制劑、包材和輔料關聯審評培訓20150710

1、制劑、輔料與包材關聯審評簡介制劑、輔料與包材關聯審評簡介2015.7.101藥藥用原用原輔輔料料備備案管理案管理規(guī)規(guī)定（征求意定（征求意見見稿）稿） 為進一步加強藥用原輔材料的管理，CFDA2010年9月16日發(fā)布藥用原輔材料備案管理規(guī)定藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見稿）。 2011年11月30日發(fā)布關于再次征求關于再次征求藥用原輔材料備案管藥用原輔材料備案管理規(guī)定（征求意見稿）理規(guī)定（征求意見稿）意見的通知。意見的通知。 但至今為止并無正式稿件發(fā)出，預計2015年講出臺實際性舉措，不再單獨對包材和輔料進行注冊審批，而是在藥品不再單獨對包材和輔料進行注冊審批，而是在藥品制劑申報的同時進行關

2、聯審評，即歐美國家的制劑申報的同時進行關聯審評，即歐美國家的DMFDMF制度制度。 進行關聯審評和藥用原輔材料登記備案即DMF管理制度，是基于將制劑看成由原料、輔料和包材組成的統一整體考慮，意味著加強了制劑生產企業(yè)對輔料的檢驗以及對供應加強了制劑生產企業(yè)對輔料的檢驗以及對供應商審計的責任商審計的責任，提高了審評效率。2第一章第一章 總則總則 第二條在中華人民共和國境內用于藥品制劑注冊和已批準上市藥品制劑注冊和已批準上市藥品制劑的原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材藥品制劑的原料藥、中藥提取物、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器的原輔材料料和容器的原輔材料進行備案，適用于本規(guī)定

3、。第三條藥用原輔材料備案，是指用于藥品制劑注冊用于藥品制劑注冊和已批準上市藥品制劑的原輔材料的生產廠商的原輔材料的生產廠商，通過藥品監(jiān)督管理部門建立的藥用原輔材料備案信息平臺，按照要求提交原輔材料相關信息按照要求提交原輔材料相關信息的過程。第四條原料藥、直接接觸藥品的包裝材料和容器，按照原料藥、直接接觸藥品的包裝材料和容器，按照藥品藥品注冊管理辦法注冊管理辦法、直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法實行實行注冊管理，同時實行備案管理。注冊管理，同時實行備案管理。注射用輔料和新型輔料注射用輔料和新型輔料也按此管理。也按此管理。第五條國家食品藥品監(jiān)督管理局負責建立

4、統一的藥用原輔材料備案信息平臺，信息平臺實行國家局和省級局分級管理。國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心負責藥用原輔材料備案信息平臺的維護。3第二章基本要求第二章基本要求第六條境內生產的藥用原輔材料的備案信息應當由合法的生產企業(yè)提交。境外生產的藥用原輔材料的備案信息應當由境外合法廠商駐中國境內辦事機構或者由其委托的中國境內代理機構提交。第七條藥用原輔材料廠商應當如實提交備案信息，對所提交信息的真實性負責。備案信息可作為藥品制劑企業(yè)審計和藥品監(jiān)督管理部門監(jiān)督檢查的依據。第八條藥用原輔材料廠商應當接受使用該原輔材料的藥品制劑藥用原輔材料廠商應當接受使用該原輔材料的藥品制劑廠商的審計和藥品監(jiān)督管理部門

5、的監(jiān)督檢查廠商的審計和藥品監(jiān)督管理部門的監(jiān)督檢查。第九條藥品制劑廠商應當與制劑所使用的原輔材料廠商簽訂合同，明確各自的責任，并對所使用的藥用原輔材料負有審計責任。第十條藥品監(jiān)督管理部門對通過藥用原輔材料平臺提交的備案信息，不單獨進行審核不單獨進行審核。第十一條藥品監(jiān)督管理部門的工作人員應當對申請人提交的藥用原輔材料備案信息負有保密的義務。4第三章第三章備備案信息的提交和案信息的提交和變變更更第十二條用于藥品制劑注冊和已批準上市藥品制劑的藥用原輔材料的廠商，應當通過藥用原輔材料備案信息平臺提交原輔材料的信息。用于已批準上市藥品制劑的原輔材料，可以在規(guī)定的時間內進行備案，備案時應提供使用該原輔材料

6、的制劑情況。首次用于藥品制劑的原輔材料，可首次用于藥品制劑的原輔材料，可以在與其相鏈接的制劑注冊申請?zhí)峤缓笠栽谂c其相鏈接的制劑注冊申請?zhí)峤缓?0日內進行備案日內進行備案。第十三條原輔材料廠商提交的原輔材料備案信息應當包括生產過程生產過程中使用的起始物料、中間產物、生產工藝、質量指標、檢驗方法等中使用的起始物料、中間產物、生產工藝、質量指標、檢驗方法等內容。第十四條藥用原輔材料備案完成后，備案信息平臺自動賦予備案號第十五條藥用原輔材料廠商應當對起始物料、中間產物和生產過程等進行質量控制，對外購的起始物料和中間產物，應當對供應商資質和生對外購的起始物料和中間產物，應當對供應商資質和生產質量保證體系

7、等進行審計，形成審計報告并作為備案信息一并提交產質量保證體系等進行審計，形成審計報告并作為備案信息一并提交。第十六條藥用原輔材料生產發(fā)生變更時，原輔材料廠商應當進行相應的研究，評估其變更對該原輔材料質量的影響，及時變更備案信息，包括變更研究資料和評估報告，同時通知使用該原輔材料的藥品制劑廠商。第十七條當藥用原輔材料備案信息發(fā)生變更時，備案信息將作相應的變更，同時備案號加注變更的標記。第十八條藥品制劑廠商應當及時了解制劑所使用的原輔材料的變更情況，對原輔材料變更帶來的影響進行研究和評估，并根據相關規(guī)定進行制劑的變更申報。同時應當對變更后的原輔材料進行審計。5第四章第四章備備案信息的使用案信息的使

8、用第十九條藥品制劑申請人申報注冊時，在按照相關規(guī)定提交申報資藥品制劑申請人申報注冊時，在按照相關規(guī)定提交申報資料的同時，應當提交所使用原輔材料的備案情況及備案號。料的同時，應當提交所使用原輔材料的備案情況及備案號。對于原輔對于原輔材料未進行備案的，該制劑申請不予受理材料未進行備案的，該制劑申請不予受理。第二十條省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門和國家食品藥品監(jiān)督管理局行政受理服務中心，在送交制劑注冊申報資料至國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的同時，將所使用原輔材料備案信息鏈接發(fā)送至藥品審評中心。第二十一條國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心審評藥品制劑注冊申請時，應將藥品制劑使用原輔材料的備案

9、信息作為制劑申報將藥品制劑使用原輔材料的備案信息作為制劑申報資料的一部分用于審評資料的一部分用于審評。第二十二條藥品制劑研究機構和生產企業(yè)應當對選用的藥用原藥品制劑研究機構和生產企業(yè)應當對選用的藥用原輔材料進行充分的研究和驗證，同時還應對原輔材料供應商資質和生輔材料進行充分的研究和驗證，同時還應對原輔材料供應商資質和生產質量保證體系審計，形成產質量保證體系審計，形成供應商審計報告供應商審計報告。必要時，可直接對原料藥的起始物料和中間產物等進行審計。第二十三條藥品監(jiān)督管理部門對已批準上市的藥品制劑進行監(jiān)督檢查時，應當根據備案信息對生產所使用的原輔材料進行溯源檢查6 第五章第五章備備案信息的管理案

10、信息的管理 第二十四條藥用原輔材料備案信息由公開信息和非公開信息公開信息和非公開信息和備案號組成和備案號組成。公開信息可供公眾查詢。第二十五條生產藥品制劑所使用的原輔材料應當與原輔材料備案信息始終保持一致。第二十六條藥品制劑企業(yè)在審計藥用原輔材料中發(fā)現實際情況和備案內容不符，應當主動停止使用該原輔材料進行制劑注冊申請和生產使用。第二十七條藥品監(jiān)督管理部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現藥用原輔材料藥品監(jiān)督管理部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現藥用原輔材料備案信息弄虛作假的，將撤銷該備案信息和備案號，五年內不再接受備案信息弄虛作假的，將撤銷該備案信息和備案號，五年內不再接受該企業(yè)原輔材料的備案。該企業(yè)原輔材料的備案。第二十八

11、條藥品制劑注冊申請和藥品制劑生產不得使用已撤銷備案的原輔材料。第二十九條藥用原輔材料備案信息無任何制劑鏈接使用的，其藥用原輔材料備案信息無任何制劑鏈接使用的，其備案信息予以注銷。備案信息予以注銷。7DMF: Drug Master File, 譯為譯為“藥品主文件藥品主文件”。它是由供應商提交給FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）的一份保密文件，包括藥品生產、加工、包裝和儲存過程中的使用的設備，工藝和材料的詳細信息。當制劑生產商使用的原料成分不是自己生產的，就需要其供應商提供有關原料成分的所要求的各種信息供FDA評審使用。但原料成分供應生產商一般不愿意將自己產品的有關信息透露給非官方的第三方。為了

12、解決這一問題，FDA建立了DMF程序，允許在原料成分的供應商不愿意將自己產品的有關信息透露給允許在原料成分的供應商不愿意將自己產品的有關信息透露給非官方的第三方時，制劑生產商注冊需要的有關信息，可由原料成分的供應非官方的第三方時，制劑生產商注冊需要的有關信息，可由原料成分的供應商自己以商自己以DMFDMF文件的形式直接提交給文件的形式直接提交給FDAFDA，以支持藥品申請的審評，以支持藥品申請的審評。DMF簡簡介介8在在FDA發(fā)布的發(fā)布的DMF指南指南中，中，DMF分為以下五個類型：分為以下五個類型： I I型，生產地點、廠房設施、操作步驟和人員；（型，生產地點、廠房設施、操作步驟和人員；（2

13、0002000年年7 7月月1212日已取消）日已取消）IIII型，原料藥、原料藥中間體、生產前述物質使用的原材料，或藥品；型，原料藥、原料藥中間體、生產前述物質使用的原材料，或藥品；IIIIII型，包裝物料；型，包裝物料；IVIV型，賦形劑、著色劑、香料、香精，或生產這些物質的原材料；型，賦形劑、著色劑、香料、香精，或生產這些物質的原材料；V V型，型，FDAFDA接受的其它信息接受的其它信息 （原料藥生產企業(yè)向（原料藥生產企業(yè)向FDAFDA申報的申報的DMFDMF文件屬于文件屬于IIII型。）型。）分分類類9其它：其它： 歐歐 盟：盟： 僅有一種僅有一種DMF，即，即 EDMF 加拿大：加

14、拿大： 有四種類型的有四種類型的DMF 第一類：藥品物質第一類：藥品物質 第二類：包裝材料第二類：包裝材料 第三類：賦形劑第三類：賦形劑 第四類：劑型第四類：劑型 分分類類10在在美國美國，整個，整個DMF文件均被視為機密保存文件均被視為機密保存. 該產品的部分該產品的部分DMF摘要資料摘要資料也許會提供給客戶，此部分的也許會提供給客戶，此部分的DMF資料稱為資料稱為“技術資料檔技術資料檔”.在在歐盟歐盟的的EDMF及及加拿大加拿大的的DMF分為分為公開公開及及保密管制保密管制兩個部分兩個部分.公開部分（或非機密及申請者部分）（公開部分（或非機密及申請者部分）（Applicants Part）

15、包含產品之包含產品之非機密資料：如產品規(guī)格，測試方法，性質，穩(wěn)定性等，當非機密資料：如產品規(guī)格，測試方法，性質，穩(wěn)定性等，當DMF之產品之產品被使用時，所有的使用者均會收到該產品被使用時，所有的使用者均會收到該產品DMF發(fā)檔的公開部份資料，讓發(fā)檔的公開部份資料，讓使用者對此產品能有相當的知識與了解使用者對此產品能有相當的知識與了解.不公開部份（管制或機密部份）（不公開部份（管制或機密部份）（Restricted Part）包括所有的機密資包括所有的機密資料，如合成路徑的詳細資料，本部份僅提供給官方權責單位料，如合成路徑的詳細資料，本部份僅提供給官方權責單位.各各類類DMF的差的差別別11DMF

16、注注冊冊流程流程12A = ActiveI = InactiveN = Not an assigned numberP = DMF Pending Filing ReviewDMF Inactive 的原因的原因（1）Closed by FDA 法規(guī)要求，法規(guī)要求，DMF持有者每年要遞交年度報告更新其注冊的持有者每年要遞交年度報告更新其注冊的DMF。如果。如果DMF文件文件 在三年內沒有進行任何修訂或遞交年度報告，在三年內沒有進行任何修訂或遞交年度報告，FDA將啟動關閉程序。將啟動關閉程序。（2） Closed by the holder如果持有者有意要關閉如果持有者有意要關閉DMF文件，應向

17、文件，應向DMF Staff遞交一份申請說明關閉的原因，遞交一份申請說明關閉的原因，同時申請中應包含同時申請中應包含 一份聲明表明持有者已履行其應盡的責任。一份聲明表明持有者已履行其應盡的責任。（3）overdue for updateFDA發(fā)出發(fā)出ONL（Overdue Notification Letter, 過期通知）后過期通知）后90天，在天，在DMF Holder回復激活文件之前，回復激活文件之前，DMF文件也處于文件也處于inactive的狀態(tài)。的狀態(tài)。DMF的的狀態(tài)狀態(tài)13DMF文件文件內內容容DMF文件的書寫均采用文件的書寫均采用CTD（Common Technical Doc

18、ument）格式。格式。背景：背景：2001年年8月，月，ICH（International conference on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use） “人用藥品注冊技術要求國際協調會人用藥品注冊技術要求國際協調會”發(fā)行文件發(fā)行文件 M4Q Common Technical Document （通用技術文件）（通用技術文件），其目的是為組織遞交給藥政管理部門的申，其目的是為組織遞交給藥政管理部門的申請文件提供了一個通用技術文件格式。該格式已被美

19、國、日本、歐洲聯盟三方請文件提供了一個通用技術文件格式。該格式已被美國、日本、歐洲聯盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)接受。14DMF文件文件內內容容15DMF文件文件內內容容CTD的主要內容的主要內容 模塊模塊1：行政描述信息（不屬于：行政描述信息（不屬于CTD） 模塊模塊2：通用技術文件總結（專家報告）：通用技術文件總結（專家報告） 模塊模塊3：質量：質量 模塊模塊4：非臨床研究報告：非臨床研究報告 模塊模塊5：臨床研究報告：臨床研究報告16DMF文件文件內內容容REGIONAL ADMINISTRATIVE INFORMATION （區(qū)域行政信息）（區(qū)域

20、行政信息） 主要包括：主要包括：DMF持有者，總部，制造地委托檢測單位（如有），持有者，總部，制造地委托檢測單位（如有）， 代理情況代理情況2. COMMON TECHNICAL DOCUMENT SUMMARIES 通用技術文件總結通用技術文件總結 （專家報告）（專家報告） 應該由有資格的人員，對應該由有資格的人員，對DMF文件所涉及到的藥品的主要概況，包文件所涉及到的藥品的主要概況，包 括工藝、物料、包裝、穩(wěn)定性、雜質等內容的概述。括工藝、物料、包裝、穩(wěn)定性、雜質等內容的概述。 歐洲要求由歐盟承認其資格的專家撰寫。歐洲要求由歐盟承認其資格的專家撰寫。17DMF文件文件內內容容3. QUAL

21、ITY18DMF文件文件內內容容3.2.S.1 General Information 基本信息基本信息3.2.S.1.1 Nomenclature 命名命名 主要包括：主要包括：CAS號，化學名等號，化學名等 19DMF文件文件內內容容3.2.S.1 General Information 基本信息基本信息3.2.S.1.2 Structure 結構（主要包括：分子式，分子量等）結構（主要包括：分子式，分子量等）3.2.S.1.3 General properties 基本理化性質基本理化性質主要包括：外觀，溶解性，主要包括：外觀，溶解性，pH，熔點，沸點，比旋度，異構體，結晶性等，熔點，沸

22、點，比旋度，異構體，結晶性等 20DMF文件文件內內容容3.2.S.2Manufacture生產生產3.2.S.2.1Manufacturer Information 生產商信息生產商信息 主要包括：名稱，地址，地理位置等主要包括：名稱，地址，地理位置等 21DMF文件文件內內容容3.2.S.2.2Description of Manufacturing Process and Process Controls 生產工藝和工藝控制描述生產工藝和工藝控制描述 主要包括：主要包括： 工藝介紹：生產歷史，生產規(guī)模，批量，混批批量，工藝介紹：生產歷史，生產規(guī)模，批量，混批批量， 收率，規(guī)格，級別收率，

23、規(guī)格，級別 反應方程式反應方程式 工藝流程圖工藝流程圖 工藝中使用的溶劑工藝中使用的溶劑 詳細工藝描述詳細工藝描述 22DMF文件文件內內容容3.2.S.2.3Control of Materials物料控制物料控制 主要包括：主要包括： 原料名稱原料名稱 原料級別原料級別 原料供應商原料供應商 原料規(guī)格標準原料規(guī)格標準 原料檢測方法原料檢測方法 關鍵原料清單關鍵原料清單 關鍵原料供應商報告單關鍵原料供應商報告單 原料復測期清單原料復測期清單3.2.S.2.4Controls of Critical Steps and Intermediates 關鍵工序，中間體控制關鍵工序，中間體控制 主要

24、包括：主要包括： 中間體規(guī)格標準中間體規(guī)格標準 中間體檢測方法中間體檢測方法 中間控制規(guī)格標準中間控制規(guī)格標準 中間控制檢測方法中間控制檢測方法23DMF文件文件內內容容3.2.S.2.5Process Validation and/or Evaluation 工藝驗證工藝驗證 不必附在不必附在DMF中，在中，在FDA現場審計時要準備好?，F場審計時要準備好。 3.2.S.2.6Manufacturing Process Development 工藝研發(fā)報告工藝研發(fā)報告 要求：包括從小試，中試到大生產的所有試驗記錄，要求：包括從小試，中試到大生產的所有試驗記錄， 工藝沿革歷史，關鍵工藝工藝沿革歷

25、史，關鍵工藝 參數的確定，質量參數的確定，質量 規(guī)格和方法的確立等內容。規(guī)格和方法的確立等內容。24DMF文件文件內內容容3.2.S.3Characterization結構確認的信息結構確認的信息3.2.S.3.1Elucidation of Structure and Other Characteristics （結構和其它性質的說明）（結構和其它性質的說明）主要包括：主要包括：目的，介紹目的，介紹產品代號，工藝規(guī)程號產品代號，工藝規(guī)程號基本結構，理化性質基本結構，理化性質樣品，標準品號，來源樣品，標準品號，來源結構確認數據結構確認數據（ IR，UV，MS，NMR等）等）儀器，檢測條件儀器，

26、檢測條件 結論結論 25DMF文件文件內內容容3.2.S.3.2Impurities雜質雜質主要包括：主要包括：雜質研究工作雜質研究工作 開發(fā)雜質研究檢測方法開發(fā)雜質研究檢測方法 與發(fā)明商的制劑對比與發(fā)明商的制劑對比 與與USP或其他官方承認的標準品對比或其他官方承認的標準品對比 降解研究降解研究 雜質追蹤雜質追蹤 雜質的分離，鑒別，合成雜質的分離，鑒別，合成 雜質研究總結報告雜質研究總結報告 產品，工藝，檢測方法號產品，工藝，檢測方法號 目的，介紹目的，介紹 參考文獻參考文獻 檢測方法檢測方法 工藝雜質工藝雜質 降解研究結果降解研究結果 穩(wěn)定性試驗雜質檢測結果穩(wěn)定性試驗雜質檢測結果 26DM

27、F文件文件內內容容3.2.S.4 Control of the Substance 成品控制成品控制3.2.S.4.1 Specification標準標準3.2.S.4.2 Analytical Procedures分析方法分析方法主要包括：主要包括： 產品代碼，級別產品代碼，級別 分子式，分子量，化學名等基本性質分子式，分子量，化學名等基本性質 儀器，色譜條件，系統適用性，進樣順序、數量，計算，圖譜儀器，色譜條件，系統適用性，進樣順序、數量，計算，圖譜 溶液配制溶液配制 儲存期，儲存條件等儲存期，儲存條件等27DMF文件文件內內容容3.2.S.4.3Validation of Analyti

28、cal Procedures分析方法驗證分析方法驗證 主要包括：主要包括： 檢測分析方法驗證檢測分析方法驗證SOP 分析方法驗證方案分析方法驗證方案 分析方法驗證報告分析方法驗證報告28DMF文件文件內內容容3.2.S.4.4Batch Analysis 批分析批分析 分析至少三個批號的成品檢測結果分析至少三個批號的成品檢測結果 3.2.S.4.5Justification of Specification成品規(guī)格標準設定說明成品規(guī)格標準設定說明主要闡述設定成品質量標準及檢測方法的法規(guī)依據或可以被官方接受的其他依據。主要闡述設定成品質量標準及檢測方法的法規(guī)依據或可以被官方接受的其他依據。雜質及

29、溶劑殘留等項目的標準設定應有驗證報告及數據的支持。雜質及溶劑殘留等項目的標準設定應有驗證報告及數據的支持。 29DMF文件文件內內容容3.2.S.5 Reference Standards or Materials 標準品或物質標準品或物質 主要包括：主要包括：代碼，工藝，檢測方法代碼，工藝，檢測方法目的，介紹目的，介紹參考文獻參考文獻內控標準品的來源，批號，制備過程內控標準品的來源，批號，制備過程結構確認結構確認含量確認方法，結果含量確認方法，結果結論（含量，使用及儲存要求）結論（含量，使用及儲存要求）附件（批記錄，報告單，圖譜，標簽）附件（批記錄，報告單，圖譜，標簽） 30DMF文件文件內

30、內容容3.2.S.6 Container Closure System 包裝系統包裝系統主要包括：主要包括：Description of packaging material 包裝材料描述包裝材料描述 Specification of packing material 包裝材料規(guī)格標準包裝材料規(guī)格標準 Suitability of packaging material 包裝材料適應性包裝材料適應性 Product labels 產品標簽產品標簽31DMF文件文件內內容容3.2.S.7Stability Tests 穩(wěn)定性試驗穩(wěn)定性試驗3.2.S.7.1 Stability Summary an

31、d Conclusions 穩(wěn)定性試驗概述和結論穩(wěn)定性試驗概述和結論3.2.S.7.2 Post-Approval Stability Protocol and Stability Commitment 批準后的穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾批準后的穩(wěn)定性試驗方案和穩(wěn)定性承諾3.2.S.7.3 Stability Data 穩(wěn)定性數據穩(wěn)定性數據32QbD（quality by design）簡簡介介 Definition “A systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasiz

32、es product and process understanding and process control, based on sound science and quality risk management.” “在充分的科學依據和質量風險管理基礎之上的，預先定義好目標并強調對產品與工藝的理解及工藝控制的一個系統的研發(fā)方法?！?美國美國FDAFDA為面向為面向2121世紀之醫(yī)藥世紀之醫(yī)藥cGMPscGMPs，于，于20042004年首次提出年首次提出QbDQbDICHICH于于20052005年出版的年出版的Q8, Q9, 2008Q8, Q9, 2008年出版的年出版的 Q10Q1

33、0中也有相關條中也有相關條款款美國美國FDA FDA 希望到希望到20132013年年1 1月，所有月，所有ANDAANDA生產企業(yè)都能采用生產企業(yè)都能采用QbDQbD333435QTPP36 臨床預期用途 給藥途徑、劑型（釋藥系統）、容器密封系統 藥品質量屬性 外觀、標識、強度、含量、均勻度、純度/雜質、穩(wěn)定性以及其它 活性成分的釋放和特性對藥代動力學的影響（安全性和有效性） 溶解和擴散特性 藥學等效和生物等效 參考上市藥品的分析（批準基礎概要） 臨床使用、藥動學、藥物釋放、物理化學特征 產品標簽/管理CQA 藥品關鍵質量屬性，是指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質，應當有適當限度、范圍

34、或分布，保證預期的產品質量 即看其是否對藥物的安全性和有效性產生重要影響 藥品關鍵質量屬性，是指可以受制造或生產工藝影響的藥品質量屬性例如，鑒別和劑型影響藥物安全性和有效性，但受工藝影響較小，判定為非CQA。而粒徑、包封率等既影響藥物安全有效性，又受工藝條件影響較大，判定為CQA。37381. 確定所有可能對藥品CQA產生影響的主藥和輔料2. 采用risk management方法來確定高風險主藥和輔料3. 確定研究這些屬性的水平或范圍4. 采用DoE來設計實驗方法5. 進行實驗研究6. 分析實驗數據，確定這些屬性合適的范圍（設計空間design space）處處方方優(yōu)優(yōu)化的步化的步驟驟 39

35、 關鍵物料屬性（Critical Material Attribute，CMA) 指某種物料（主藥、輔料）的物理、化學、生物學或微生物學的性質，應當有適當限度、范圍或分布，以保證主藥、輔料以及其它工藝材料達到預期質量 關鍵工藝參數（Critical Process Parameter，CPP) 是指該工藝參數的變異會對產品關鍵質量屬性產生影響，從而需要監(jiān)測或控制以確保該工藝生產出預期的質量關鍵關鍵物料物料屬屬性和性和關鍵關鍵工工藝參數藝參數CMACMA、CPP and CQACPP and CQA之間的關系之間的關系 40藥品生產操作單元CMACMACQACQA輸入物料輸入物料輸出產品輸出產品

36、CPPCPP如果一種輸出物料成為另一操作單元的輸入物料時，它輸出時的關鍵質量屬性就可能變成輸入時的關鍵物料屬性41 確定所有可能影響生產工藝的工藝參數和物料屬性 利用風險評估的方法確定高風險參數和/或屬性 確定這些高風險參數和屬性的水平和范圍 采用合適的DOE來設計實驗方案 開展實驗研究 分析實驗數據，確定哪些工藝參數或物料屬性是關鍵的 當一個工藝參數或物料屬性發(fā)生實質性變化就能導致無法滿足預期的關鍵質量屬性時，該工藝參數或物料屬性就是至關重要的 對于關鍵參數或屬性，應限定可接受的范圍（設計空間）。而對于非關鍵參數或屬性，則可接受范圍就是研究范圍42設計空間設計空間 (ICH Q8) 定義：與

37、保證質量相關的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數的多種組合及其相互作用 在設計空間范圍內的操作不作為變更（在日常的監(jiān)管中不再進行審批）。在設計空間范圍之外進行的操作都算作變更，一般需由監(jiān)管部門進行審批 設計空間是由申請人提出，并提交給監(jiān)管部門進行評估和審批43實驗設計實驗設計(Design of Experiments ,DOE) 是指結構化、有組織的方法來確定因素對過程的影響和過程對該因素反應之間的關系 DOE的應用 初始處方和工藝的設計范圍初始處方和工藝的設計范圍 優(yōu)化產品或工藝優(yōu)化產品或工藝 確定設計空間，包括多元關系確定設計空間，包括多元關系44實驗設計的方法實驗設計的方法(1) (1) 選擇實驗設計（如全因子，d-最優(yōu)化等） (