)照。本項(xiàng)目將引入 該裝置，實(shí)施一個(gè)安慰對(duì)照的艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)，均治療6周以評(píng)價(jià)其療效。對(duì)于OA的具體的發(fā)病機(jī)理目前還不清楚。婁思權(quán)對(duì)OA的定義是：可動(dòng)關(guān)節(jié)由于關(guān)節(jié)軟骨退行性變和在關(guān)節(jié)表面、邊緣形成新骨為其特征的內(nèi)在的非炎癥性 疾病。其關(guān)節(jié)的變化可分成兩個(gè)病理過程：(1)關(guān)節(jié)的原發(fā)性增生性改變，主要在 軟骨周圍及滑膜；(2)

8、關(guān)節(jié)軟骨的退行性變15。由此可見軟骨的退變?cè)贠A的發(fā)病 過程中占有重要的地位，雖然目前普遍認(rèn)為 OA是非炎癥性疾病，但病理過程中 也會(huì)出現(xiàn)炎癥因子大量釋放，造成滑膜和關(guān)節(jié)周圍組織炎癥。治療OA也應(yīng)該從其 發(fā)病機(jī)理入手，單純的鎮(zhèn)痛消炎只能暫時(shí)緩解患者的癥狀，并不能從根本上治愈 骨關(guān)節(jié)炎。軟骨寡基質(zhì)蛋白(cartilage oligomeric matric protein COMP)是目前應(yīng)用最多的關(guān)節(jié)疾病標(biāo)志物。 COMft瑞典LUNE大學(xué)Dick He in egard 教授于1992年 首先描述，它是由五個(gè)獨(dú)立的次級(jí)單位由二硫鍵相連的五聚蛋白16。最初的研究顯示，血清中COM水平升高與骨關(guān)

9、節(jié)炎的影像學(xué)進(jìn)展呈正相關(guān)17。新近的研究 證實(shí)，即使在骨關(guān)節(jié)炎早期，血清中 COM水平即明顯升高，且類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 患者的血清中COM變化沒有骨關(guān)節(jié)炎顯著18。由于COM只在關(guān)節(jié)內(nèi)高表達(dá)，有 明顯的組織特異性，因此其作為關(guān)節(jié)病損的標(biāo)志物已越來越受到重視。尹戰(zhàn)海等研究發(fā)現(xiàn)19血清COM作為關(guān)節(jié)軟骨損傷的標(biāo)志,在OA患者的血清中COM的含量 明顯高于正常對(duì)照組并且其含量與反應(yīng)關(guān)節(jié)炎癥嚴(yán)重程度的ESR CRP水平有相關(guān)性。有研究20發(fā)現(xiàn)IL-1可促進(jìn)軟骨基質(zhì)的降解、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)骨吸收及 成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的增殖，更為重要的是通過抑制透明軟骨特征性n、K型膠原的合成，促進(jìn)I、m型膠原的合成，使軟骨的

10、結(jié)構(gòu)蛋白發(fā)生質(zhì)的改變，這在骨關(guān)節(jié) 炎的發(fā)生中要比促進(jìn)軟骨基質(zhì)的降解更有破壞性。環(huán)氧化酶(cyclooxyge naseCOX是花生四烯酸生物合成前列腺素的限速酶。有研究表明21，COX-2在膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，在 OA軟骨細(xì)胞中有高表達(dá)。本實(shí)驗(yàn)將采用真正的假灸、雙盲等新穎、嚴(yán)格的臨床設(shè)計(jì)和研究方法，進(jìn)行 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)，采用國(guó)際通行的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)-西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎調(diào)查量表(WOMAC VA3.1問卷進(jìn)行療效評(píng)價(jià)22;同時(shí)檢測(cè)患者治療前后血清中 COMPIL-1、COX-2含量的變化以 探索艾灸治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的機(jī)制，為臨床醫(yī)

11、療提供科學(xué)研究證據(jù)；并通過 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證臨床的結(jié)果，為膝骨關(guān)節(jié)炎的早期診斷及治療提供依據(jù)。二、主要研究?jī)?nèi)容、試驗(yàn)方案、主要技術(shù)路線、預(yù)期成果【主要研究?jī)?nèi)容】1. 探討艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性2. 探索膝骨關(guān)節(jié)炎患者炎癥相關(guān)指標(biāo)和軟骨代謝指標(biāo)之間的關(guān)系，并由此進(jìn)步探索艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的機(jī)制，【試驗(yàn)方案】1樣本量計(jì)算根據(jù)文獻(xiàn)的資料5及我們前期試驗(yàn)結(jié)果以及文獻(xiàn)報(bào)道 曲WOMA指數(shù)下降36% 為有效進(jìn)行計(jì)算，每組41例患者的樣本已能比較出各組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為防 止樣本脫落造成缺失，每組收取 51例病例。2患者招募及分組在浦東新區(qū)中醫(yī)院羅山分院附近社區(qū)進(jìn)行招募受試者的工作。先進(jìn)行電話排查

12、，再進(jìn)行臨床癥狀的排查，初步排除不符合要求的患者；然后，將患者按照具體 的納入、易9除標(biāo)準(zhǔn)，招募最終完全符合標(biāo)準(zhǔn)的受試者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，選取 102名膝骨關(guān)節(jié)炎患者作為受試者。專人負(fù)責(zé)由電腦產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表，將納入的病人根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為兩組： 艾灸組、安慰艾灸組，每組51人，納入病人姓名及兩組代號(hào)均由專人記錄并保存， 治療人員只記錄病人編號(hào)，有專人對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。病人、治療操作人員和評(píng)價(jià)者均不知道分組情況。3診斷、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)3.1診斷標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)對(duì)膝骨性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn) 24:一個(gè)月里大多數(shù)日子 膝痛；X線片示關(guān)節(jié)邊緣骨贅；關(guān)節(jié)液檢查符合骨性關(guān)節(jié)炎；年齡大于40歲; 晨僵小于

13、30分鐘;關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)彈響聲。具備以上或或 者即可診斷膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎。3.2納入標(biāo)準(zhǔn)1)2)3)4)符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)診斷膝骨關(guān)節(jié)炎標(biāo)準(zhǔn)，至少6個(gè)月病程；在過去一個(gè)月中大部分日子里膝關(guān)節(jié)至少中度疼痛；年齡75周歲以下；病人可以繼續(xù)服用參與本試驗(yàn)前所使用的相關(guān)藥物，如控制疼痛采用鎮(zhèn) 痛劑或非類固醇抗炎藥等，但是不能服用激素類藥物，并同意在治療過程中不隨 意更換藥物者；5）有X線證明骨關(guān)節(jié)炎的變化（K&L評(píng)分2） （Kellgren Lawrence Grade 評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)：正常；1級(jí)：可疑關(guān)節(jié)間隙減小及唇狀骨贅；2級(jí)：明顯骨贅 及關(guān)節(jié)間隙可疑變窄；3級(jí)：中度多發(fā)性骨贅形成，關(guān)節(jié)間隙明顯變

14、窄，軟骨下 骨硬化，及可疑骨末端變形；4級(jí)：大量骨贅形成，關(guān)節(jié)間隙明顯變窄，嚴(yán)重軟 骨下骨硬化及明顯畸形）；6）簽署知情同意書。1）2）3）4）3.3排除標(biāo)準(zhǔn)：過去3個(gè)月內(nèi)接受激素治療者；過去6個(gè)月內(nèi)接受關(guān)節(jié)內(nèi)透明質(zhì)酸酶注射；過去1年內(nèi)接受了關(guān)節(jié)沖洗或關(guān)節(jié)內(nèi)窺鏡檢查；妨礙實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的安全參與和影響研究完成的疾病，如過去3個(gè)月患有心肌梗塞或中風(fēng)、充血性心力衰竭、嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾患、癌癥、糖尿病、嚴(yán)重 的全身性疾病及嚴(yán)重精神病；5）過去30天內(nèi)使用過任何試驗(yàn)藥物；6）有出血傾向體質(zhì)病史或臨床表現(xiàn)，包括目前正在使用抗凝劑；7）炎性關(guān)節(jié)炎（如類風(fēng)濕或銀屑病型），本試驗(yàn)將在納入之前，對(duì)受試者進(jìn) 行類風(fēng)濕

15、因子、血沉、抗O的檢測(cè)，排除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的可能性；8）同時(shí)參與其他研究；過去參與過受試者盲法的艾灸治療； 對(duì)艾灸煙霧過敏者；同時(shí)局部使用外治療法，如局部貼敷治療等; 無法完成各種量表填寫；不愿意被隨機(jī)分組。9）曾做過膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)者；10）11）12）13）14）4剔除標(biāo)準(zhǔn)、脫落標(biāo)準(zhǔn)、中止標(biāo)準(zhǔn)及處理原則4.1剔除標(biāo)準(zhǔn)1）實(shí)驗(yàn)過程中未能按照本研究對(duì)受試者的要求參與試驗(yàn)者;2）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。4.2脫落標(biāo)準(zhǔn)1）未完成試驗(yàn)而中途退出者；2）未按規(guī)定方案治療，或合并使用其他療法或藥物而無法判定療效者。4.3中止標(biāo)準(zhǔn)1）嚴(yán)重不良反應(yīng)者；2） 設(shè)計(jì)方案或試驗(yàn)過程中出現(xiàn)重大問題（如因起泡而發(fā)生

16、嚴(yán)重感染者），無 法判定療效者。4.4剔除、脫落、中止的處理原則對(duì)于剔除、脫落、中止的受試者在其離開實(shí)驗(yàn)時(shí)進(jìn)行問卷調(diào)查，對(duì)嚴(yán)重不良 反應(yīng)者上報(bào)倫理委員會(huì)。5艾灸干預(yù)及評(píng)估5.1艾灸組采用治療性艾炷進(jìn)行艾灸，艾灸處方為：內(nèi)、外膝眼、阿是穴, 每個(gè)穴位灸3壯，隔日一次，每周3次。連續(xù)治療6周，共18次。5.2安慰艾灸組采用安慰艾炷（其外觀與真艾炷一致）對(duì)如上穴位進(jìn)行艾灸 治療，其它所有治療參數(shù)均與艾灸組相同。兩種艾炷如下圖所示，外觀完全一致:兩組患者分開治療，分別有不同的治療操作人員。以避免因患者之間交流而 破盲。操作人員均為經(jīng)過培訓(xùn)的非針灸專業(yè)的本校在讀研究生。 每次治療均有本 課題組人員監(jiān)督。

17、本研究所取穴位是根據(jù)中醫(yī)理論和已發(fā)表的針灸臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)選擇的，也是最常用的治療用穴。李麗等25人統(tǒng)計(jì)48種刊物中的98篇論文中，應(yīng)用犢鼻穴（ST35 79.2 %，內(nèi)膝眼（EX-LE 4） 55.8 %。犢鼻穴為應(yīng)用頻率最高的穴位， 本研究將增加一個(gè)阿是穴（痛點(diǎn)）。文獻(xiàn)報(bào)道顯示艾灸治療多為每日或隔日1 次, 療程4周。我們改為每周治療3次，延長(zhǎng)治療周期至6周，以期提供更切合實(shí)際 及足量的治療。兩組患者均予治療前拍患膝關(guān)節(jié) X光片以確診，簽署知情同意書，分別于治 療前、治療3周、6周、12周時(shí)填寫WOMA量表及SF-36量表進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，治 療前及治療6周后分別測(cè)其46米最快步行速度，并分別于治

18、療前及治療 6周結(jié) 束后靜脈抽血10ml，提取血清，檢測(cè)相應(yīng)指標(biāo)。同時(shí)招募 30名健康志愿者，年 齡在50-75歲之間，靜脈空腹抽血5ml,提取血清，檢測(cè)其軟骨寡基質(zhì)蛋白（COMP 水平。5療效評(píng)價(jià)方法a. 骨關(guān)節(jié)炎指數(shù) （Western Ontario and McMaster UniversitiesOsteoarthristisIndex,WOMAC：包括24個(gè)問題（5個(gè)與疼痛有關(guān)，2個(gè)與關(guān)節(jié)僵硬有關(guān)，17個(gè)與身體功能有關(guān)）；患者對(duì)關(guān)節(jié)炎疼痛的評(píng)估通過可視模擬刻度 尺從0mm（無痛）100m（非常嚴(yán)重的疼痛）。評(píng)估在治療前，治療開始后3、& 12周各進(jìn)行1次，共4次b. 健康狀況調(diào)查問卷

19、（SF-36）C.患者對(duì)治療反應(yīng)的總體評(píng)價(jià)：包括很好，好，一般，無效四個(gè)等級(jí)d. 50碼（46米）最快步行時(shí)間e. 膝關(guān)節(jié)X線檢查（COMP白介素（IL-1 ）、環(huán)氧化酶2（COX-2 。f. 患者血清軟骨寡基質(zhì)蛋白【主要技術(shù)路線】患者招募電話篩選，?？漆t(yī)生進(jìn)行臨床篩選，拍患膝X光片，確診，簽署知情同意書填寫治療前WOMAC等量表，測(cè)46米最快步行時(shí)間，空腹靜脈抽血，隨機(jī)分組 血清，檢測(cè)其軟骨寡基質(zhì)蛋白（COMP水平。同膝骨關(guān)節(jié)炎患者比較，以探討 COM早期診斷價(jià)值。治療艾灸組51例安慰艾灸組51例穴取犢鼻、外膝0眼阿是穴，每穴3壯，每周3%，連續(xù)6周分別于治療3、6、12周時(shí)進(jìn)行 WOMAC

20、量表及SF-36如治療有漏做， 需在1周內(nèi)補(bǔ)做。 不能延長(zhǎng)療程。允許漏治療次數(shù) 表靜次。評(píng)價(jià)。治療6周結(jié)束時(shí)測(cè)患者空腹抽血另：招募30名年齡在5結(jié)指標(biāo)歲之者間健康志愿者行評(píng)價(jià)脈空腹Fml，提?。ǘ╊A(yù)期成果、可行性分析及存在問題【預(yù)期成果】1. 艾灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎是一種安全有效的方法，其操作簡(jiǎn)單、價(jià)廉、無副 作用，適合廣泛開展。2. 探討膝骨關(guān)節(jié)炎軟骨損傷與炎癥相關(guān)指標(biāo)之間的關(guān)系，幾個(gè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用，以探討OA早期診斷的分子生物學(xué)標(biāo)記物，進(jìn)而探討艾灸治療 OA勺機(jī)理。為 臨床及早診斷、治療該病提供臨床依據(jù)?！緞?chuàng)新性】利用與真艾炷外形完全相同的假艾炷， 實(shí)現(xiàn)真正的假灸對(duì)照及雙盲試驗(yàn)，以 驗(yàn)證艾灸治

21、療膝關(guān)節(jié)炎的確切性和科學(xué)性。參考文獻(xiàn)1 楊兆民主編.刺法灸法學(xué)M.上海：上?？茖W(xué)技術(shù)岀版社，2004:37.2 J Dawson,L Linsell,KZondervan.Impactof persistent hip or knee pain on overallhealth status in elderly peop le:a lon gitudi nal pop ulati on studyJ.ArthritisRheum.,2005;53(3):368374.3 Kt P almer,I Readi ng,M Calnan .Does knee p ai n in the commu

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