中藥注射劑的安全性及合理用藥

1、中藥注射劑的安全性及合理用藥北京天壇醫(yī)院藥劑科莊 潔中藥注射劑不良反應(yīng)特點1多發(fā)性和普遍性n幾乎所有的中藥注射劑，肌內(nèi)、靜滴，均出現(xiàn)過不良反應(yīng)。絕大多數(shù)由靜脈給藥引起。n清熱解毒和活血化瘀類多于扶正補益類，使用頻率相關(guān)。n注射劑發(fā)生adr的例次比口服制劑、外用藥多而且重。2 臨床表現(xiàn)的多樣性n涉及多系統(tǒng)、多器官n報道較多：心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚粘膜和神經(jīng)系統(tǒng)損害。 變態(tài)反應(yīng)多見n2/3以上為變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)形式多樣，可發(fā)生于任何系統(tǒng)和器官。多表現(xiàn)為典型的型變態(tài)反應(yīng)，具有突發(fā)突止的特點。adr類型及構(gòu)成比類型及構(gòu)成比注：為便于表述,系統(tǒng)分類中加上了變態(tài)反應(yīng)，并細分為過敏反應(yīng)

2、、藥疹、過敏性休克。過敏反應(yīng)指出現(xiàn)全身性的過敏癥狀，包括藥疹,頭暈、心慌、出汗等一系列癥狀，但未達到過敏性休克的程度；藥疹指僅出現(xiàn)各種的皮疹而沒有全身的過敏癥狀。 19752001年國內(nèi)公開發(fā)表的醫(yī)學、藥學期刊。可能發(fā)生的有51種,計2600例。發(fā)生adr例數(shù)較高的注射劑n葛根素引起致熱反應(yīng)為最多，約占61.7%，致熱特點是在輸液即將完畢或完畢后7h內(nèi)，體溫升高3740.5，多數(shù)在39以上。部分伴有寒戰(zhàn)，但未見皮疹，瘙癢，氣急及過敏癥狀。n復(fù)方丹參注射液低分子右旋糖酐中稀釋后滴注。易引起過敏性休克。n心腦血管病用右旋糖酐易引起過敏性休克。 多為速發(fā)型n多發(fā)生在首次用藥中n雙黃連303例不良反應(yīng)

3、： 多發(fā)生在首次用藥中（占81%)，其中50%發(fā)生于首次用藥后5-30 min內(nèi)，2次用藥時出現(xiàn)adr的24例，數(shù)次用藥出現(xiàn)adr僅12例。表明雙黃連引起的不良反應(yīng)以即刻為主。n清開靈136例： 78%患者第一次用藥過程中發(fā)生，其中50%發(fā)生在用藥的半小時以內(nèi)。22%患者在輸液結(jié)束后發(fā)生。 嚴重程度n清開靈n輕型65%，中型17%，重型18%n痊愈91%，好轉(zhuǎn)7%，1例留有癡呆后遺癥，1例因心室顫動而死亡n較重的adr：過敏性休克、喉頭水腫、意識障礙、昏迷、急性左心衰竭、剝脫性皮炎、癲癇大發(fā)作、急性腎功能衰竭、脫髓鞘性腦病、心室顫動及多器官功能衰竭n雙黃連n輕型55%，中型26%，重型19%3

4、 不可預(yù)知性n過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性n過敏種類眾多，無法通過預(yù)實驗減少4 批與批之間不良反應(yīng)的差異性n工藝技術(shù)條件和藥材質(zhì)量、制劑質(zhì)量標準控制水平的制約，不同廠家、不同批次的中藥注射液發(fā)生adr的類型可能不同，無法做出確切的結(jié)論。中藥注射劑發(fā)生adr的可能原因.給藥途徑改變，有效成分成為致敏原n劑型改變 ，理化性質(zhì)及毒性也可能隨之改變n口服無過敏，針劑出現(xiàn)過敏n多種成分作為過敏原（單味藥，復(fù)方）n蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)(具有完全抗原性、為全抗原)，n小分子物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物可作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合為全抗原。n鞣質(zhì)：進入機體后可作為半抗原與血漿蛋白的氨基締合n丹參：丹參酮與酸性結(jié)晶體作

5、為半抗原與血漿蛋白結(jié)合n成分在配制或放置過程中發(fā)生變化 黃芩黃素 醌類衍生物氧化2. 微粒 * * * * * * * * * * * * * * * * * *3. 制劑質(zhì)量n藥材：n產(chǎn)地不同，受土質(zhì)、氣候、采收季節(jié)等種植條件影響，藥材所含成分及含量可有較大差異，不同基源的同一藥材差別就更大。n工藝：雜質(zhì)n復(fù)方丹參注射劑：adr較集中發(fā)生在個別生產(chǎn)批號。n穿琥寧：石家莊13例小兒血小板降低（同批號） 雜質(zhì)：蛋白質(zhì)、多糖為主，微量小分子化合物（吡啶等）n雙黃連：藥液中有某種成分在貯存中轉(zhuǎn)化為有害物質(zhì)。4. 合并用藥n合并用藥出現(xiàn)的adr，多較嚴重n輸液中聯(lián)合用藥易引起輸液反應(yīng)n加入品種多的輸液

6、，內(nèi)毒素含量增高，不溶性微粒增加，反之則變化不大。n中西藥聯(lián)合使用，溶液中的成分增加，成分之間的相互作用更加復(fù)雜，產(chǎn)生adr的機率增大。許多中藥不能與抗生素聯(lián)合使用。n清開靈合并用藥27%（36例/136例）12例為混合應(yīng)用，其中6例與青霉素混合輸注分開輸注均未見adr*5. 患者個體差異n過敏體質(zhì)更易發(fā)生過敏反應(yīng)n不同的個體，在性別、年齡、生理病理狀態(tài)，尤其在遺傳、新陳代謝、酶系統(tǒng)以及個人習慣等方面存在著差異，對藥物不良反應(yīng)的敏感性不同。6. 與原發(fā)病有一定關(guān)聯(lián)n有的注射劑的adr是在一定的病理條件下發(fā)生的。n清開靈針劑：cns原發(fā)病發(fā)生cns不良反應(yīng)（31%）非cns原發(fā)病者（3%）。 原

7、因：患cns疾病時血腦屏障通透性增強，進入cns藥液增多。n蝮蛇抗栓酶（抗凝、溶栓）：治療腦血栓、心肌梗死，致腦梗死、急性心肌梗死各2例。 原因：該制劑能溶解動脈硬化壁上的隱性血栓，使附壁血栓或動脈硬化斑塊脫落而流至小動脈微血管網(wǎng)，從而引起基底節(jié)等部位的梗死。7. 其它n滴注速度：滴速過快n用藥劑量過大，濃度過高例：清開靈注射液n劑量與嚴重程度無關(guān)，與發(fā)生率有關(guān)n濃度與adr嚴重程度有關(guān)，與發(fā)生率無關(guān)。 濃度越高，adr越嚴重n處方過于復(fù)雜n輔料：添加劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、賦形劑治 療n反應(yīng)輕者：停藥，自行緩解。n反應(yīng)嚴重者：立即關(guān)閉所輸中藥注射液，改換5%葡萄糖液或0.9%生理鹽水接瓶

8、，以維持靜脈通道，便于搶救用藥。 置患者平臥位，注意保持呼吸道通暢，給予對癥治療。n出現(xiàn)過敏性休克，立即給0.1%腎上腺素0.51mg 皮下或靜脈推注，必要時可重復(fù)多次使用，同時給糖皮質(zhì)激素、抗組胺、血管活性藥及擴容劑等，對表現(xiàn)氣陰衰脫或陽氣暴脫的厥脫患者治以益氣養(yǎng)陰，回陽固脫，給生脈、參附注射液靜脈推注或靜脈滴注，每1530分視病情可重復(fù)給藥一次，直至癥狀消除。n呼吸心跳停止者，即刻就地進行人工呼吸、胸外心臟按壓、靜脈給藥等心肺復(fù)蘇術(shù)，注意整個復(fù)蘇過程都應(yīng)爭分奪秒，堅持不懈，不可中途隨便停止。使用建議n仔細詢問過敏史，有過敏史者慎用n嚴格按照規(guī)定的溶媒溶解n盡量勿與他藥伍用（同瓶混合應(yīng)用），

9、空針也不應(yīng)混用n嚴格按推薦的劑量使用，避免超劑量。臨床上從小劑量、低濃度、慢滴速開始用藥，待機體“適應(yīng)”之后，再逐步增劑量（滴速），以防不測。n首次用藥時應(yīng)密切觀察患者，一旦出現(xiàn)瘙癢、顏面充血、水腫或皮疹，特別出現(xiàn)呼吸困難、心悸、胸悶、哮喘或嗆咳等癥狀時，立即停藥并及時給予脫敏治療。n簡化處方n提高質(zhì)量，減少雜質(zhì)相 關(guān) 問 題中藥注射劑與中藥的區(qū)別n復(fù)方：雙黃連、清開靈、醒腦靜、復(fù)方丹參等提純、精制，大分子活性成分去除 痕量但具極強生物活性的成分損失 性味、歸經(jīng)、功效等中藥特性略有余存中藥n單體（提取、合成）：穿琥寧、川芎嗪、葛根素等性味、歸經(jīng)、功效等中藥特性無存 中藥中西醫(yī)學治療方法不同n西

10、藥適應(yīng)癥化學結(jié)構(gòu) 西醫(yī)辨病 西藥治病n中藥作用藥性（寒、熱、溫、涼） 中醫(yī)辨證 中藥治證中成藥使用中存在的問題n寒證n寒者熱之n誤用寒藥雪上加霜n 熱證n 熱者寒之n 誤用熱藥火上澆油n證與病有著極大的差別n臨床使用中藥，用現(xiàn)代醫(yī)學治病的思路，必然會產(chǎn)生不良后果。例：患者淺表性胃炎、十二指腸球部潰瘍，服用三九胃泰膠囊（用于淺表性胃炎，糜爛性胃炎，萎縮性胃炎）。藥后胃痛不減，怕冷加重，嘔吐加重。原因：患者的胃痛癥有喜溫喜按，吐清水，形寒肢冷，舌淡，苔白，脈沉遲。寒證分析：三九胃泰的藥味苦寒，對慢性胃炎中“濕熱型”胃痛有一定療效。本例患者胃痛屬脾胃虛寒證，寒證用寒藥而致?lián)p傷中陽，加重病情。（雪上加

11、霜）（熱證表現(xiàn)：腹痛拒按，渴喜冷飲，舌紅苔黃，脈數(shù)。）證 型adr發(fā)生率持續(xù)時間實證15.4%5hr緩解快虛實夾雜 10%5hr虛寒證14.2%32hr緩解慢清開靈注射液adr與證型關(guān)系清開靈注射液實熱證藥證不符病例n曾接診10位感冒久治不愈的病人，均為1-3個月前因感冒惡寒發(fā)熱靜滴清開靈注射液，用量為每日20-40ml，連用2-5天，同時并用抗生素，其中有4人還加用了皮質(zhì)激素。n患者輸液后體溫下降，但全身不適數(shù)月不退。n均有低熱、舌淡苔白、脈緊或數(shù)。n3例伴惡寒，雖天暖仍身著厚衣，n3例項背拘急、頭悶頭脹；n4例全身拘急、輕微疼痛。n常規(guī)檢查均未見異常，柴葛解肌湯和小柴胡湯加減3-8劑而愈。

12、感冒發(fā)熱（邪在肌表）解表法表證未解即用清開靈直清里熱風寒之邪閉郁體內(nèi)纏綿不愈說明書：有表證惡寒發(fā)熱者慎用藥不對證與adr癥狀的關(guān)系n關(guān)系n發(fā)熱反應(yīng)清熱解毒類注射液n腰痛及胃腸反應(yīng)清熱解毒類注射液、復(fù)方丹參注射液n心悸、眩暈、血壓升高等補益類注射液n分析與臨床上遣藥未能準確進行辨證有關(guān)1.對雖有體溫升高但屬中醫(yī)風寒束表或風寒束肺的患者，使用清熱解毒類注射液治療，可使患者衛(wèi)陽閉束、表寒不解，反出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、體溫上升的情況。2.對素體陽虛或脾胃虛寒的患者使用藥性寒涼的注射液，可致寒凝經(jīng)脈氣血，陽氣受損，脾胃氣機升降失調(diào)而出現(xiàn)腰痛、腹痛、嘔吐等癥。3.對無體虛的患者使用補益類注射液則會出現(xiàn)心悸、眩暈

13、、血壓升高等不良反應(yīng)。中藥注射液使用注意n也要遵循中藥使用原則n在中醫(yī)學理論指導下，嚴格按照病人的寒熱虛實情況辨證使用辨證使用中藥注射液。n嚴格掌握適應(yīng)癥n既要參考現(xiàn)代藥理研究，更要遵循辨證施治原則n嚴防中藥西用提倡中藥口服途徑給藥n中藥給藥途徑的選擇，應(yīng)該以口服為首選，能夠口服者則不使用注射劑型，能肌內(nèi)注射者則不使用靜脈注射。n由于靜脈注射給藥方法可增加臨床用藥不安全因素，因此當今國際上倡導口服給藥，控制注射途徑給藥，目前， who已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評定合理用藥的重要標準之一。常用中藥注射劑的配伍禁忌及其推薦輸液常用中藥注射劑的配伍禁忌及其推薦輸液不與半夏,瓜簍,貝母,白芨同用,勿與他藥同容器混用參附5%gs勿與其他藥物在同一容器內(nèi)混合使用參麥5%,10%gs勿與藜蘆、五靈脂同時應(yīng)用,勿與其他藥物在同一容器內(nèi)混合應(yīng)用.生脈0.9%ns與氨基糖苷類及大環(huán)內(nèi)酯類等配伍時產(chǎn)生渾濁或沉淀，偏酸性藥物慎用.雙黃連510%gs,0.9%ns不宜與其他藥物在同