密固達(dá)安全使用指南課件

1、密固達(dá)安全使用指南 密固達(dá)安全使用指南gcpo bj ost msl密固達(dá)安全使用指南nancollas gh, et al. bone. 2006;38:617-627. dunford je, et al. j pharmacol exp ther. 2001;296:235-242.與羥基磷灰石的結(jié)合力 101243kl (l/mol x 106)clo etd ris iba aln zolaln iba ris zolic50 (mm)0.00.10.20.30.40.5rhfpp 合成酶2密固達(dá)：唑來(lái)膦酸 5mg 第三代雙膦酸鹽 抑制破骨細(xì)胞活性骨表面的強(qiáng)結(jié)合力最強(qiáng)的結(jié)合率最低的脫

2、離率強(qiáng)大的fpp合成酶抑制作用最強(qiáng)的抗吸收作用最低的用藥劑量一年僅需用藥一次密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)一年一次可以提供全年的骨骼保護(hù)密固達(dá)一年一次可以提供全年的骨骼保護(hù)結(jié)構(gòu)上，雙氮咪唑側(cè)鏈具有與骨組織更強(qiáng)的結(jié)合力以及更強(qiáng)的抑制破骨細(xì)胞作用。被破骨細(xì)胞吸收的唑來(lái)膦酸可以經(jīng)過(guò)循環(huán)代謝再次被骨組織吸收利用，具有長(zhǎng)期的循環(huán)作用。靜脈制劑, 生物利用度100%, 靜脈滴注后24小時(shí)內(nèi)3mg (約61%)迅速與骨表面羥基磷灰石結(jié)合, 形成雙膦酸藥物”保護(hù)層”。 動(dòng)物研究中可以看到等效于人體5mg/年的劑量能夠提供最理想的骨骼保護(hù)作用。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)： 多項(xiàng)大型，多中心，隨機(jī)雙盲研究均證實(shí)了密固達(dá)5毫克一年一次

3、給藥全面提升患者骨密度(椎體提升6.7%,髖部提升6%), 降低各關(guān)鍵部位骨折風(fēng)險(xiǎn)(椎體降低70%, 非椎體降低25%,髖部降低41%)。 高度攝取高度攝取循環(huán)實(shí)現(xiàn)再吸附循環(huán)實(shí)現(xiàn)再吸附bpbp 脫落率低脫落率低bpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbpbp39%24小時(shí)內(nèi)排出61%骨組織結(jié)合100%生物利用度不經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝以原型經(jīng)腎臟排出密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)的安全性密固達(dá)的安全性醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題醫(yī)生關(guān)注的問(wèn)題: 急性一過(guò)性反應(yīng)急性一過(guò)性反應(yīng)(apr) 用藥后癥狀用藥后癥狀 腎臟安全性腎臟安全性4密固達(dá)安全使用指南注射后注射后3 天天注

4、射后注射后3 天天事件事件zol 5 mg(n = 3862) n (%)安慰劑安慰劑(n = 3852)n (%)zol 5 mg(n = 3862) n (%)安慰劑安慰劑(n = 3852)n (%)發(fā)生任何發(fā)生任何ae的所有患者的所有患者1983 (51.3)1013 (26.3)3547 (91.8)3561 (92.4)發(fā)熱發(fā)熱621 (16.1)79 (2.1)120 (3.1)107 (2.8)肌痛肌痛365 (9.5)66 (1.7)122 (3.2)85 (2.2)流感樣癥狀流感樣癥狀301 (7.8)61 (1.6)54 (1.4)44 (1.1)頭痛頭痛273 (7.1

5、)90 (2.3)247 (6.4)243 (6.3)關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)痛245 (6.3)76 (1.9)739 (19.1)744 (19.3)寒戰(zhàn)寒戰(zhàn)188 (4.9)27 (0.7)20 (0.5)11 (0.3)惡心惡心180 (4.7)52 (1.3)167 (4.3)152 (3.9)骨痛骨痛175 (4.5)40 (1.0)51 (1.3)50 (1.3)背痛背痛160 (4.1)85 (2.2)821 (21.3)910 (23.6)疲乏疲乏135 (3.5)55 (1.4)84 (2.2)86 (2.2)乏力乏力107 (2.8)35 (0.9)94 (2.4)77 (2.0)疼痛

6、疼痛89 (2.3)24 (0.6)44 (1.1)29 (0.8)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1. 1. 急性一過(guò)性反應(yīng)急性一過(guò)性反應(yīng)(apr):(apr):black dm, et al. n engl j med. 2007;356:1809-1822.輸注后輸注后3 3天內(nèi)發(fā)生的最常見不良事件天內(nèi)發(fā)生的最常見不良事件(2%) (2%) 密固達(dá)安全使用指南發(fā)熱肌痛流感樣癥狀頭痛關(guān)節(jié)痛12312312312312315.4%2.4%0.9%1.5%0.9%1.5%0.9%1.6%0.8%1.6%0.6%8.2%7.0%5.8%5.4%陰影部分為安慰劑0246810121416密固達(dá)安全

7、性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)急性一過(guò)性反應(yīng)急性一過(guò)性反應(yīng)(apr): (apr): 常見常見 (5%) (5%) 用藥后癥狀隨用藥次數(shù)增加發(fā)生率降低用藥后癥狀隨用藥次數(shù)增加發(fā)生率降低發(fā)生率 (%)給藥次數(shù)data from black dm, et al. n engl j med. 2007;356:1809-1822.密固達(dá)安全使用指南790%的一過(guò)性癥狀多為輕中度，僅有0.8%患者由于一過(guò)性癥狀退出研究以下因素的存在使一過(guò)性癥狀發(fā)生率變化約30%：年齡、既往nsaid藥物的使用、吸煙、糖尿病以及既往雙膦酸藥物的使用等密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1. 1. 急性一過(guò)性反應(yīng)急性一過(guò)性反應(yīng)(ap

8、r): (apr): 與急性期癥狀相關(guān)的因素密固達(dá)安全使用指南masarachia et al bone 1996; 19:281coxon et al bone 2008; 42:848激活的 t 細(xì)胞ippifn-tnf-ifn-tnf-ifn-tnf-il-6 急性期反應(yīng)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1. 急性一過(guò)性反應(yīng)(apr): 急性一過(guò)性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制急性一過(guò)性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)1.急性一過(guò)性反應(yīng)(apr): 用藥后癥狀的防治用藥后癥狀的防治s. l. silverman et al, osteoporos int, nov 2010心理準(zhǔn)備心理準(zhǔn)備:告知患者有可能發(fā)生

9、急性一過(guò)性癥狀. 告知患者不必?fù)?dān)心, 多為輕中度一過(guò)性癥狀. 是藥物進(jìn)入體內(nèi)發(fā)揮療效的表現(xiàn)之一.醫(yī)療準(zhǔn)備醫(yī)療準(zhǔn)備: 布洛芬或撲熱息痛預(yù)防性治療3天9用撲熱息痛或布洛芬預(yù)防性治療患者可以有效減輕這些癥狀的發(fā)生。給予密固達(dá)后使用撲熱息痛650mgx4次/天，連續(xù)使用3天，發(fā)生一過(guò)性癥狀的患者比例顯著減少。不是所有患者均需要使用nsaid藥物預(yù)防治療，對(duì)于出現(xiàn)一過(guò)性癥狀顧慮較高的患者可以預(yù)防性使用nsaid藥物。密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)2. 2. 腎臟安全性腎臟安全性: :10black dm, et al. n engl j med. 2007;356:1809-1822

10、。data on file, novartis.在為期在為期6 6年的延伸試驗(yàn)中年的延伸試驗(yàn)中, , 與安慰劑組安全性相當(dāng)與安慰劑組安全性相當(dāng)密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)2. 2. 腎臟安全性腎臟安全性: :短期: 監(jiān)測(cè)所有患者用藥后9-11天腎臟安全性治療6年組2.94%患者一過(guò)性血肌酐升高均完全緩解 ( vs 治療3年組0.65%)治療6年組4.86%患者crcl 30 ml/min (vs 治療3年組3.6%)不考慮藥物相關(guān)性, 由于不良事件導(dǎo)致的腎臟功能異?；颊咴谥委?年組發(fā)生率為5.9% (vs 治療3年組4.4% )經(jīng)判定具有臨床意義的腎臟事件:z6 (30

11、例); z3p3 (17 例)總之, 對(duì)腎功能無(wú)累積影響ae = adverse events, sae = serious adverse events, z3p3 = zol for 3 years and placebo for 3 years, z6 = zol for 6 years 密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)2. 2. 腎臟安全性腎臟安全性: : 唑來(lái)膦酸腎臟風(fēng)險(xiǎn)的管理唑來(lái)膦酸腎臟風(fēng)險(xiǎn)的管理: :用藥建用藥建議議唑來(lái)膦酸5mg不應(yīng)用于: 接受唑來(lái)膦酸4mg(擇泰)治療的患者肌酐清除率 35ml/min）、血清鈣水平（2.075mmol/l）及心電圖除外房顫.

12、 ccr=(120-年齡）x體重（kg） / 0.818xscr(umol/l) 正常值： 40120umol/l ccr（女性） =（140 - 年齡歲）體重kg（72 血清肌酐 mg/dl） 0.853. 與患者充分溝通可能出現(xiàn)的一過(guò)性不良反應(yīng)。再根據(jù)這些參數(shù)確定是否可以開始密固達(dá)治療。密固達(dá)安全使用指南q&aq&a2. 2. 輸液時(shí)有什么注意事項(xiàng)？如何解決常見問(wèn)題輸液時(shí)有什么注意事項(xiàng)？如何解決常見問(wèn)題？遵照說(shuō)明書，確保肌酐清除率 35ml/分鐘。血鈣水平正常。充分水化：指導(dǎo)患者飲用液體，如水，確保輸液時(shí)充分補(bǔ)水(建議在用藥前2小時(shí)補(bǔ)充約500ml液體)。輸液時(shí)間必須不少于15分鐘，勻速輸

13、液(約一秒一滴)，使用單獨(dú)的輸液器。對(duì)于出現(xiàn)一過(guò)性癥狀顧慮較高的患者可以預(yù)防性使用nsaid藥物; 對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)的一過(guò)性癥狀者，可以使用nsaid藥物治療。在密固達(dá)治療期間攝入充足的鈣與維生素d。密固達(dá)安全使用指南房顫房顫(af)下頜骨壞死下頜骨壞死(onj)長(zhǎng)期骨組織安全性長(zhǎng)期骨組織安全性: 非典型骨折非典型骨折骨折愈合骨折愈合back up密固達(dá)其他罕見的安全性問(wèn)題密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù) *房顫分類分類z6 (n=613)n (%)z3p3 (n=616)n (%)p-值值房顫不良事件房顫不良事件21 (3.4%)13 (2.1%)0.17房顫嚴(yán)重不良事件房顫嚴(yán)

14、重不良事件*11 (1.8%)6 (1.0%)0.23*blinded external expert adjudication (prospective) treatment-emergent hypertensiondata on file, novartis.分類分類zol (n=3862)n (%)pbo (n=3852)n (%)p-值值房顫不良事件房顫不良事件94 (2.4%)73 (1.9%)0.12房顫嚴(yán)重不良事件房顫嚴(yán)重不良事件*50 (1.3%)20 (0.5%)0.0013年試驗(yàn)結(jié)果3年試驗(yàn)房顫嚴(yán)重不良事件發(fā)生率密固達(dá)組為1.3%, 安慰劑組為0.6%. 組間差異在密固達(dá)

15、其他臨床研究中, 包括6年的延伸試驗(yàn)中均未看到. 整體房顫發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)整體房顫發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)6年試驗(yàn)結(jié)果密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù) *房顫房顫 心臟疾病患者是否可以使用密心臟疾病患者是否可以使用密固達(dá)固達(dá)? ?可以.臨床研究結(jié)果表明:最新horizon-pft為期六年的延伸試驗(yàn)結(jié)果中并未看到房顫不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加在更高齡患者或有更多心血管疾病合并癥患者中進(jìn)行的horizon-rft研究, 未看到房顫風(fēng)險(xiǎn)的增加.心臟疾病并非禁忌癥. 密固達(dá)的禁忌癥是低鈣血癥和對(duì)其成分過(guò)敏的患者, 懷孕和哺乳期女性. 經(jīng)過(guò)歐盟與fda審核后，認(rèn)為現(xiàn)有證據(jù)不能說(shuō)明藥物與房顫不良事

16、件的必然聯(lián)系.密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)* *下頜骨壞死（下頜骨壞死（onjonj）21不良事件不良事件核心試驗(yàn)核心試驗(yàn)1, 21, 2延伸試驗(yàn)延伸試驗(yàn)( (新發(fā)事件新發(fā)事件) )* *3 3z3 z3 (n = 3862)(n = 3862)n npbo pbo (n = 3852)(n = 3852)n nz6 z6 (n = 613)(n = 613)n nz3p3 z3p3 (n = 616)(n = 616)n nonjonj1 11 11 10 0密固達(dá)治療并未增加下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)密固達(dá)治療并未增加下頜骨壞死風(fēng)險(xiǎn)在horizon-pft研究中，只有一例治療后發(fā)

17、生onj，該患者在第二次給藥后一個(gè)月內(nèi)拔牙20顆，安慰組也有1例onj發(fā)生。horizon-pft 6年延伸試驗(yàn)中, onj風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有顯著變化.密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)* *下頜骨壞死（下頜骨壞死（onjonj）的預(yù)防）的預(yù)防22文獻(xiàn)報(bào)告的onj多為合并危險(xiǎn)因素, 并長(zhǎng)期大量使用雙膦酸藥物(是骨質(zhì)疏松患者用藥量的10倍)的腫瘤患者。onj在未用雙膦酸藥物的患者中也有發(fā)生, 多見于腫瘤患者，他們有免疫缺陷并有多重風(fēng)險(xiǎn)因素, 如：惡性腫瘤、放化療或細(xì)胞生長(zhǎng)抑制因子的使用,以及口腔環(huán)境差等。接受雙膦酸藥物治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者中下頜骨壞死不良事件罕有發(fā)生，其風(fēng)險(xiǎn)低于1:

18、100,000。對(duì)于存在相關(guān)危險(xiǎn)因素的患者, 建議進(jìn)行口腔檢查，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)目谇活A(yù)防。如果患者有口腔科手術(shù)計(jì)劃（如換全口假牙等），則建議口腔手術(shù)愈合后接受密固達(dá)治療。密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)* *骨組織長(zhǎng)期安全性骨組織長(zhǎng)期安全性: :adapted from black dm, et al. n engl j med. 2007;356:1809-1822.一年一次一年一次月月0.20.00.60.70.81.0血漿平均血漿平均 -ctx (ng/ml)-ctx (ng/ml)0612182430360.90.50.10.30.4zol 5 mg安慰劑絕經(jīng)前正常范圍6

19、5%1 1年年2323z6 (n = 59)z3p3 (n = 67)年0.20.00.60.81.034560.4core studycore studyextension studyextension study降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo) , , 但維持在絕經(jīng)前正常范圍內(nèi)但維持在絕經(jīng)前正常范圍內(nèi)密固達(dá)安全使用指南密固達(dá)安全性數(shù)據(jù)密固達(dá)安全性數(shù)據(jù) * *骨組織長(zhǎng)期安全性骨組織長(zhǎng)期安全性*events were new events that occurred during the extension trial. grbic jt, et al. jada. 2008;139:3240;

20、2. black dm, et al. n engl j med. 2010; 362:17611771. 3. data on file, novartis green jr, et al. j bone miner res. 1994;9:745-751.不良事件不良事件核心試驗(yàn)核心試驗(yàn)1, 21, 2延伸試驗(yàn)延伸試驗(yàn)( (新發(fā)事件新發(fā)事件) )* *3 3z3 z3 (n = 3862)(n = 3862)n npbo pbo (n = 3852)(n = 3852)n nz6 z6 (n = 613)(n = 613)n nz3p3 z3p3 (n = 616)(n = 616)n n股骨干或轉(zhuǎn)子下骨折股骨干或轉(zhuǎn)子下骨折3 32 20 00 0非椎體骨折非椎體骨折29229238838845454747密固達(dá)治療并未增加