中南大學湘雅醫(yī)院心內科楊天倫PPT學習教案

1、會計學1中南大學湘雅醫(yī)院心內科楊天倫中南大學湘雅醫(yī)院心內科楊天倫第1頁/共33頁 CETP作用示意圖第2頁/共33頁 CETP作用結果CEPT HDL-ce HDL-apoA LDL/VLDL-ce 促AS 抗AS 抗AS 第3頁/共33頁 CETP-inhibitors作用示意圖第4頁/共33頁 CETP-inhibitors作用結果CEPT HDL-ce HDL-apoA LDL/VLDL-ce 促AS 抗AS 抗AS 第5頁/共33頁 由此膽固醇酯轉運蛋白抑制劑（CETP-inhibitors） 應運而生了！人們期望它成為調脂治療冠心病a new weapon第6頁/共33頁臨床CETP

2、-inhibitors Torcetrapib （托切普、輝瑞公司） Dalcetrapib （達塞曲匹達塞曲匹 、羅氏公司） Anacetrapib（安塞曲匹塞曲匹、 默克公司） Evacetrapib（禮來公司）第7頁/共33頁Torcetrapib 托切普輝瑞公司第8頁/共33頁At 12 months in patients who received torcetrapib, there was an increase of 72.1%in high-density lipoprotein cholesterol and a decrease of 24.9% in low-densi

3、ty lipoproteincholesterol經(jīng)過12個月的torcetrapib聯(lián)合阿托伐他汀治療，相對于基線，受試者高密度脂蛋白上升72.1%，低密度脂蛋白下降24.9%New England J Med，2007， 357: 2109-212215067名心血管高風險患者隨機分組，給予阿托伐他汀或阿托伐他丁聯(lián)合torcetrapib第9頁/共33頁New England J Med，2007， 357: 2109-2122ILLUMINATE 研究：第10頁/共33頁New England J Med，2007， 357: 2109-2122ILLUMINATE 研究：第11頁/共3

4、3頁New England J Med，2007， 357: 2109-2122第12頁/共33頁CETP-inhibitors是不是能用是不是能用于心血管疾病的治療呢？于心血管疾病的治療呢？升壓作用來源于升壓作用來源于CETP被抑被抑制還是與制還是與Torcetrapib分子特性相關？第13頁/共33頁Dalcetrapib 達塞曲匹達塞曲匹羅氏公司第14頁/共33頁動物實驗：通過給予不同濃度Dalcetrapib與Torcetrapib ，兩者對比發(fā)現(xiàn)Dalcetrapib沒有血壓升高問題British Journal of Pharmacology (2009), 158, 176317

5、70第15頁/共33頁在一項高劑量臨床安全性與耐受性研究中：135名CAD患者隨機分組，給予阿托伐他汀+placebo與阿托伐他汀+Dalcetrapib(900mg), Dalcetrapib組血壓無明顯升高European Heart Journal (2010) 31, 480488第16頁/共33頁Mean carotid total vessel area and percent increase in averagecarotid total vessel area (by MRI)與對照組相比，Dalcetrapib 組患者在服用了24 個月Dalcetrapib 后，MRI 檢

6、測的患者血管的動脈粥樣硬化程度均得到不同程度的逆轉Lancet，2011，378: 1547-1559130名冠心病高?；颊撸S機分為dalcetrapib組（組（64人，人，600mg/d）與）與placebo (66 patients)第17頁/共33頁羅氏公司開始了大規(guī)模的期臨床實驗：dal-OUTCOMES15871 例近期有過急性冠脈綜合征的患者，除接受最佳可用循證醫(yī)療之外，還接受600 mg/d 的dalcetrapib 或安慰劑治療實驗結果：安慰劑組HDL-C水平與基線相比增加了4%11%，dalcetrapib 組增加了31%40%， 兩組LDL水平無明顯差異，沒有降低心血管事

7、件的風險N Engl J Med 2012; 367:2089-2099羅氏公司已于2012年5月宣布停止放棄dalcetrapib第18頁/共33頁安塞曲匹塞曲匹 默克公司第19頁/共33頁Anacetrapib 的期臨床試驗： 50列高LDL-C 血癥的患者，患者呈現(xiàn)出劑量依賴性的升高HDL-C 和降低LDL-C 的效應，同時24 h動態(tài)血壓監(jiān)測顯示: 服用Anacetrapib 組與對照組相比，血壓無明顯變化Lancet，2007，370:1907-1914一項589 例高脂血癥的患者臨床研究，Anacetrapib 聯(lián)合阿托伐他汀可使LDL-C水平較服藥前降低70%，HDL-C 水平則

8、上升一倍多。American Heart Journal ，2009，157:352-360第20頁/共33頁小樣本期臨床研究：DEFINEl1 623 名冠心病為期18個月的研究，隨機、雙盲、安慰劑對照，分為l24 周后，受試者血液中LDL-C水平從810 mg/L 降至450 mg/L（40%，P0.001），安慰劑組從820 mg/L 降至770 mg/L；lHDL-C 水平從400 mg/L 升至1 010 mg/L（138%，P0.001），安慰劑組從400 mg/L 升至460 mg/L。l在主要安全性指標上，治療組和安慰劑組無顯著差異。N Engl J Med, 2010, 36

9、3: 2406-2415REVEAL 研究：30 000名CHD患者,的期臨床實驗于2011年開始，預期最少4年完成第21頁/共33頁inhibitorsJAMA，2011，306:2099-2109第22頁/共33頁levacetrapib單藥治療升高HDL-C和降低LDL-C水平作用均呈劑量依賴性lEvacetrapib+ 辛伐他汀 阿托伐他汀 瑞舒伐他汀LDL-C 46% 48% 52% HDL-C 87% 80% 94% l合并他汀類治療后，LDL-C水平進一步降低3242%，HDL水平無進一步上升JAMA，2011，306:2099-2109第23頁/共33頁第24頁/共33頁第25頁/共33頁-inhibitors硫酯二硫化物硫醚第26頁/共33頁-inhibitors第27頁/共33頁-inhibitors第28頁/共33頁-inhibitors第29頁/共33頁-inhibitors第30頁/共33頁-inhibitorsCETP-inhibitors maybe a new weapon for CHD、hyp