炎癥因子對動脈粥樣硬化的影響及中藥復(fù)方防治的研究進展

1、炎癥因子對動脈粥樣硬化的影響及中藥復(fù)方防治的研究進展         11-04-28 10:29:00     作者：郭重儀 李國強 黃萍    編輯：studa20【摘要】  動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是一種諸多因素促成的以動脈血管壁炎癥改變?yōu)橹鞯穆浴⑦M展性的疾病，可波及全身動脈血管，炎癥因子在病癥形成過程中扮演重要角色，從炎癥學(xué)說的角度探討，協(xié)同中藥復(fù)方對動脈粥樣硬化的干預(yù)研究，為進一步研究動

2、脈粥樣硬化的治療提供新思路。 【關(guān)鍵詞】  動脈粥樣硬化; 炎癥因子; 中藥復(fù)方動脈粥樣硬化(atherosclerosis，簡稱AS)是動脈硬化的血管病中常見的最重要的一種，其特點是受累動脈病變從內(nèi)膜開始，一般先有脂質(zhì)和復(fù)合糖類積聚、出血及血栓形成，纖維組織增生及鈣質(zhì)沉著，并有動脈中層的逐漸蛻變和鈣化，病變常累及彈性及大中等肌性動脈，一旦發(fā)展到足以阻塞動脈腔，則該動脈所供應(yīng)的組織或器官將缺血或壞死。由于在動脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此稱為動脈粥樣硬化。動脈粥樣硬化始發(fā)兒童時期而持續(xù)進展，通常在中年或者中老年出現(xiàn)癥狀，所以對動脈粥樣硬化的病因病機，影響因素，干預(yù)治療的研究非常

3、重要也非常迫切。越來越多的證據(jù)表明，炎癥反應(yīng)與AS密切相關(guān)，而炎癥細胞因子可以從多個靶點引發(fā)和參與AS發(fā)病，并在其病程進展中起重要作用。近十年來，眾多學(xué)者從不同角度對中藥防治AS的作用及其機制進行了大量的實驗研究，現(xiàn)綜述如下。1 從“炎癥反應(yīng)”假說研究動脈粥樣硬化發(fā)病機制Ross在1976年首先提出“炎癥反應(yīng)”的假說要點主要有:AS是脂質(zhì)沉積于動脈壁形成局部斑塊的過程，此過程經(jīng)由炎癥反應(yīng)介導(dǎo);此炎癥反應(yīng)的特點是:出現(xiàn)單核/巨噬細胞、活化T細胞和纖維化，分布尤其多見于血管分支及流出口;抗體及細胞免疫應(yīng)答二者都能調(diào)控炎癥反應(yīng)及AS的發(fā)生與發(fā)展;AP的破裂造成血栓，形成急性冠脈綜合征(ACS)，其過

4、程也有大量炎性細胞和炎性介質(zhì)的參與1。有報道認(rèn)為AS病變始于血管內(nèi)皮細胞受損和由此引起的內(nèi)皮功能不良，炎癥反應(yīng)貫穿了從脂質(zhì)堆積到斑塊進展、血栓形成的過程，通過炎癥介質(zhì)調(diào)控炎性細胞、內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞的增殖和效應(yīng)，推動粥樣斑塊病變的程度和斑塊結(jié)構(gòu)的改變。2 與動脈粥樣硬化形成相關(guān)的炎癥因子2.1 MCP-1MCP-1單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)屬于趨化細胞因子家族中的B家族(即C-C亞家族)成員之一。MCP-1是具有趨化作用的分泌型細胞因子，參與炎癥反應(yīng)的各個階段，包括黏附、遷移、清除致炎癥物質(zhì)和修復(fù)等，是炎癥、免疫和

5、感染等疾病的重要調(diào)節(jié)因子。MCP-1可通過介導(dǎo)單核-巨噬細胞、T細胞和平滑肌細胞在AS病變處的募集，參與AS的內(nèi)皮修復(fù)和血管新生;且可作為清道夫受體，攝取氧化型低密度脂蛋白，參與泡沫細胞形成2。Hoogeveen等3研究血漿MCP-1水平與外周動脈疾病或冠狀動脈粥樣硬化性心臟病之間關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，MCP-1隨動脈粥樣硬化程度增加而增加，MCP-1是心血管疾病的獨立危險因素。2.2 C反應(yīng)蛋白(CRP)C反應(yīng)蛋白(CRP)是一種非特異性的炎癥標(biāo)志物，通過各種途徑直接參與了動脈粥樣硬化的形成，與心血管疾病有著密切的關(guān)系。在某種條件下，CRP會發(fā)生不可逆的構(gòu)象轉(zhuǎn)換，轉(zhuǎn)變成單球體結(jié)構(gòu)的mCRP，而mCRP

6、可誘導(dǎo)冠狀動脈內(nèi)皮細胞化學(xué)增活素mRNA 和黏附分子的表達，有些研究者認(rèn)為CRP的主要功能是抗炎作用，而mCRP的主要功能是促炎作用，二者在動脈粥樣硬化形成過程中發(fā)揮重要作用4。白細胞對血管壁的黏附與浸潤主要由黏附分子介導(dǎo)，且黏附分子參與了AS形成過程中平滑肌細胞的遷移和增殖。CRP能誘導(dǎo)人體黏附分子的表達 ，從而啟動或加速AS的發(fā)展5。2.3 CD40白細胞表面分化抗原40(CD40)及其配體(CD40L)是一種新的炎癥標(biāo)志物，CD40/CD40L是一對互補跨膜糖蛋白，是免疫及炎癥反應(yīng)中重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，同時，CD40L是一種前炎癥因子和前血栓因子，可能參與了動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程中的信

7、號傳遞68。CD40分布在斑塊的肩部，即斑塊與正常動脈交界處最多。由于肩部是不穩(wěn)定斑塊最容易破裂的地方，因此CD40與斑塊的穩(wěn)定性密切相關(guān)。在免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)中，CD40與CD40配體(CD40L)的相互作用非常重要，它們參與抗原呈遞和自身免疫反應(yīng)，與T細胞和巨噬細胞激活有關(guān)。CD40-CD40L相互作用是淋巴細胞之間傳遞炎癥和免疫信號的重要途徑9。2.4 粘附分子目前發(fā)現(xiàn)的細胞粘附分子有很多種，其化學(xué)性質(zhì)皆為糖蛋白，根據(jù)其cDNA的同源性，目前將其分為五大家族：選合素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族、鈣粘著蛋白和其它。在免疫球蛋白超家族中研究最多的就是細胞間粘附分子(ICAM-1、2、3)和血

8、管細胞粘附分子(VCAM-1)10。有研究認(rèn)為，動脈粥樣硬化的形成過程中，粘附分子介導(dǎo)的炎癥過程在動脈粥樣硬化發(fā)生中起了極其重要的作用。在病變早期，粘附分子主要是促使單核細胞向內(nèi)皮粘附、遷移，在進展期，則促進已遷移入病灶的單核細胞滾動、T淋巴細胞激活，并增加其他細胞與細胞間的相互作用，隨著病情進一步發(fā)展，粘附分子介導(dǎo)更多的細胞進入斑塊，促使斑塊發(fā)展，并影響其穩(wěn)定性11。2.5 LpPLA2人血漿LpPLA2 是磷脂酶A2超家族中的一員，屬于PLA- ，由巨噬細胞、淋巴細胞以及肥大細胞合成與分泌，在動脈粥樣硬化部位大量存在，并可被炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié) 12，13。最近國內(nèi)外的幾個大型流行病學(xué)調(diào)查和臨床前

9、瞻性研究都發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，AS患者的LPPLA2量或活性均明顯增高。多數(shù)認(rèn)為血漿中LPPLA2是AS的獨立預(yù)測因子1416。3 中藥復(fù)方對動脈粥樣硬化的研究進展3.1 清熱類清熱類中藥具有清泄熱毒或火毒的作用，主要適用于癰腫疔瘡、斑疹丹毒、瘟毒發(fā)頤、咽喉腫痛、熱毒下痢、蛇蟲咬傷，以及其他急性熱病等17這些征候符合西醫(yī)的炎性疾病，可以認(rèn)為清熱解毒類中藥的作用為“消炎”。AS的本質(zhì)是炎癥，具有“消炎”作用的清熱解毒類中藥也就具有了治療AS的藥理作用基礎(chǔ)。中醫(yī)理論認(rèn)為：炎癥因子屬于中醫(yī)學(xué)“內(nèi)生之毒”的范疇18。譚華炳等19研究發(fā)現(xiàn)清熱解毒藥絞股藍和辛伐他汀一樣具有一定的預(yù)防高脂飼料飼養(yǎng)導(dǎo)致的血脂

10、升高、CRP升高的作用。CRP異常程度與AS程度密切相關(guān)，林培政等20運用王氏連樸飲(川連、厚樸、石菖蒲、法夏、淡豆豉、山梔)及加味連樸飲(王氏連樸飲加丹參、赤芍)治療表現(xiàn)出明顯的血脂紊亂和AS趨勢的濕熱模型線兔。舒士敏等21通過冠心病治療的基礎(chǔ)用藥配合清熱解毒中藥能更好地降低CRP、WBC水平，從而抑制冠心病慢性炎癥發(fā)展，穩(wěn)定粥樣斑塊，顯著降低冠心病患者不良事件的發(fā)生率。臨床實踐表明冠狀動脈粥樣硬化往往有中醫(yī)學(xué)“瘀熱證”的證候表現(xiàn)，可以從清熱解毒、活血祛瘀辨證論治。3.2 活血類活血類方藥臨床和實驗證明有調(diào)節(jié)血脂代謝，改善血液流變性。抑制脂質(zhì)過氧化，保護內(nèi)皮細胞功能，調(diào)節(jié)相關(guān)多肽及基因表達的

11、作用。張琪22用血脈通顆粒(何首烏、淫羊藿、黃連、澤瀉、赤芍、葛根)治療頸動脈粥樣硬化77例，治療組治療后TG、丙二醛(MDA)、氧化低密度脂蛋白(OXLDL)水平均顯著性下降，超氧化物歧化酶(SOD)、HDIL-C顯著升高。且頸動脈內(nèi)膜中層增厚未進一步發(fā)展，斑塊有所消退。劉春玲等23 研究發(fā)現(xiàn)養(yǎng)陰活血解毒方蘆黃顆粒(黃精、首烏、姜黃、虎杖、漏蘆、紅花等)可顯著升高AS家兔血清NO水平，降低ET-1水平。張紅霞等24研究發(fā)現(xiàn)調(diào)肝導(dǎo)濁方(炙何首烏、柴胡、草決明、澤瀉、蒲黃、姜黃、丹參等)連續(xù)給藥l2周，可明顯降低AS家兔肝臟TC、TG、MDA含量，增強SOD活性。葛嵐等25研究發(fā)現(xiàn)益氣活血解毒湯

12、(連翹、黃芩、牡丹皮、丹參、水蛭、人參等)可使AS家兔模型TG，TC，LDL-C，CRP，II-6及TNF-水平均明顯下降，HDL-C則明顯升高。3.3 其他很多其他的中藥復(fù)方，例如補益類，平肝類中藥復(fù)方均具有調(diào)脂、防治動脈粥樣硬化作用的功效。羅陸一等26 用地黃飲子(地黃、山茱萸、巴戟天、桂枝等)治療頸動脈粥樣硬化5O例，發(fā)現(xiàn)地黃飲子可顯著升高NO及SOD，降低MDA及c反應(yīng)蛋白(CRP)，使頸動脈斑塊體積縮小或消失。吳艷霞等27 發(fā)現(xiàn)，鎮(zhèn)肝息風(fēng)湯(懷牛膝、玄參、天冬、川楝子、甘草等)的含藥血清可抑制Ang誘導(dǎo)的人臍動脈VSMC增殖，促使凋亡率升高。上述研究表明，AS這種多因多發(fā)型疾病的研究

13、已經(jīng)成為熱點，炎癥因子在動脈粥樣硬化發(fā)病及病程中占有至關(guān)重要的地位，對AS干預(yù)的實驗研究已從整體組織器官水平，深入到細胞、分子、基因表達與調(diào)控水平28，但由于炎癥因子家族數(shù)目眾多，從幾個比較重要的因子為切入點能為臨床研究動脈粥樣硬化帶來新突破，另一方面，中藥復(fù)方對AS的干預(yù)作用目前的研究仍處于探索階段，所以運用中藥防治AS展現(xiàn)出美好的前景，并通過中藥復(fù)方多方位，多靶點的作用特點，定能對動脈粥樣硬化起到一定的干預(yù)作用。我們以現(xiàn)代高新技術(shù)為平臺，充分應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，開展多學(xué)科、多途徑、多層次的協(xié)作研究，有助于開發(fā)出選擇性好、作用強度高、副反應(yīng)小的中藥復(fù)方抗AS新藥。  &

14、#160;  11-04-28 10:29:00     作者：郭重儀 李國強 黃萍    編輯：studa20【參考文獻】  1 Ross R.Atherosclerosis:an inflarnnnatory diseaseJ.N Eng J Med.1999，340:115.2 劉愛學(xué)，王 蘊，吳穎等免疫功能及炎癥因子與動脈粥樣硬化關(guān)系的研究進展J.山東醫(yī)藥,2008,48(38):113.3 Hoogeveen RC，Morrison A，Boerwinkle E，et a1. Plas

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