組蛋白的泛素化與去泛素化修飾

1、細(xì)胞生物學(xué)雜志 Chinese Journal of Cell Biology 2 0 0 7,2 Sh:t 15p 1 ”5vww.cjcb.o蛋白質(zhì)在生命過(guò)程如細(xì)胞信息傳遞、物質(zhì)代 謝、機(jī)體防御等方面發(fā)揮著重要的作用，人們對(duì)泛 素一蛋白酶體途徑介導(dǎo)的蛋白質(zhì)的降解機(jī)制也已經(jīng)基 本清楚。但近年來(lái)發(fā)現(xiàn)有些蛋白質(zhì)(例如組蛋白)在 被泛素化修飾后并不能使蛋白質(zhì)降解。本文僅就組 蛋白的泛素化、去泛素化以及與乙酰化、甲基化磷 酸化之間的關(guān)系作一簡(jiǎn)單介紹。1泛素及經(jīng)典的泛素化調(diào)節(jié)途徑泛素(ubiquitin， Ub)是裔度保個(gè)氨、 基酸的蛋白質(zhì)，分子量為8.5艮在真核生物體內(nèi)廣 泛存在。泛素分子氨基端1_

2、7 2位點(diǎn)的氨基酸殘基形 成一個(gè)緊密折疊的球狀結(jié)構(gòu)， 緊靠羧基端的4個(gè)氨基 酸殘基是隨機(jī)盤(pán)繞的 丨1!蛋白質(zhì)的泛素化修飾就是蛋白質(zhì)的賴(lài)氨酸殘基 位點(diǎn)與泛素分子的羧基末端相互結(jié)合的過(guò)程。由于 泛素分子本身有7個(gè)賴(lài)氨酸殘基位點(diǎn)， 并且泛素本身 的賴(lài)氨酸殘基也可以與泛素分子相互結(jié)合，因此底物蛋白的一個(gè)賴(lài)氨酸殘基可能結(jié)合多個(gè)泛素分子，這樣就形成了蛋白質(zhì)的多泛素化修飾。蛋白質(zhì)的多泛素 化鏈中， 泛素羧基末端76位點(diǎn)的甘氨酸殘基通常與 前一個(gè)泛素分子的 4 8、63、或91位點(diǎn)的賴(lài)氨酸 殘基結(jié)合2 4 8位點(diǎn)的賴(lài)氨酸殘基表面有連續(xù)的 疏水片段，這個(gè)片斷是結(jié)合蛋白水解酶所必須的，也是底物被泛素化修飾后降解所

3、必須的。當(dāng)泛素的賴(lài) 氨酸殘基連接4個(gè)或者超過(guò)4個(gè)泛素標(biāo)簽時(shí)， 則底物 蛋白就可能通過(guò) 26®白酶作用而降解。蛋白質(zhì)還 可以被單泛素化修飾。單泛素化修飾就是底物蛋白 的一個(gè)或幾個(gè)賴(lài)氨酸殘基僅結(jié)合一個(gè)泛素分子。單組蛋白的泛素化與去泛素化修飾宋春雷劉紅林*(南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院， 南京2 1 0 0 9 5 )摘要泛素在真核生物體內(nèi)廣泛存在，泛素化修飾是轉(zhuǎn)錄后的修飾方式之一；組蛋白是染色質(zhì)的主要成分之一， 與基因的表達(dá)有密切關(guān)系。 組蛋白的泛素化修飾與經(jīng)典的蛋白質(zhì)的泛素調(diào) 節(jié)途徑不同， 不會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的降解， 但是能夠招募核小體到染色體、參與X染色體的失活、影響組蛋白的甲基化和基因的轉(zhuǎn)

4、錄。組蛋白的去泛素化修飾同樣與染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)及基因表達(dá)密切相關(guān)。組蛋白的泛素化和磷酸化、乙酰化、甲基化修飾之間還存在協(xié)同和級(jí)聯(lián)效應(yīng)。關(guān)鍵詞 泛素；組蛋白；泛素化；去泛素化泛素化可能影響底物局部的三維空間結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì) 的單泛素化修飾是可逆轉(zhuǎn)的、 非蛋白質(zhì)水解的調(diào)控， 可以調(diào)控如內(nèi)吞作用、組蛋白的活性、DNA修復(fù)等過(guò)程5,6真核細(xì)胞中泛素化修飾后的靶蛋白可能 被降解、可能被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的特定部位， 也有可能導(dǎo)致靶蛋白的功能發(fā)生變化， 這主要取決于 靶蛋白所加的泛素鏈的結(jié)構(gòu)， 以及泛素鏈的長(zhǎng)短。2泛素化調(diào)節(jié)途徑相關(guān)的酶泛素化調(diào)節(jié)途徑共有三類(lèi)酶催化】7：泛素激活酶 (ubiquitinenac&

5、#174; e 獲素接合酶(ubiquitin- conjugating泛素蛋白質(zhì)連接酶Eubjquitin- protein li首先§由泛素激活酶催化，泛素 的羧基末端與泛素激活酶的半胱氨酸激活位點(diǎn)以巰酯鍵(thiol ester bond )結(jié)合，此過(guò)程需要消耗 第二步，泛素被轉(zhuǎn)運(yùn)到泛素接合酶的半胱氨酸殘基， 也是以巰酯鍵的形式接合； 接合酶共有超過(guò)20個(gè)這樣 的半胱氨酸殘基激活位點(diǎn)。最后， 在泛素連接酶的 作用下，通過(guò)泛素的羧基末端與底物蛋白的賴(lài)氨酸-氨基基團(tuán)之間形成肽鍵(isopeptide)而將泛素轉(zhuǎn)移到底 物蛋白上°E3對(duì)靶蛋白的特異性識(shí)別在泛素調(diào)節(jié)路 徑中起

6、決定作用。多聚泛素化需要以上三種酶的共 同作用，而單泛素化一般僅需要前兩種酶。迄今為止， 發(fā)現(xiàn)并且鑒定的E3主要有兩大類(lèi)： HECT(ho®ologoi to the E6-AP carboxyl terminus) (really interesting nH WCTg 結(jié)構(gòu) e )結(jié)構(gòu)收稿日期： 2006-05-08 接受日期： 2006-09-06繾訊作者。Tel:025 84395106, E-mail: liuhon© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All right

7、s reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#在體飾。盡管染色質(zhì)中泛素化的組蛋白H2量并不多，el約占1%一2%, 但是在從芽殖酵母到人類(lèi)的真核生物中廣泛分布。H2B的泛素化位點(diǎn)也定位于羧基端的賴(lài)氨酸殘基： 哺乳動(dòng)物的賴(lài)氨酸12 0(K120 )位點(diǎn)， 芽殖酵母K12 3位點(diǎn)0對(duì)芽殖酵母S. cere 的研siae域主要是通過(guò)與泛素形成催化作用所必需的硫酯鍵 發(fā)揮作用， 而RING結(jié)構(gòu)域?yàn)镋2和底物提供居留位點(diǎn) 從而使E2崔化泛素轉(zhuǎn)移到底物上。像乙?；土姿峄粯樱M蛋白泛素化是可逆轉(zhuǎn) 的調(diào)控。因此， 組蛋白泛素化的動(dòng)態(tài)平衡過(guò)程由兩 個(gè)因素決定：細(xì)胞內(nèi)可以利

8、用的游離泛素和可以對(duì)組 蛋白添加或移除泛素的酶的活性。將泛素加到組蛋 白需要一系列酶 E1、E2、E倒乍用。泛素部分的 移除需要肽酶(isopeptide)雖然活有蛋白質(zhì) 的泛素化修飾使用相同的E1和不同的E2, 但是不同 蛋白質(zhì)的泛素化似乎需要特異性的E3。兩個(gè)芽殖酵母蛋白R(shí)ad6>Cdc34, 在體外已經(jīng)顯示在沒(méi)有 存在下， 能夠泛素化組蛋白H2E淚然而， 體內(nèi)研究 發(fā)現(xiàn)僅Rac是) H2泛素化所必須的近來(lái)的研究顯示 Ra(相關(guān) 的 RIN蛋白 Ere可能是 H2泛素化 的E3, 因?yàn)镮NG勾域的Bre突在體內(nèi)取消了 H2的泛素化1。研究還證明Rad6和Brel在進(jìn)化中 是保守的。相

9、對(duì)于酵母的 Rad6, 和RHRA是在 哺乳動(dòng)物體內(nèi)的兩個(gè)同源物。實(shí)驗(yàn)表明HR6A和HR6B在體內(nèi)能夠部分的彌補(bǔ)酵母的Rad6突變， 外能夠泛素化組蛋白 H2B。在人類(lèi)也發(fā)現(xiàn)了 Br 兩個(gè)推定的同源盒丨12。與H2泛素化的情形不同， 生物體內(nèi)并未發(fā)現(xiàn) H2A泛素化的E2 E3o體外研究發(fā)現(xiàn)純化的Rad密接觸， 形成直徑為10 的纖維狀結(jié)構(gòu)。這就是 染色體構(gòu)型變化的一級(jí)結(jié)構(gòu)。在染色質(zhì)中， DNA 和 組蛋白是染色質(zhì)的穩(wěn)定成分， 組蛋白與DNA含量之比接近1：1。組蛋白是染色質(zhì)的主要蛋白質(zhì)成 分， 通過(guò)帶正電荷的氨基末端區(qū)域與帶負(fù)電荷的DNA 骨架相互作用， 對(duì)基因的表達(dá)有重要調(diào)控作用。目 前研究

10、發(fā)現(xiàn)， 組蛋白除了可以被乙?；?、甲基化、 磷酸化等修飾以外，還能被泛素化修飾。組蛋白H2在1 9 7年被首次發(fā)現(xiàn)有泛素化修飾丨1 , 其泛素化修飾位點(diǎn)是高度保守的賴(lài)氨酸殘基119(K119)位點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)在大量高等真核生物中H2總量的5%一15%被泛素化， 除了在芽殖酵母中 沒(méi)有發(fā)現(xiàn)泛素化的組蛋白H2A (ubiquitinated-H uH2A)以外， 在許多組織和細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有多聚泛素 化(polyubiquiti na研究還發(fā)現(xiàn)，的組蛋A H2 的泛素化能夠促進(jìn)組蛋白H 與核小體的結(jié)合，促進(jìn)多聚梳群蛋白(polycomb group up7 r otein 還在X染色體失活的起始過(guò)程中有

11、重要作用18，Pr除了 H2以外， 組蛋白H2也可以被泛素化修© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#能夠泛素化 H2A、H2B。但是， 還不H楚和H2B 在體內(nèi)是否擁有相同的E2。酵母中檢測(cè)不到H2 的泛素化，這阻礙了對(duì) E2、E的研究。小鼠精子發(fā) 生過(guò)程中 uH2的分析揭示了 HR6與uH2有強(qiáng)烈 的關(guān)聯(lián)13or然而， 在HR6剔除小鼠體內(nèi)未檢測(cè)到 uH2A。這個(gè)結(jié)果盡管可以解釋為 HR6和

12、 HR6之 間可能有功能上的重復(fù)， 但是也說(shuō)明 HR(在BH2A泛 究發(fā)現(xiàn)， 組蛋白H 的 4位賴(lài)氨酸的二甲基化或三甲基化需要H2B的123位賴(lài)氨酸的泛素化,r說(shuō)明一個(gè) 組蛋白亞單位的修飾能夠調(diào)控另一個(gè)不同亞單位的修飾； 研究還發(fā)現(xiàn)H 的 4位賴(lài)氨酸的甲基化能夠?qū)?致端粒附近基因的沉默， 因此H2B的甲基化能夠間接 調(diào)控基因的沉默。Robzy浪研究發(fā)現(xiàn)， H2B的123 位賴(lài)氨酸泛素化位點(diǎn)的突變能夠影響有絲分裂細(xì)胞© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.

13、幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#素化過(guò)程中可能沒(méi)有功能?？紤]到在哺乳動(dòng)物體內(nèi)還有兩個(gè)推定的 Bre同源盒，HR和A£R6這兩個(gè)蛋白質(zhì)中是否有一個(gè)在體內(nèi)有E3的功能可能需要進(jìn) 一步研究。3 組蛋白的泛素化修飾染色質(zhì)是一系列核小體相互連接成的念珠狀結(jié)構(gòu)。核小體的核心是由組蛋白H2A、H2B、H3、H4各兩個(gè)分子構(gòu)成的八聚體，在八聚體的表面纏繞 有1 .75圈的雙螺施NA。相鄰的兩個(gè)核小體之間 的生長(zhǎng)和減數(shù)分裂。在對(duì)人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)2 2r組蛋白H2B在染色質(zhì)中的水平與正在進(jìn)行的轉(zhuǎn)錄有關(guān)， 特別是依賴(lài)于核不均RNA (hnRNA )的合成。 當(dāng)核小體在轉(zhuǎn)

14、錄過(guò)程中開(kāi)放時(shí)， 組蛋白H2B會(huì)被泛素 化，并阻止核小體的重新折疊，以促進(jìn)下一輪的轉(zhuǎn)錄。此外， 研究還發(fā)現(xiàn)泛素化的組蛋白H2B優(yōu)先富集于染 色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)域16r組蛋白H2B的泛素化還與聚 合酶的延伸有關(guān)23r以上可以推測(cè)組蛋白H2B的泛素 化能夠促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。研究還發(fā)現(xiàn) H2 B 12位賴(lài)氨酸的泛素化還能© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾53由DNA連接， 稱(chēng)為纖絲(fiber), 在

15、纖絲部位結(jié)合響組H啲7 位賴(lài)氨酸的甲基化。Ng等2報(bào)道H2B 蛋白分子H1。在組蛋白H1 存在時(shí)， 核小體之間緊 的12 3位賴(lài)氨酸和H3的7 9位賴(lài)氨酸在核小體內(nèi)的空© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#H2B的123位賴(lài)氨酸的泛素化對(duì)H3飾。如巨大組蛋白H2A1.2 （macro H2A1.2 ）的卞間位置非?？拷?， 的7 9位賴(lài)氨酸的甲基化很重要， 但反過(guò)來(lái)H3的7 9位 賴(lài)氨酸的甲基化

16、對(duì) H2的123賴(lài)氨酸的泛素化卻 沒(méi)有影響。綜上所述， 組蛋白H2B的泛素化修飾對(duì)基因的表 達(dá)有調(diào)控作用。Henr】y等通過(guò)對(duì) GAI基因表達(dá)的 研究， 提出了一個(gè)組蛋白H2B泛素化調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的 模型：GA基因的正常轉(zhuǎn)錄需要組蛋白 H2的泛素 化和去泛素化修飾，并且泛素化過(guò)程非常短暫。首 先組蛋白H2B發(fā)生泛素化修飾，H2B的泛素化修飾導(dǎo) 致了 H 的 4位賴(lài)氨酸的甲基化； 緊接著H2發(fā)生去 泛素化， 這又誘使H 的 3位賴(lài)氨酸甲基化， 此時(shí) GAL基因能夠正常轉(zhuǎn)錄。如果組蛋白H2未發(fā)生泛素化， 則H3的4位賴(lài)氨酸不會(huì)甲基化， 此時(shí)H3的 3位賴(lài)氨酸高甲基化， 從而基因低水平轉(zhuǎn)錄。但是 如果

17、組蛋白H2B雖然發(fā)生了泛素化修飾， 而隨后沒(méi)有 去泛素化修飾， 則H的4位賴(lài)氨酸高甲基化、 H 的 36位賴(lài)氨酸低甲基化，此時(shí)基因仍然只能低水平轉(zhuǎn) 錄。由此可見(jiàn) H2去泛素化能夠促進(jìn) H 的 4位賴(lài)氨 酸和H3的3 6位賴(lài)氨酸之間的甲基化平衡， 從而調(diào)控 GAL1基因的正常轉(zhuǎn)錄。泛素化形式的H3不多， 僅在大鼠睪丸變態(tài)的精 子細(xì)胞中有發(fā)現(xiàn) 】26在對(duì)果蠅體外實(shí)驗(yàn)的研究發(fā)現(xiàn)： 真核生物基因轉(zhuǎn)錄所必須的通用轉(zhuǎn)錄因子TFI的D成分TAFII 2 5 0, 能夠參與組蛋白H1泛素化激活、 軛接合門(mén), 這也是首次報(bào)道同一個(gè)蛋白質(zhì)內(nèi)有 E1、 E2兩種酶的活性。相比較而言， 組蛋白 H3、H的 泛素化形式

18、比 H2A、H少B目前也還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)組 蛋白H3、H1的泛素化位點(diǎn)。另外， 核心組蛋白的變異體也發(fā)現(xiàn)有泛素化修K11位點(diǎn)小，等都發(fā)現(xiàn)有泛素化修飾。泛素化的 macro可以招募組蛋白 H到核小體以使染色質(zhì) 進(jìn)一步壓縮， 并且在雌性哺乳動(dòng)物的X染色體失活過(guò) 程中，組蛋白H2和macro 的泛素化可能有協(xié) 同作用【Mo各種組蛋白的泛素化修飾見(jiàn)表1。4 組蛋白的去泛素化修飾泛素部分可以通過(guò)泛素7 6位點(diǎn)甘氨酸的肽鍵水 解而移除。目前發(fā)現(xiàn)至少有 9 0種去泛素化酶，并且 這些酶有序列多樣性。由于細(xì)胞內(nèi)泛素不是游離的 單體，而是以多聚泛素蛋白和泛素核糖體融合蛋白的 形式存在，因此去泛素化酶是從多聚泛素鏈、泛

19、素 前體物質(zhì)和泛素綴合物中生成泛素單體的關(guān)鍵。去 泛素化酶分為兩個(gè)家族 30泛素羧基端水解酶家族（Ub Cterminal hydrolase, UCH）禾 白酶家族（Ub specific process泛ng pre 素羧基端水解酶家族分子量一般較?。ǔ薆AP1, 81 kDa）, 約20_30 kDa, 并且有UC持家族。的核心催化域與已知的木瓜蛋白酶樣半胱氨酸蛋白 酶非常相似， 有2 3 0個(gè)氨基酸核心催化域， 能夠水解 泛素羧基端的酰胺基和酯鍵。UB的核心催化域有 3 5個(gè)氨基酸。芽殖酵母 有1種UBP, 分子量從0_2 5 0不等。這些UBP 間的不同在于其不同的氨基端延伸物，這

20、些氨基端延伸物能夠識(shí)別底物特異性。第一個(gè)被分離出的UBP是U bp4°U 的突變導(dǎo)致酵母 MAT2因子的降解 缺陷, 并且Ubp4負(fù)責(zé)將多聚泛素肽鏈從底物上移 除。另外， 研究顯示Ubp3與Sir4 （與異染色質(zhì)沉默 有關(guān)）有關(guān)，但是目前還不清楚這個(gè)泛素蛋白酶的底© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#© 1 *)94-2010 China Academic Journal

21、Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#表1已知的組蛋白泛素化修飾組蛋白已知的泛素化位點(diǎn)組蛋白泛素化的作用參考文獻(xiàn)H2AK119促進(jìn)H1與核小體的結(jié)合，9促進(jìn)polyc的沉默，17參與X染色體的失活18，19H2 BK12 0（哺乳動(dòng)物），K12 3 （酵促進(jìn)H3K 的甲基化，2 1有絲分裂、減數(shù)分裂，15與轉(zhuǎn)錄有關(guān)，16，2 2影響K7 的甲基化，2 4與RNA聚合酶n的延伸有關(guān)2 3H3未知精子變態(tài)2 6H 1未知轉(zhuǎn)錄的激活2 7macro H2A1.2K115,K116招

22、募核小體到染色體，參與雌性X染色體的失活2 8，2 9© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾55物。有研究發(fā)現(xiàn) Ubp8的突變（S AGA復(fù)合物的成 分）會(huì)導(dǎo)致uH 的增加 門(mén)5鳥(niǎo)此外， 野生酵母純化 的SAG復(fù)合物能夠在體外去泛素化H2E,而源自Ubp8缺失酵母的 SAGA復(fù)合物卻沒(méi)有這種功能。 Ubp3突變體未發(fā)現(xiàn)有這樣的效果， 因而Ubp8對(duì)u轉(zhuǎn)錄起始和延伸確實(shí)需要H2A-二2體被魚(yú)精蛋白

23、替換，則這些組蛋白的泛素化可能與乙酰化一起， 通 過(guò)降低H2A-H二聚體替換需要的能量促進(jìn)轉(zhuǎn)錄。 因此，在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中組蛋白乙?；头核鼗赡苡袇f(xié) 同作用。H2B組蛋白泛素化與甲基化也存在某種聯(lián)系。研究© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#的影響可能是特異性的。 在對(duì)芽殖酵母的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Set介導(dǎo)的H3k4的甲基化需要la催化H3的H2B的泛素化是可逆轉(zhuǎn)的過(guò)程， 泛素的移除是被Ubp8 12

24、位賴(lài)氨酸的泛素化 。然而，SE基困的剔除 催化的。但是令人不解的是，在SAG復(fù)合物中有并不會(huì)影響H2B的123位賴(lài)氨酸的泛素化， 這暗示二兩種組蛋白修飾活性（去泛素化和乙?；?。研究 者之間有一個(gè)調(diào)控路徑： H2B勺泛素化在 H3B甲基發(fā)現(xiàn)， Ubp8作為組蛋白H2B的去泛素化酶， 能夠被化的上游 。以后的研究發(fā)現(xiàn) H3K的甲基化也依© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#募到GA1L（基因的上

25、游激活序列， 是 GAL（基因表 達(dá)所必須的33由于Ubp的同源物存在于從植物 到人類(lèi)的大量的生物體內(nèi)， 因此Ubp8同源物是否參 與H 2 A的去泛素化還有待研究。研究證實(shí)組蛋白的去泛素化與染色質(zhì)的凝集有 關(guān)"。組蛋白在有絲分裂間期是泛素化的， 但在有 絲分裂中期組蛋白被去泛素化，此時(shí)染色質(zhì)凝集成染 色體。到有絲分裂后期染色體解聚成染色質(zhì)時(shí)，組 蛋白又被重新泛素化。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中分離出一賴(lài)于 Rac介導(dǎo)的 H2BK的泛素化24, 但是i3K36 的甲基化似乎與H2BK123的泛素化無(wú)關(guān)4, 4 因此， 關(guān)于組蛋白泛素化與甲基化之間的關(guān)系可能還需要 進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明。組蛋白是染色質(zhì)

26、的主要成分， 隨著研究的深入， 組蛋白在外成遺傳中的作用越來(lái)越受到人們的關(guān) 注。組蛋白的泛素化修飾能夠招募核小體到染色 體、參與 X染色體的失活、影響組蛋白的甲基化 和基因的轉(zhuǎn)錄。組蛋白的泛素化和去泛素化是基于© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#種去泛素化酶 Ubp】M, 發(fā)現(xiàn)Ubp也參與染色質(zhì)的 凝集， 突變后能夠阻滯細(xì)胞分裂。另外， 組蛋白去 泛素化酶Ubp還能夠使組蛋白去泛素化而維持端

27、 粒的長(zhǎng)度和穩(wěn)定性 36oMimna 等 3h7也發(fā)現(xiàn)組蛋 白H2A的去泛素化與核固縮和染色質(zhì)凝集密切相關(guān)， 并且認(rèn)為這些信號(hào)是細(xì)胞凋亡的前兆。5 泛素化與磷酸化、乙?；?、甲基化的 關(guān)系泛素化和磷酸化有幾個(gè)共同的特征 38 （1二者組蛋白修飾的基因表觀遺傳調(diào)控的機(jī)制之一，它和組蛋白的乙酰化、磷酸化、甲基化修飾等共同形成了 “組蛋白密碼”，目前已經(jīng)成為基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究 焦點(diǎn)?！敖M蛋白密碼”的變換即組蛋白的修飾，根本上是對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變， 由結(jié)構(gòu)的改變而影響功 能， 從而影響基因的轉(zhuǎn)錄。隨著對(duì)組蛋白研究的不 斷深入，組蛋白各種共價(jià)修飾如乙?；?、甲基化、 磷酸化、泛素化之間的密切關(guān)聯(lián)必將浮出水面

28、， 組 蛋白各種修飾之間是如何協(xié)作以調(diào)控基因表達(dá)的謎 底必將被揭開(kāi)。© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#都是可逆的共價(jià)結(jié)合修飾。磷酸化能被蛋白磷酸酶 逆轉(zhuǎn)；泛素化也能被肽酶或去泛素化酶逆轉(zhuǎn)。（反應(yīng)迅速。兩種修飾反應(yīng)都能在幾分鐘或幾秒鐘內(nèi)快 速發(fā)生。（3） 泛素化和磷酸化都是高度特異性的， 且被一系列不同的酶控制。人類(lèi)基因組計(jì)劃證明有 超過(guò)4（種不同的E2、5種（不同的E3、8種不同參考文獻(xiàn)

29、(References)1 VijayKuemtaraJ 1S Biol, Chft 2 6;26 3 9 62 ChauetV . aSlcie ,cb 9 8 4 ：1576并3 ThroweretJ.SEMBQ J2 0 01 C9, 944 HofmannetRMC bl 11,99 9,66 4 55 Hershkeot .A nnu Rev ,Bi09h 7,m 425MuratM neit. Nit Rev Mol, C001, Bli9o21© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House

30、. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾57的去泛素化酶。研究還顯示人類(lèi)有蛋白激酶5 1 8種、磷酸化酶12種。 （4） 泛素化和磷酸化都能通 過(guò)結(jié)合特異性氨基酸的結(jié)構(gòu)域檢測(cè)。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白的乙酰化能夠破壞核 小體核心顆粒的穩(wěn)定性 39。另外， H2A、H的泛 素化能夠減弱染色質(zhì)中H2A H聚體與H3 四4聚體之間的相互作用4。在精子發(fā)生過(guò)程中， 如果6 CecileetM 嵐nnu Rev ,B i2oCtffil(,m 503:8 Jentseth. Malturd93 2：913 1:9 JasLdet.JlBiol

31、, C20 m S ：4 9 7 510 WooAl et. M(blC(2 10 10 3,12 6 711 Kok(MiH et .石lroc Natl AJSAdl9S9c8,88 8 6 512 Hwang eW Mbl Ce 1210 01 31,2 6 113 Baarende tWB fev B 16 19 9,0:73 2 214 Go1dknopeft. IJL1 Biol, Clh, 718215 RobzK ktSc.i e ,nc2 0 (2(8 , 50116 NickEtEl et al.BiQdl9(8iSi8st9r5y817 WangeH a a.ture 2

32、 040 341 8 7 318 de Napoleets 0M y ,e20 7:4,66319 FangetJ al. J Bi O10 (24： e 128122 0Thorne eAW al. ,EMBQ86:J, 10052 1 Sun et ai.ture042;810422 Dayi e eJtRBiochen,訂 s9t9r0y94 7 5 223 XiaoeT al. Mol, C2e01015 ,B6i3o72 4Ng H(Ht al. J Bi 00 2(27,7ei3 4 6 5 52 5Hen KyV et.nes, D20 013： 2 6 4 826Chen H&

33、#165; al. J Bid9 98,eni31652 7Pham A D Sd.ie, 20 0 C2, :92 3 5 72 8OgawaeY . aBiiochem Bioph ,Re2s00C50：6m20i 429Chu Ft M0 l Cell P,o200：m,lc9s43 0Chung eCtHBI.ochem Biophy,3 1Swaminat(hanM(Sl Biol 1 C 9 1, ： 2 5 8 332 Lee KK Mo l Cel , 2 (Bd 2,117333 Ingvarsdoet iMrol K Cell 2B0i2)o51： 1162 3 4Muel

34、leretRDal.J ,Bi!o 91 8 C：em 14735 CaiSY al. Proc Natl 1 A9 96 S32836 Emre NC Md.lCel2 10C17： 5 8 53 7Mimnaug(ht E£1. Cell D e2a0t0M , D 13 8 Sun eLt Qur r Opin C(2D DI 4： ibll 939 O1ivaeR Niulc leic Ac1d91：es,73940 Li Wt B1.och,m 1 923,737mm3nUSA：BriggsetSDialtu2(0,4 1：84 9 8© 1 *)94-2010

35、China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#© 1 *)94-2010 China Academic Journal Electronic Ptibishing House. All rights reserved.幅wcnkLndl宋春雷等： 組蛋白的泛素化與去泛素化修飾#Ubiquit in ati on and Deubiquit in ati on of Hist oneChun-Lei Song, Hon g-L in Liu*(College of Animal Science and Technology, Nanjing Agricultural University, Nanj