論藥物質(zhì)量監(jiān)控的重要性

1、論藥物質(zhì)量監(jiān)控的重要性 藥物指能影響機(jī)體生理、生化和病理過(guò)程，用以預(yù)防、診斷、治療疾病和計(jì)劃生育的化學(xué)物質(zhì)。藥物可在藥店購(gòu)買。處方藥必須憑處方購(gòu)買。作為一種特殊商品,它與人民群眾的健康和生命安全息息相關(guān)。品質(zhì)優(yōu)良、療效確切的藥物是祛除病害緩解痛苦的“健康之友”，而假藥、劣藥則是“隱形殺手”，輕則貽誤病情，重則致人死亡。藥物質(zhì)量監(jiān)控是在質(zhì)量方面指揮和控制組織的管理體系，通常包括制定質(zhì)量方針、目標(biāo)以及質(zhì)量策劃、質(zhì)量控制、質(zhì)量保證和質(zhì)量改進(jìn)等活動(dòng)實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理的方針目標(biāo)，有效地開(kāi)展各項(xiàng)質(zhì)量管理活動(dòng)，必須建立相應(yīng)的管理體系。近年來(lái)，我國(guó)藥品市場(chǎng)上發(fā)生的“齊二藥”“欣弗”“ 甲氨喋呤”等藥害事件，使無(wú)數(shù)患

2、者蒙受不幸，也引發(fā)了人們對(duì)藥企的信任危機(jī)。根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)上述事件的調(diào)查結(jié)果公布，這些事件都與藥品制造過(guò)程的質(zhì)量失控有關(guān)。因此，對(duì)藥品生產(chǎn)的全過(guò)程實(shí)施有效的質(zhì)量監(jiān)控，將工作重點(diǎn)由傳統(tǒng)的事后檢驗(yàn)轉(zhuǎn)移到藥品質(zhì)量監(jiān)控上來(lái)，才是保證藥品質(zhì)量的有效手段 。 齊二藥亮菌甲素事件：2006 年 4 月 24 日起，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院有患者使用齊齊哈爾第二制藥廠生產(chǎn)的亮菌甲素注射液后出現(xiàn)急性腎衰竭臨床癥狀。事件中共有 65 名患者使用了該批號(hào)亮菌甲素注射液，導(dǎo)致 13 名患者死亡，另有 2 名患者受到嚴(yán)重傷害。廣東省藥監(jiān)所檢驗(yàn)查明，該批號(hào)亮菌甲素注射液含有毒有害物質(zhì)二甘醇。經(jīng)衛(wèi)生部、國(guó)家食品藥品

3、監(jiān)督管理局組織醫(yī)學(xué)家論證，二甘醇是導(dǎo)致事件中患者急性腎功能衰竭的元兇。經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門、公安部門聯(lián)合查明，齊二藥廠原輔料采購(gòu)、質(zhì)量檢驗(yàn)工序管理不善，相關(guān)主管人員和相關(guān)工序負(fù)責(zé)人違反有關(guān)藥品采購(gòu)及質(zhì)量檢驗(yàn)的管理規(guī)定，購(gòu)進(jìn)了以二甘醇冒充的丙二醇并用于生產(chǎn)亮菌甲素注射液，最終導(dǎo)致嚴(yán)重后果?！褒R二藥事件”就是因?yàn)閺脑喜少?gòu)、藥品生產(chǎn)，到進(jìn)入市場(chǎng)流通的每一個(gè)環(huán)節(jié)都存在內(nèi)控不力或監(jiān)管疏漏而造成的。欣弗事件：7 月 27 日欣弗出事 7 月 27 日，青海省藥監(jiān)局上報(bào)給國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的 14 例藥品反應(yīng)報(bào)告，青海省藥監(jiān)局在這份報(bào)告中稱：西寧市部分患者使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的克林霉素磷

4、酸酯葡萄糖注射液(商品名為欣弗)后，有 14 人出現(xiàn)了胸悶、心悸、腎區(qū)疼痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過(guò)敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。調(diào)查組發(fā)現(xiàn)，不良反應(yīng)并不局限在青海，早在 7 月 19 日，河北一名 70 歲老人在使用安徽華源生產(chǎn)的欣弗時(shí)，發(fā)生過(guò)敏性反應(yīng)，最終由于呼吸和循環(huán)功能衰竭，經(jīng)搶救無(wú)效死亡。8 月 3 日，涉及十多個(gè)省，引發(fā) 80 多例不良反應(yīng)的欣弗被緊急叫停。欣弗事件調(diào)查結(jié)果：安徽華源生物藥業(yè)有限公司違反規(guī)定生產(chǎn)，是導(dǎo)致這起不良事件的主要原因。甲氨喋呤事件：7 月 6 號(hào)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局接到藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的報(bào)告，反映在上海和廣西有幾家醫(yī)院出現(xiàn)白血病患兒使用“甲氨喋呤”以

5、后，出現(xiàn)下肢疼痛、行走困難等不良反應(yīng)癥狀。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局經(jīng)過(guò)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局這段時(shí)間的工作，藥品監(jiān)管、藥品檢驗(yàn)、藥品評(píng)價(jià)、藥品現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)督等各環(huán)節(jié)進(jìn)行檢查，到現(xiàn)在為止，藥品本身還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常問(wèn)題。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的檢查，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)有違規(guī)、違反操作規(guī)程的問(wèn)題。在 9 月 14 日公布的結(jié)果顯示是因?yàn)樵诩装钡屎桶⑻前罩谢烊肓蛩衢L(zhǎng)春新堿。上海市政府的相關(guān)部門根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部聯(lián)合調(diào)查組的指導(dǎo)和參與，對(duì)上海醫(yī)藥集團(tuán)有限公司華聯(lián)制藥廠生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷的藥物損害事件的原因進(jìn)行了調(diào)查，發(fā)現(xiàn)是因?yàn)樵谏a(chǎn)過(guò)程中，現(xiàn)場(chǎng)操作人員將硫酸長(zhǎng)春新堿混入這兩種藥品，導(dǎo)致了多個(gè)批次的藥

6、品被污染。一、深化培訓(xùn)以強(qiáng)化過(guò)程控制主體的質(zhì)量意識(shí)人是生產(chǎn)的第一要素，是保證藥品質(zhì)量的主體。這里所說(shuō)的主體，既包括整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的操作人員，也包括企業(yè)各級(jí)負(fù)責(zé)人。企業(yè)負(fù)責(zé)人必須熟悉藥事法規(guī)， 依法經(jīng)營(yíng)、合法生產(chǎn)，秉承“企業(yè)是藥品安全第一負(fù)責(zé)人”的辦企宗旨和管理理念，堅(jiān)定不移地按藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）要求組織生產(chǎn)，規(guī)范企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)行為，教育和引導(dǎo)企業(yè)守法經(jīng)營(yíng)，強(qiáng)化自律意識(shí)，完善內(nèi)部管理制度，才能保證藥品制造過(guò)程的質(zhì)量控制，從而確保藥品質(zhì)量和公眾用藥安全。生產(chǎn)操作人員是藥品制造過(guò)程的直接參與者，他們的質(zhì)量意識(shí)和操作技能是決定產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。因此，必須通過(guò)長(zhǎng)期培訓(xùn)教育，切實(shí)提高員工的質(zhì)量意

7、識(shí)和操作水平，規(guī)范操作行為，使他們?cè)谒幤分圃爝^(guò)程中切實(shí)按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)，杜絕人為事故的發(fā)生1。甲氨喋呤事件就是因?yàn)楝F(xiàn)場(chǎng)操作人員將硫酸長(zhǎng)春新堿混入這兩種藥品，導(dǎo)致了多個(gè)批次的藥品被污染。 二、加強(qiáng)物料質(zhì)量控制從源頭上消除質(zhì)量隱患 藥品的制造過(guò)程，就是從物料進(jìn)廠到產(chǎn)品出廠的全過(guò)程。加強(qiáng)藥品研制、生產(chǎn)、流通、使用等環(huán)節(jié)的管理。對(duì)進(jìn)廠物料進(jìn)行嚴(yán)格管理是實(shí)施過(guò)程控制和保證藥品質(zhì)量的基礎(chǔ) 2。在化學(xué)原料藥的合成過(guò)程中，不同規(guī)格的原輔料，有效含量不同，相關(guān)雜質(zhì)含量也有高有低，勢(shì)必影響到原料藥成品的質(zhì)量；而在制劑產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程中，很多劑型需要添加輔料，如果添加的輔料不是藥用級(jí)別或者干脆是替

8、代物，則會(huì)嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量，甚至涉及用藥安全；直接接觸藥物的內(nèi)包裝材料同樣也有此隱患 。要有效加強(qiáng)物料的質(zhì)量控制，首先，由質(zhì)量管理部門對(duì)具備資質(zhì)的物料供應(yīng)商進(jìn)行質(zhì)量體系審核、評(píng)估，物料必須從經(jīng)審核合格的物料供應(yīng)商購(gòu)進(jìn)，然后經(jīng)質(zhì)量檢驗(yàn)部門檢驗(yàn)合格，才能投入生產(chǎn)。其次，建立完善的物料接收、驗(yàn)收、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用管理制度及操作規(guī)程，加強(qiáng)行使質(zhì)量否決權(quán)，不合格的原輔料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、不合格半成品(中間產(chǎn)品)不準(zhǔn)流入下道工序，將所有物料的流轉(zhuǎn)納入 統(tǒng)一的管理系統(tǒng)中，從而確保對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的全過(guò)程控制。建立健全藥品市場(chǎng)準(zhǔn)入和退出制度，把好市場(chǎng)準(zhǔn)入關(guān)。加強(qiáng)對(duì)藥物生產(chǎn)企業(yè)的動(dòng)態(tài)監(jiān)控，推進(jìn)藥物生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范化，避免

9、齊二藥事件再次發(fā)生。三、建立工序關(guān)鍵控制點(diǎn)提高工序質(zhì)量監(jiān)控能力嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)是保證藥品質(zhì)量的必要條件，而監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程的關(guān)鍵工序，則是藥品制造過(guò)程質(zhì)量控制的有效措施3。產(chǎn)品質(zhì)量的形成包括多個(gè)工序，一般可分為一般工序和關(guān)鍵工序。通過(guò)控制生產(chǎn)過(guò)程關(guān)鍵工序的溫度、壓力、濕度、潔凈度、pH 值以及黏度等工藝參數(shù)，確保生產(chǎn)操作不偏離工藝規(guī)程的規(guī)定，從而生產(chǎn)出符合工藝要求的產(chǎn)品。因此，生產(chǎn)操作人員應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工序進(jìn)行重點(diǎn)控制，并定時(shí)自檢，保證生產(chǎn)工序處于穩(wěn)定的控制狀態(tài)；嚴(yán)格按規(guī)定的工藝參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，不得擅自隨意改變；質(zhì)量監(jiān)督員認(rèn)真履行職責(zé)，加強(qiáng)對(duì)關(guān)鍵工序的巡檢，切實(shí)發(fā)揮監(jiān)督作用；各關(guān)鍵工序的操作人員與質(zhì)

10、量監(jiān)督員共同把關(guān)、嚴(yán)格復(fù)核，防止出現(xiàn)差錯(cuò)或混淆，堅(jiān)決杜絕質(zhì)量隱患4。欣弗事件中按照批準(zhǔn)的工藝，該藥品應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò) 105 攝氏度、30 分鐘的滅菌過(guò)程。但安徽華源卻擅自將滅菌溫度降低到 100 攝氏度至 104 攝氏度不等，將滅菌時(shí)間縮短，明顯違反規(guī)定。樣品經(jīng)培養(yǎng)后，長(zhǎng)出了細(xì)菌。四、健全質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)實(shí)行成品審核放行制度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品檢驗(yàn)的依據(jù)，是保證藥品質(zhì)量的一項(xiàng)重要措施。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須依據(jù)相應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)制定高于法定標(biāo)準(zhǔn)的物料、中間產(chǎn)品和成品的企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5。質(zhì)量檢驗(yàn)人員必須具備一定的分析專業(yè)知識(shí)，并嚴(yán)格按照操作規(guī)程取樣檢驗(yàn)對(duì)不符合標(biāo)準(zhǔn)的樣品進(jìn)行質(zhì)量否決不合格成品不準(zhǔn)出廠。過(guò)程控制的最后一道屏障

11、是成品審核放行制度。藥品放行前應(yīng)由質(zhì)量管理部門對(duì)批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄進(jìn)行審核，審核內(nèi)容包括配料、稱重過(guò)程中的復(fù)核情況；各生產(chǎn)工序檢查記錄；清場(chǎng)記錄；中間產(chǎn)品質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；偏差處理；成品檢驗(yàn)結(jié)果等?？梢?jiàn)成品質(zhì)量審查是建立在生產(chǎn)全過(guò)程的監(jiān)控審查基礎(chǔ)上，將生產(chǎn)過(guò)程的質(zhì)量控制放在第一位。如果發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程中有問(wèn)題，卻沒(méi)有合理解釋或沒(méi)有得到真正解決，即使成品樣品檢驗(yàn)合格，該批成品仍不能予以批準(zhǔn)放行。質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)人只有在確認(rèn)生產(chǎn)過(guò)程審核合格和最終產(chǎn)品檢驗(yàn)合格后，才可以批準(zhǔn)放行。綜上所述，藥品質(zhì)量監(jiān)控的重要性就是把不合格的產(chǎn)品消滅在它的形成過(guò)程中，并從各個(gè)環(huán)節(jié)中致力于質(zhì)量的提高，實(shí)行全過(guò)程的管理。制藥企業(yè)唯有加強(qiáng)藥品生產(chǎn)過(guò)程的控制，方能實(shí)現(xiàn)“保障藥品質(zhì)量，守護(hù)民眾健康”的目標(biāo)，使人民的用藥安全得到根本保證。參考文獻(xiàn) ： 1吳長(zhǎng)輝淺談藥品生產(chǎn)的過(guò)程質(zhì)量控制J海峽醫(yī)藥 2007,19(3):11l