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文檔簡(jiǎn)介
1、.多西他賽注射液說(shuō)明書(shū)【藥品名稱(chēng)】 通用名稱(chēng):多西他賽注射液 商品名稱(chēng):多帕菲 英文名稱(chēng):Docetaxel Injection漢語(yǔ)拼音:Duoxitasai Zhusheye 【成份】 本品主要成份為多西他賽,其化學(xué)名稱(chēng)為:2aR-2a,4,4a,6,9(R*,S*),11,12,12a,12b-(1,1-二甲基乙氧基)羰基氨基-羥基苯丙酸12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-十二氫-4,6,11-三羥基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亞甲基-1H-環(huán)癸五烯并3,4苯并1,2-b氧雜丁環(huán)-9-基酯。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式:
2、 分子式:C43H53NO14分子量:807.88Cas No:114977-28-5 分子量:807.88 輔料名稱(chēng):檸檬酸,吐溫-80,乙醇 【性狀】 本品為黃色至棕黃色澄明油狀液體。 【適應(yīng)癥】 1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療,即使是在以順鉑為主的化療失敗后。 【規(guī)格】20mg 【用法用量】 多西他賽只能用于靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療前均必須口服糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物,如地塞米松,在多西他賽滴注一天前服用,每天16mg,持續(xù)至少3天,以預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)和體液潴留。多西他賽的推薦劑量為70-75mg/m2,靜脈滴注一小時(shí),每三周一次。多
3、西他賽注射液及溶劑使用說(shuō)明:1.制備多西他賽預(yù)注射液 1)若從冰箱中取出所需數(shù)目的多西他賽,需在室溫下放置5分鐘。 2)用一裝有針頭的刻度注射器將與多西他賽注射液對(duì)應(yīng)的溶劑吸出。 3)將裝藥液的瓶子傾斜,將注射器中全部溶劑注入對(duì)應(yīng)的多西他賽注射液瓶中。 4)拔出針管及針頭,手工反復(fù)倒置混合至少45秒,不能搖動(dòng)。 5)將混合后的藥瓶室溫放置5分鐘,然后檢查溶液是否均勻澄明(由于處方中含吐溫-80,放置5分鐘后通常還會(huì)有泡沫)。此預(yù)注射液應(yīng)于配制后立即使用。然而其理化性質(zhì)表明不論是在2-8或室溫保存,預(yù)注射液的穩(wěn)定性為8小時(shí)。2.注射液的制備 1)病人所需劑量可能要超過(guò)一瓶預(yù)注射液的藥量,根據(jù)計(jì)算
4、所得病人所用藥量的毫克數(shù),用標(biāo)有刻度帶針頭的注射器從已混合好的藥瓶中(每毫升含多西他賽10mg)抽出所需藥量,如120mg劑量多西他賽需抽取預(yù)注射液12ml。 2)將所抽取的預(yù)注射液注入裝有5葡萄糖液或0.9生理鹽水的注射袋或瓶中,如果要求劑量超過(guò)多西他賽200mg,則要選擇容量大一些的注射容器,以使多西他賽的最終濃度不超過(guò)0.74mg/ml。 3)用手搖動(dòng)注射袋或瓶以混合注射液。 4)配制好的多西他賽注射用溶液,應(yīng)在室溫及正常光線下,于4小時(shí)內(nèi)使用,無(wú)菌靜脈滴注1小時(shí)。 5)同其它注射用藥一樣,多西他賽預(yù)注射液及注射液要使用前都需目測(cè),含有沉淀的注射液即廢棄不用。3.棄置 所有被用于稀釋、注
5、射用的物品全部按標(biāo)準(zhǔn)操作程序棄置?!静涣挤磻?yīng)】 1.骨髓抑制:中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重(低于500個(gè)/mm3)??赡孓D(zhuǎn)且不蓄積。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,有與中性粒細(xì)胞減少相關(guān)的發(fā)熱及感染發(fā)生。貧血可見(jiàn)于多數(shù)病例,少數(shù)病例發(fā)生重度血小板減少。 2.過(guò)敏反應(yīng):部分病例可發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),其特征為低血壓與支氣管痙攣,需要中斷治療。停止滴注并立即治療后病人可恢復(fù)正常。部分病例也可發(fā)生輕度過(guò)敏反應(yīng)。如臉紅、伴有或不伴有搔癢的紅斑、胸悶、背痛、呼吸困難、藥物熱或寒顫。 3.皮膚反應(yīng)常表現(xiàn)為紅斑,主要見(jiàn)于手、足,或發(fā)生在臂部、臉部及胸部的局部皮疹,有時(shí)伴有搔癢。皮疹通??赡茉诘巫⒍辔魉惡笠恢軆?nèi)發(fā)
6、生,但可在下次滴注前恢復(fù)。嚴(yán)重癥狀如皮疹后出現(xiàn)脫皮則極少發(fā)生??赡軙?huì)發(fā)生指(趾)甲病變,以色素沉著或變淡為特點(diǎn),有時(shí)發(fā)生疼痛和指甲脫落。 4.體液潴留包括水腫,也有報(bào)道極少數(shù)病例發(fā)生胸腔積液、腹水、心包積液、毛細(xì)血管通透性增加以及體重增加。經(jīng)過(guò)4周期治療或累計(jì)劑量400mg/m2后,下肢發(fā)生體液潴留,并可能發(fā)展至全身水腫,同時(shí)體重增加3公斤或3公斤以上。在停止多西他賽治療后,體液潴留逐漸消失。為了減少體液潴留,應(yīng)給病人預(yù)防性使用皮質(zhì)類(lèi)固醇。 5.可能發(fā)生惡心、嘔吐或腹瀉等胃腸道反應(yīng)。 6.臨床試驗(yàn)中曾有神經(jīng)毒性的報(bào)道。 7.心血管不良反應(yīng)如低血壓、竇性心動(dòng)過(guò)速、心悸、肺水腫及高血壓等有可能發(fā)生
7、。 8.其它不良反應(yīng)包括:脫發(fā)、無(wú)力、粘膜炎、關(guān)節(jié)痛和肌肉痛、低血壓和注射部位反應(yīng)。 9.肝功能正常者在治療期間也有出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、膽紅素升高者,其與多西他賽的關(guān)系尚不明確。 【禁忌】 以下患者禁用: 1.對(duì)多西他賽或吐溫-80有嚴(yán)重過(guò)敏史的病人。 2.白細(xì)胞數(shù)目小于1500個(gè)/mm3的病人。 3.肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的病人。 【注意事項(xiàng)】 1.多西他賽必須在有癌癥化療藥物應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。由于可能發(fā)生較嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng),應(yīng)具備相應(yīng)的急救設(shè)施,注射期間建議密切監(jiān)測(cè)主要功能指標(biāo)。 2.在肝功能異?;颊?、使用本品高劑量治療患者和既往接受鉑類(lèi)藥物治療的非小細(xì)胞肺癌患者,使用多西他賽劑量達(dá)100mg
8、/m2時(shí),與治療相關(guān)的死亡發(fā)生率會(huì)增加。 3.所有病人在接受多西他賽治療前需預(yù)服藥物以減輕體液潴留的發(fā)生,預(yù)服藥物包括糖皮質(zhì)激素類(lèi),如地塞米松,在多西他賽滴注前一天開(kāi)始服用,每天16mg,服用至少3天。 4.中性粒細(xì)胞減少是最常見(jiàn)的不良反應(yīng),多西他賽治療期間應(yīng)經(jīng)常對(duì)血細(xì)胞數(shù)目進(jìn)行監(jiān)測(cè)。當(dāng)病人中性粒細(xì)胞數(shù)目恢復(fù)至1500個(gè)/mm3以上時(shí)才能接受多西他賽的治療。多西他賽治療期間如發(fā)生嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少(500個(gè)/mm3并持續(xù)7天或7天以上),在下一個(gè)療程中建議減低劑量,如仍有相同問(wèn)題發(fā)生,則建議再減低劑量或停止治療。 5.在多西他賽開(kāi)始滴注的最初幾分鐘內(nèi)有可能發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。如果發(fā)生的過(guò)敏反應(yīng)的癥
9、狀輕微,如臉紅或局部皮膚反應(yīng),則不需終止治療。如果發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),如血壓下降超過(guò)20mmHg,支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑,則需立即停止滴注并進(jìn)行對(duì)癥治療。對(duì)已發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的病人不能再次應(yīng)用多西他賽。 6.多西他賽治療期間可能發(fā)生外周神經(jīng)毒性反應(yīng)。如果反應(yīng)嚴(yán)重,則建議在下一療程中減低劑量。 7.已觀察到的皮膚反應(yīng)有肢端(手心或足底)局限性紅斑伴水腫、脫皮等。此類(lèi)毒性可能導(dǎo)致中斷或停止治療。 8.肝功能有損害的病人:如果血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT和/或AST)超過(guò)正常值上限1.5倍,同時(shí)伴有堿性磷酸酶超過(guò)正常值上限2.5倍,存在發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的高度危險(xiǎn),如毒性死亡,包括致死的膿毒癥、胃腸道出血以及
10、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、感染、血小板減少癥、口炎和乏力。因此,這些病人不應(yīng)使用,并且在基線和每個(gè)化療周期前要檢測(cè)肝功能。 9.本品為細(xì)胞毒類(lèi)藥物,藥物配制要注意安全防護(hù)。建議使用手套。如果多西他賽溶液、預(yù)注射液或注射液碰到了皮膚,立即徹底地用肥皂及水沖洗;若碰到了粘膜,則要立即徹底地用水沖洗。 10.本品每瓶多西他賽藥液配有1瓶專(zhuān)用溶劑,使用前需先用溶劑稀釋后,再與0.9生理鹽水或5葡萄糖配伍稀釋?zhuān)♂尯罅⒓词褂谩?11.為避免藥物過(guò)量引起毒副反應(yīng),切勿用溶劑洗刷西林瓶及注射器! 【孕婦及哺乳期婦女用藥】 尚無(wú)多西他賽用于妊娠婦女的資料,多西他賽在兔及鼠中顯示有胚胎及胎兒毒性,及在鼠中降低其生
11、育的能力。象其他細(xì)胞毒藥物一樣,當(dāng)妊娠婦女使用多西他賽時(shí)可能對(duì)胎兒有損傷。因此,多西他賽不能用于妊娠婦女。應(yīng)告誡育齡期婦女在接受多西他賽治療時(shí)應(yīng)避免懷孕,一旦懷孕應(yīng)立即通知治療醫(yī)生。 多西他賽為親脂性物質(zhì),但尚未知是否能從人體乳汁中排出。 而且,由于其潛在的對(duì)哺乳嬰兒的不良反應(yīng),在多西他賽治療期間應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。【兒童用藥】 多西他賽應(yīng)用于兒童的有效性及安全性尚未確定。 【老年用藥】 根據(jù)人群的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)果,對(duì)老年人用藥沒(méi)有特殊說(shuō)明。【藥物相互作用】尚無(wú)正式臨床資料評(píng)估多西他賽與其他藥物的相互作用。 體外研究表明,多西他賽的代謝可能因合并用藥而改變,這些能誘導(dǎo)、抑制或被細(xì)胞色素P450-
12、3A代謝(從而可能競(jìng)爭(zhēng)性抑制該酶),如環(huán)孢素,特非那定,酮康唑,紅霉素及醋竹桃霉素。當(dāng)患者合并使用以上藥物時(shí),因?yàn)闈撛诘娘@著藥物間作用,應(yīng)加以注意。 多西他賽的蛋白結(jié)合率高(95)。盡管尚未正式研究過(guò)多西他賽與其他藥物的體內(nèi)相互作用,體外試驗(yàn)顯示易與蛋白結(jié)合的藥物如紅霉素,苯海拉明,普萘洛爾,普羅帕酮,苯妥英,水楊酸鹽,磺胺甲噁唑及丙戊酸鈉不影響多西他賽與蛋白的結(jié)合。此外,地塞米松不影響多西他賽的蛋白結(jié)合率。多西他賽不影響洋地黃毒苷的蛋白結(jié)合率。 在阿霉素/多西他賽聯(lián)合用藥時(shí),多西他賽清除率增加(見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】)。一項(xiàng)單藥無(wú)對(duì)照研究的有限的資料提示在多西他賽與卡鉑存在相互作用。當(dāng)聯(lián)合多西他賽
13、時(shí),卡鉑的清除率比以前報(bào)導(dǎo)的單獨(dú)應(yīng)用卡鉑的數(shù)據(jù)增高約50?!舅幬镞^(guò)量】 過(guò)量使用的已知癥狀及處理方法: 多西他賽過(guò)量時(shí),尚無(wú)解毒藥可用。一旦發(fā)生過(guò)量,應(yīng)將病人移至特殊監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征,可預(yù)料到的過(guò)量主要并發(fā)癥包括骨髓抑制,外周神經(jīng)毒性及粘膜炎。發(fā)現(xiàn)患者用藥過(guò)量后應(yīng)盡快進(jìn)行G-CSF治療。如有需要,應(yīng)采取其他對(duì)癥治療。 【藥理毒理】 藥理作用 多西他賽為紫杉醇類(lèi)抗腫瘤藥,通過(guò)干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結(jié)合,促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管,同時(shí)抑制其解聚,導(dǎo)致喪失了正常功能的微管束的產(chǎn)生和微管的固定,從而抑制細(xì)胞的有絲分裂
14、。多西他賽與微管的結(jié)合不改變?cè)z的數(shù)目。 毒理研究 遺傳毒性: 在CHO-K1細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)和小鼠骨髓微核試驗(yàn)中,多西他賽表現(xiàn)出致斷裂作用,但在Ames試驗(yàn)和CHO/HGPRT基因突變?cè)囼?yàn)中未見(jiàn)致突變作用。 生殖毒性: 在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg(按體表面積折算,約為臨床推薦劑量的1/50),未見(jiàn)對(duì)生育力的損傷,但可引起睪丸重量減輕。該結(jié)果與大鼠和犬10個(gè)周期(每21天給藥1次,連續(xù)6個(gè)月)的重復(fù)給藥試驗(yàn)結(jié)果有相關(guān)性;大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時(shí)(按體表面積折算,分別約相當(dāng)于臨床推薦劑量的1/3和1/15),可見(jiàn)睪丸萎縮和變性,大鼠在低劑量時(shí)增
15、加給藥次數(shù)也表現(xiàn)出相似的作用。 懷孕時(shí)使用多西他賽可導(dǎo)致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日(按體表面積折算,分別相當(dāng)于臨床日推薦劑量的1/50和1/300),可見(jiàn)胚胎毒性和胎仔毒性(表現(xiàn)為子宮內(nèi)死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲)。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無(wú)足夠的和嚴(yán)格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品,或在使用本品期間懷孕,應(yīng)被告之對(duì)胎兒的潛在危害和流產(chǎn)的潛在危險(xiǎn)。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應(yīng)避免懷孕。尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒于許多藥物都可從人乳中排泄,且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴(yán)重不良反應(yīng),母親在使用本品前應(yīng)停止哺乳。 【藥代動(dòng)力學(xué)】 文獻(xiàn)報(bào)道,對(duì)癌癥病人進(jìn)行了劑量為20-115mg/m2的藥代動(dòng)力學(xué)研究。當(dāng)劑量為75-115mg/m2,靜脈滴注1-2小時(shí)時(shí),其AUC呈劑量相關(guān)性。本品的藥代特點(diǎn)符合三室藥代動(dòng)力學(xué)模型,、半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1小時(shí)。初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室,后一時(shí)相部分原因是由于藥物從周邊室相對(duì)緩慢地消除。在1小時(shí)內(nèi)靜脈滴注給予多西他賽100mg/m2,平均峰濃度為3.7g/ml,AUC為4.
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