磷霉素黎風(fēng)課件

1、磷霉素黎風(fēng)課件指導(dǎo)老師：李林學(xué)生：黎風(fēng)磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素黎風(fēng)課件概念 多重耐藥菌多重耐藥菌(multiple resistant bacteria，MDR)：為一種微生物對三類（比如氨基糖苷類、紅霉素、-內(nèi)酰胺類）或三類以上抗生素同時耐藥。 泛耐藥菌泛耐藥菌（extensively resistant bacteria，XDR）：對幾乎所有類抗生素耐藥。磷霉素黎風(fēng)課件近年來出現(xiàn)的多重耐藥球菌n耐甲氧西林金葡球菌MRSAn 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRSEn 耐青霉素肺炎鏈球菌PRSPn 耐萬古腸球菌VREn 耐萬古金葡菌VRSAn產(chǎn)ESBLs酶腸桿科菌n產(chǎn)AmpC酶腸桿科菌、非發(fā)酵菌n產(chǎn)ND

2、M-1泛耐藥腸桿菌磷霉素黎風(fēng)課件新興耐藥病原菌群現(xiàn)有治療方案 MRSA VRE ESBLS AmpC NDM-1可選高敏藥物極少可選高敏藥物極少:糖肽類糖肽類萬古霉素、萬古霉素、替考拉寧。替考拉寧。 （此類藥物腎毒性較大）（此類藥物腎毒性較大）奎奴普丁奎奴普丁/達(dá)福普丁、利奈唑胺達(dá)福普丁、利奈唑胺可選高敏藥物較少：碳青霉烯類可選高敏藥物較少：碳青霉烯類亞胺培南、美羅、帕尼亞胺培南、美羅、帕尼頭霉素類、頭霉素類、四代頭孢（此類藥物價格大多昂貴）四代頭孢（此類藥物價格大多昂貴）磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素磷霉素黎風(fēng)課件發(fā)展簡史發(fā)現(xiàn)與生產(chǎn) 1969年從西班牙土壤中分離出的幾種鏈霉菌的發(fā)酵液中得到的 是一種廣

3、譜天然抗生素 生產(chǎn)：基因工程菌 2 0 0 6年合成法 1974年Kahan et al.首先描述其獨(dú)特抗菌活性。 1983年，Anchews et al.發(fā)現(xiàn)本品需G-6-P參與才能完全呈現(xiàn)其抗菌活性。 常用制劑有： 磷霉素鈣鹽 po 磷霉素二鈉鹽 iv 磷霉素氨丁三醇 po磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素三種藥物的比較（一）磷霉素鈉（1）鈉鹽粉針制劑，它主要適用敏感菌引起的輕中度感染。使用方法為靜脈滴注，每天需要靜滴2-3次，每次靜滴時間在1-2小時以上，因此使用不方便；（2）由于它為鈉鹽制劑，因此容易引起人體高鈉血癥，同時，高血壓，心臟病以及水腫的患者需慎用；臨床上有報道，使用磷霉素鈉引起過敏性休克

4、；（3）磷霉素鈉的最佳臨床適應(yīng)癥為呼吸系統(tǒng)感染。磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素三種藥物的比較（二）磷霉素鈣 （1）鈣鹽口服制劑生物利用度低，血藥濃度低，臨床療效較差 （2）每天需要3-4次用藥，患者依從性差； （3）磷霉素鈣的最佳臨床適應(yīng)癥為腸道感染磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素三種鹽的比較（三）磷霉素氨丁三醇散（1）氨丁三醇鹽口服制劑，生物利用度是磷霉素鈣的4倍（2）每天只需服藥1次，患者依從性好；（3）一次口服1瓶（3g/瓶），尿液中可維持磷霉素濃度128mg/L長達(dá)48h以上，優(yōu)于磷霉素鈉、磷霉素鈣，因此其最佳適應(yīng)癥為尿路感染。磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素鈣鹽與氨丁三醇鹽血藥濃度對比血濃度值血濃度值-g/ml時間時

5、間-hInfection 18(1990)Suppl.2磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素鈉鹽與氨丁三醇鹽血藥濃度對比Infection. 1990;18 Suppl 2:S65-9磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素鈉鹽與氨丁三醇鹽尿藥濃度對比Infection. 1990;18 Suppl 2:S65-9磷霉素黎風(fēng)課件發(fā)展簡史上市史磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素理化性質(zhì) 磷霉素（fosfomycin） 分子式：C3H5Na2O4P 分子量：138.06 白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，味咸，在空氣中極易潮解 水溶液pH為6.58.5 為一種游離酸，易于成鹽。 性質(zhì)較為穩(wěn)定，在pH 411 的水溶液中短期內(nèi)不分解，提示磷霉素可在不同pH

6、 尿液中保持其抗菌活性。磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素藥效學(xué) 磷霉素抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的早期合成，其分子結(jié)構(gòu)與磷酸烯醇丙酮酸相似，故可競爭同一轉(zhuǎn)移酶，使細(xì)菌細(xì)胞壁的合成受到阻抑而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。 本品作用于敏感菌后，電鏡觀察發(fā)現(xiàn)細(xì)菌形態(tài)有明顯改變，中膈細(xì)胞壁增厚、彎曲和不規(guī)則，細(xì)胞壁變薄或消失。磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素藥動學(xué)（1）在組織、體液中分布廣泛 分子量小 血漿蛋白結(jié)合率很低（5） 1、組織濃度：腎心肺肝 2、胎兒血循環(huán)(7080)、膽汁(20)、乳汁（7）、骨髓（728）、膿液（11） 3、可滲入到胸水、腹水、痰液、淋巴液和眼房水中，易于透過血腦屏障。腦膜炎時，腦脊液中的藥物濃度可達(dá)到血藥濃度的50。 4

7、、t1/2為35 h磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素藥動學(xué)（2） 磷霉素在體內(nèi)不降解，口服吸收率低，受食物的影響不大，但有可能使達(dá)峰時間滯后，也可能延長半衰期。口服后以原形由尿及糞便排出。肌注或靜注本品后 24h內(nèi) 90 由尿中排出。 血液透析能清除 7080的藥物，故血透后宜加用 1次全量。磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素抗菌機(jī)制（1） 常用抗生素的作用靶位： 作用部位作用部位 抗生素類別抗生素類別n 細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁合成 - 內(nèi)酰胺類、內(nèi)酰胺類、 萬古、萬古、 磷霉素磷霉素n 細(xì)菌細(xì)胞膜通透性細(xì)菌細(xì)胞膜通透性 兩性兩性B 、多粘、多粘B、制霉菌素、吡咯、制霉菌素、吡咯 類、桿菌肽類、桿菌肽 n 細(xì)菌蛋白質(zhì)

8、合成細(xì)菌蛋白質(zhì)合成 四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、四、氯、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、 氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、氨基苷類、夫西地酸、莫匹羅星、 鏈陽菌素類、惡唑酮類鏈陽菌素類、惡唑酮類n 細(xì)菌核酸合成細(xì)菌核酸合成 利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類利福霉素類、灰黃霉素、喹諾酮類 甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素甲硝唑、呋喃類、新生、香豆霉素n 細(xì)菌葉酸合成細(xì)菌葉酸合成 磺胺藥、甲氧芐啶磺胺藥、甲氧芐啶磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素抗菌機(jī)制（2）l細(xì)菌繁殖期殺菌劑，作用于細(xì)胞壁合成的第一步。細(xì)菌繁殖期殺菌劑，作用于細(xì)胞壁合成的第一步。l 磷霉素是已上市抗菌藥物中唯一作用于此靶位的藥物，幾乎磷霉素是已上市抗菌藥物

9、中唯一作用于此靶位的藥物，幾乎 不與其它藥物產(chǎn)生交叉耐藥。不與其它藥物產(chǎn)生交叉耐藥。磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素非抗菌機(jī)制 增強(qiáng)機(jī)體免疫機(jī)能 抗無菌性炎癥和抗過敏，抑制炎癥因子的產(chǎn)生，加速細(xì)菌的清除 穩(wěn)定和保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞溶酶體膜，可抑制溶酶體對具有耳腎毒性藥物的攝取以及在細(xì)尿管中的蓄積 降低內(nèi)耳卵圓窗膜的通透性，阻止藥物進(jìn)入內(nèi)耳損傷毛細(xì)胞 磷霉素是器官移植術(shù)預(yù)防感染的理想抗菌藥物磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素耐藥機(jī)制 和其他抗生素?zé)o交叉耐藥性和其他抗生素?zé)o交叉耐藥性 磷霉素磷霉素1975年的抗菌活力與年的抗菌活力與2000-2001的抗菌活力的抗菌活力幾乎相同幾乎相同磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素抗菌譜（1） 磷霉素

10、對葡萄球菌、大腸桿菌、志賀菌屬及沙雷菌屬等有較高抗菌活性。 磷霉素適用于高度耐藥的葡萄球菌所致的各種感染，如肺部感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎等。 磷霉素對銅綠假單胞菌、變形桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌以及鏈球菌屬、肺炎球菌和部分厭氧菌等也具有一定活性，但其作用弱于青霉素類和頭孢菌素類抗生素。磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素抗菌譜（2）抗菌藥物種類G+菌G-菌非發(fā)酵菌ESBL+MRSA等厭氧菌非典型致病菌膦酸類-憶欣+ + + + + + + + + +-廣譜青霉素+ + + + + +-一代頭孢+ + + +-二代頭孢+ + + +-三代頭孢+ + + + + + -四代頭

11、孢+ + + + + + -碳青霉烯類+ + + + + + + + + + + +-+ + -四代喹諾酮+ + + + + + +-+ + +氨基糖苷類+ + + + +-大環(huán)內(nèi)酯類+ + +-+ + + +糖肽類-萬古+ + + + + -+ + + +-克林霉素+ + +-+ + +-硝基咪唑類-+ + + +-汪復(fù)主編：汪復(fù)主編：實用抗感染治療學(xué)實用抗感染治療學(xué)第一版第一版磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素體外抗菌活性（1）Mohnarin2010年度報告年度報告磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素體外抗菌活性（2）磷霉素黎風(fēng)課件 中國熱帶醫(yī)學(xué)2010 年第10 卷第6 期產(chǎn)ESBLs 大腸埃希菌對磷霉素的體外藥敏

12、結(jié)果分析磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌及高耐藥銅綠假單胞菌的耐藥性研究 方法收集2005 年5 月初至2007 年3 月底從住院和門診患者的各種臨床標(biāo)本中分離的53 株MRSA 和105 株銅綠假單胞菌,其中高耐藥銅綠假單胞菌49 株(高耐藥銅綠假單胞菌指僅對亞胺培南和多粘菌素B 敏感,而對其他頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類均耐藥菌) ,分別對磷霉素進(jìn)行藥敏試驗。藥敏方法按照美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化委員會制定的標(biāo)準(zhǔn), 結(jié)果53 株MRSA 中有48 株敏感,敏感率為91 % 49 株高耐藥銅綠假單胞菌中有43株為敏感,敏感率為89 %。 結(jié)論磷霉素是治療MRSA 和高耐藥銅綠假

13、單胞菌感染的敏感藥物。 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志2008年8月第29卷第8期磷霉素黎風(fēng)課件用法用量 成人： 靜脈給藥：412 g/d，嚴(yán)重感染時可增至16 g，分24 次。 口服給藥：磷霉素鈣鹽，24 g/d； 磷霉素氨丁三醇，3 g/單療程 兒童： 靜脈給藥：100300 mgkg-1d-1，均分23 次。 口服給藥：磷霉素鈣鹽50100 mg/kg，均分34次磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素不良反應(yīng) 磷霉素的不良反應(yīng)發(fā)生率約為1017， 主要為輕度胃腸道反應(yīng)，如惡心、納差、腹部不適、稀便等，一般不影響繼續(xù)用藥。 偶可發(fā)生皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多和轉(zhuǎn)氨酶升高。 注射給藥對組織有一定刺激性，可引起靜脈炎 過敏性休克

14、磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素注意事項 （1）含 1g 磷霉素鈉的本品中含鈉離子0.32 g，因此對心 臟病、腎功能不全，高血壓等需限制鈉量攝入的患者給藥時，要注意保持 體內(nèi)鈉離子的平衡（一般用5葡萄糖液作媒） （2）快速靜滴可出現(xiàn)靜脈炎，故應(yīng)適當(dāng)控制滴速。 （3）肌注時局部疼痛較劇，臨床上不宜肌注給藥。 （4）較大劑量或長療程應(yīng)監(jiān)測患者肝功能 （5）已知對磷霉素過敏患者禁用磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素小結(jié) 分子量低，蛋白結(jié)合低，組織分布廣 毒性低微，廣譜殺菌劑 作用于細(xì)菌細(xì)胞壁合成早期，與其他抗菌藥無交叉耐藥 與其它抗菌藥物合用不僅無拮抗現(xiàn)象，且常見協(xié)同作用 抗菌譜較青霉素和頭孢菌素族為廣，抗菌活性也較強(qiáng) 不

15、良反應(yīng)發(fā)生率低，因穩(wěn)定溶酶體膜而減輕其他抗生素對肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性 調(diào)節(jié)免疫、抗炎、抗過敏磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素聯(lián)合用藥 一、細(xì)菌生物膜 二、分級抑菌濃度 三、時間差攻擊療法 四、最強(qiáng)療法磷霉素黎風(fēng)課件細(xì)菌生物被膜 細(xì)菌生物膜( b i o f i l m ) ：是細(xì)菌在不利于其自身生存環(huán)境的條件下黏附于物體或活性組織表面并包被于其自身產(chǎn)生的細(xì)胞外多糖基質(zhì)。 抗生素治療感染性疾病無效磷霉素能破壞細(xì)菌生物膜為其他抗菌藥發(fā)揮作用創(chuàng)造條件磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素能夠抑制細(xì)菌生物被膜的生成A：阿米卡星（MIC）B：A+磷霉素MICC：A+磷霉素（MIC） 中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測 2007年

16、第年第5期期磷霉素黎風(fēng)課件FIC指數(shù)計算與判斷標(biāo)準(zhǔn) FIC指數(shù)MIC甲藥聯(lián)用/ MIC甲藥單用 MIC乙藥聯(lián)用/ MIC乙藥單用 FIC指數(shù) 0.5 協(xié)同作用 FIC指數(shù) 0.51 相加作用 FIC指數(shù) 12 無關(guān)作用 FIC指數(shù) 2 拮抗作用磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素與其它抗菌藥物對磷霉素與其它抗菌藥物對耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌的協(xié)同作用的協(xié)同作用藥物名稱藥物名稱MICMIC（mg/Lmg/L）協(xié)同指協(xié)同指數(shù)數(shù)藥物名稱藥物名稱MICMIC（mg/Lmg/L）協(xié)同指協(xié)同指數(shù)數(shù)頭孢噻啶頭孢噻啶FOM2003.132003.130.150.15頭孢他啶頭孢他啶FOM20050.020050.00

17、.10.1CER25.03.1325.03.13CAZ25.00.3925.00.39頭孢噻吩頭孢噻吩FOM2003.132003.130.120.12米諾環(huán)素米諾環(huán)素FOM2001.132001.130.150.15CET50.01.5650.01.56MINO25.03.1325.03.13頭孢克羅頭孢克羅FOM2006.252006.250.380.38慶大霉素慶大霉素FOM2001.132001.130.050.05CCL1003.131003.13GM1003.131003.13頭孢孟多頭孢孟多FOM2006.252006.250.380.38妥布霉素妥布霉素FOM2001.5620

18、01.560.070.07CMD25.03.1325.03.13TOB25.01.5625.01.56頭孢美唑頭孢美唑FOM2006.252006.250.050.05阿米卡星阿米卡星FOM2003.132003.130.080.08CMZ1001.561001.56AMK25.01.5625.01.56頭孢替安頭孢替安FOM2003.132003.130.120.12諾氟沙星諾氟沙星FOM2000.782000.780.040.04CTM1003.131003.13NFLX12.50.3912.50.39頭孢哌酮頭孢哌酮FOM2003.132003.130.050.05氧氟沙星氧氟沙星FOM

19、2000.392000.390.020.02CPZ501.56501.56OFLX12.50.2012.50.20磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素與其它抗菌藥物對磷霉素與其它抗菌藥物對多耐藥銅綠假單孢菌多耐藥銅綠假單孢菌的協(xié)同作用的協(xié)同作用藥物名稱藥物名稱MICMIC（mg/Lmg/L）協(xié)同指協(xié)同指數(shù)數(shù)藥物名稱藥物名稱MICMIC（mg/Lmg/L）協(xié)同協(xié)同指數(shù)指數(shù)哌拉西林哌拉西林FOM60012.560012.50.270.27地貝卡星地貝卡星FOM60050.060050.00.140.14PIPC12.53.1312.53.13DKB6.250.396.250.39磺芐西林磺芐西林FOM60050.

20、060050.00.140.14妥布霉素妥布霉素FOM6001.256001.250.090.09SBPC1006.251006.25TOB6.250.396.250.39頭孢哌酮頭孢哌酮FOM6006.256006.250.040.04慶大霉素慶大霉素FOM6001.566001.560.030.03CPZ1003.131003.13GM6.250.26.250.2頭孢噻肟頭孢噻肟FOM6003.136003.130.050.05阿米卡星阿米卡星FOM6001.366001.360.060.06CTX25.00.3925.00.39AMK2.50.782.50.78頭孢甲肟頭孢甲肟FOM60

21、012.560012.50.040.04諾氟沙星諾氟沙星FOM60012.560012.50.060.06CMX50.00.7850.00.78NFLX1003.131003.13頭孢匹胺頭孢匹胺FOM6000.786000.780.130.13氧氟沙星氧氟沙星FOM6000.786000.780.030.03CPM12.51.5612.51.56OFLX25.00.7825.00.78（32倍）頭孢他啶頭孢他啶FOM60025.060025.00.350.35依諾沙星依諾沙星FOM60012.560012.50.050.05CAZ1.250.391.250.39ENX2006.252006.

22、25米諾環(huán)素米諾環(huán)素FOM6003.136003.130.020.02洛美沙星洛美沙星FOM6001.566001.560.010.01MONO25.00.3925.00.39LFLX1000.21000.2磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素與9 種抗菌藥物分別聯(lián)用對不動桿菌的體外抗菌活性研究大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報第33 卷第3 期2011 年6 月磷霉素黎風(fēng)課件萬古霉素單用與聯(lián)用磷霉素治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺部感染的療效比較 目的：比較萬古霉素單用與聯(lián)用磷霉素治療成人耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）肺部感染的療效和安全性。 方法：對27 例聯(lián)用萬古霉素和磷霉素（治療組）以及23 例單用萬古霉素（對照組

23、）治療MRSA 肺部感染患者進(jìn)行治療前后的臨床癥狀以及不良反應(yīng)統(tǒng)計分析。 結(jié)果：治療組治療MRSA 肺部感染臨床有效率為88.9%，對照組有效率為82.6%，兩組臨床療效比較無明顯差異（P 0.05），不良反應(yīng)比較有顯著差異（P 0.05）。 結(jié)論：萬古霉素與磷霉素聯(lián)用，能明顯減少患者的住院時間，減少不良反應(yīng)的發(fā)生率，可作為治療MRSA 肺部感染的經(jīng)驗性用藥之一。磷霉素黎風(fēng)課件全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染 方法：磷霉素4 g + 5 %葡萄糖250 mL ,靜脈滴注,每天3 次,第一次給予磷霉素完畢后30 min ,立即給予左氧氟沙星0. 6 g 靜脈滴注,每天一次。 結(jié)果：痊愈18 例( 64.

24、 28 %) , 有效5 例( 17.86 %) ,好轉(zhuǎn)3 例(10. 71 %) ,無效2 例(7. 14 %) ,總有效率92. 86 %。 結(jié)論:采用左氧氟沙星與磷霉素聯(lián)合應(yīng)用治療全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染有效,也為治療全耐藥陰溝腸桿菌尿路感染提供新的治療途徑。 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志2010 年第30 卷第8期磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素聯(lián)合其他藥物能迅速清除耐藥菌（MRSA）MRSA細(xì)菌計數(shù)細(xì)菌計數(shù)-cfu/mlMRSA細(xì)菌計數(shù)細(xì)菌計數(shù)-cfu/ml 曹麗華，等：4種不同抗菌藥物與磷霉素聯(lián)用對MRSA體外活性的影響磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素能明顯降低耐藥菌對被聯(lián)合藥物的MIC值32倍倍A對多重耐藥的銅綠假

25、單胞菌（MDRP）磷霉素與其他藥物的聯(lián)合作用B對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）磷霉素與其他藥物的聯(lián)合作用MIC(mg/L) AMIC(mg/L) B中國抗生素雜志中國抗生素雜志,1999年年10月第月第24卷第卷第5期期磷霉素黎風(fēng)課件時間差攻擊療法 “時間差攻擊療法”，即先給磷霉素，1 h后再給其他抗菌藥物，此時殺菌效果最強(qiáng)，抗生素后效應(yīng)（PAE）持續(xù)時間也最長。磷霉素黎風(fēng)課件磷霉素鈉“時間差沖擊療法”治療產(chǎn)ESBLs的G-桿菌感染 22例產(chǎn)ESBLs包括肺炎克雷伯菌16例、大腸埃希菌6例，藥敏結(jié)果對哌拉西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、慶大霉素、妥布霉素、頭孢他啶、頭孢噻肟、丁胺卡那等耐藥，僅對泰能敏感。 先用磷霉素2g+5%葡萄糖40ml靜脈注射，60min后給與頭孢噻肟2g+生理鹽水250ml靜滴，bid。22例感染患者全部治愈，平均起效時間（2.70.8）d，平均治愈時間（8.31.3）d，其中8例做了細(xì)菌