低血糖的后果與影響-潘天榮講述

1、低血糖的后果/影響：認知功能&可能的死亡機制Consequences/Impact of Hypoglycemia安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科內(nèi)分泌科 潘天榮潘天榮內(nèi)容 低血糖的流行病學 低血糖對認知功能的影響 低血糖引發(fā)死亡的可能機制 1993-2005年，低血糖所致急診達500萬次 - 25%入院治療 - 72%初步診斷為低血糖 - 44%報告病例的年齡65歲美國1993-2005年間，每年380,000次急診與低血糖相關(guān)Diabetes Care. 2008 Mar;31(3):511-3.低血糖增加T2DM患者機動車事故（MVA）發(fā)生風險Diabet

2、es Obes Metab. 2013 Apr;15(4):335-41. 采用1998-2010年美國雇員索賠數(shù)據(jù)庫中接受非胰島素降糖治療的T2DM患者數(shù)據(jù)，評價接受非胰島素降糖治療的T2DM患者低血糖和事故導致醫(yī)院就診風險之間的關(guān)系預(yù)測發(fā)生率/10,000患者年14.623.94.7810.460510152025低血糖(N=5,582)無低血糖(N=27,910)全體年齡65歲年齡65歲重度低血糖隨年齡增加而增加Diabetes Metab J. 2012 Aug;36(4):280-4.重度低血糖的年齡分布2006年1月-2009年12月31日到韓國圣瑪麗醫(yī)院急診就診的320例發(fā)生重度

3、低血糖的糖尿病患者，回顧性分析這些患者的特點、危險因素和醫(yī)療花費不同病程糖尿病患者的低血糖變化低血糖癥狀發(fā)生變化出汗和/或發(fā)抖作為低血糖的一項或兩項重要癥狀無癥狀提示的重度低血糖 入選411例常規(guī)治療的T1DM患者，分析其癥狀性低血糖的發(fā)生頻率及特點 1/3患者的低血糖癥狀隨時間而變化 長病程（40年）患者中低血糖最常見提示癥狀（出汗、發(fā)抖）僅有25%，而相對短病程（10年）患者的出現(xiàn)比例為70% 隨病程增加，低血糖癥狀趨于減弱，近1/2長病程患者經(jīng)歷未察覺的低血糖，進而導致重度低血糖出現(xiàn)病程患者比例（%）病程病程Diabet Med. 1991 Apr;8(3):217-22.患者比例（%）

4、患者比例（%）內(nèi)容 低血糖的流行病學 低血糖對認知功能的影響 低血糖引發(fā)死亡的可能機制問題低血糖（藥物治療的糖尿病患者）急性認知功能障礙慢性認知功能障礙和/或癡呆？大腦葡萄糖攝取和血糖的相關(guān)性N Engl J Med. 1985 Jul 25;313(4):232-41.當血漿葡萄糖水平降至正常水平以下，大腦葡萄糖的攝取隨之下降，兩者呈線性相關(guān)1296303006090120大腦葡萄糖攝取量(mg/100gm/min)血漿葡萄糖水平(mg/dl)r=0.66，P0.001N=84 大腦幾乎完全依賴于葡萄糖作為其代謝和功能的能量來源 大腦不能以糖原方式儲存大量葡萄糖 大腦不能進行葡萄糖的從頭合成

5、（糖異生） 因此，大腦嚴格依賴于來自循環(huán)的即時葡萄糖供應(yīng)（minute-to-minute模式）定論（dogma）0 05.05.04.04.03.03.02.02.01.01.0血糖濃度 (mmol/L)抑制內(nèi)源性胰島素分泌4.6mmol/L3.8mmol/L出現(xiàn)低血糖癥狀 自主神經(jīng) 神經(jīng)性低血糖癥3.2-2.8mmol/L神經(jīng)生理功能障礙 誘發(fā)反應(yīng)3.0-2.4mmol/L認知功能障礙 不能完成復雜任務(wù)2.8mmol/L嚴重的神經(jīng)低血糖癥 意識水平降低 驚厥 昏迷1.5mmol/L3.0mmol/L廣泛腦電圖改變反饋調(diào)節(jié)性激素釋放胰高糖素腎上腺素Reproduced from Hypogl

6、ycaemia in Clinical Diabetes, Frier andFisher (Eds) (2nd Edition 2007)Diabetes care, 2005,28(12): 2948-61非糖尿病個體低血糖刺激誘發(fā)反調(diào)節(jié)激素分泌和生理的、癥狀的、認知的變化時對應(yīng)的血糖閾值急性低血糖導致執(zhí)行認知功能受損Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3240-6分類測驗：反映概念形成和問題解決能力注：數(shù)值越低代表功能越好Stroop測試采用一系列組合評分，以提示認知功能的較高和較低水平Stroop A 是全部4項測驗的總分；Stroop B代表頭兩項任務(wù)的總分

7、，可作為關(guān)鍵較低水平能力的提示（如，閱讀、命名等）低血糖和正糖狀態(tài)下Stroop A 和B評分低血糖和正糖狀態(tài)下完成分類測驗所需時間糖尿病非糖尿病血糖正常低血糖180200220240260280300320分類測驗(S)Stroop A: 糖尿病Stroop B: 糖尿病Stroop A: 非糖尿病Stroop B: 非糖尿病220240200180160140120100802226303438424650Stroop A (S)Stroop B (S)低血糖血糖正常問題低血糖（藥物治療的糖尿病患者）急性認知功能障礙慢性認知功能障礙和/或癡呆？當血糖降至3.0mmol/L (54mg/dL

8、) 時，復雜認知任務(wù)的能力即出現(xiàn)顯著下降1-2認知功能障礙可逆轉(zhuǎn)，但完全恢復需要血糖升至正常水平后20-75分鐘3-4急性低血糖可損傷腦內(nèi)多個認知區(qū)域，包括：記憶、注意力、信息處理、心理運動功能、空間能力和執(zhí)行功能5-81.Am J Physiol 1991;260:E67E742.Diabetologia 1995;38:141214183.Diabetes Care 2000;23:8938974.Diabetes 2008; 57:7327365.Diabetes Care 2003;26:3903966.Diabetologia 2007;50:1781857.Diabetes Car

9、e 2009;32:150315068.Diabetologia 2008;51:18141821問題低血糖（藥物治療的糖尿病患者）急性認知功能障礙慢性認知功能障礙和/或癡呆？臨床現(xiàn)實單次 vs. 反復發(fā)作低血糖不感知兒童/青少年/成人 vs. 老年目的：研究T1DM兒童大腦發(fā)育過程中經(jīng)歷的低血糖和高血糖對后期認知表現(xiàn)的影響。年齡：516 歲（T1DM 117例，非糖尿病對照 58例）反復低血糖可降低空間智能和延時記憶Pediatr Diabetes. 2008 Apr;9(2):87-951-2 Hypos, Early：1-2次低血糖，5歲前1-2 Hypos, Late：1-2次低血糖，

10、5歲后3+ Hypos, Early：3次低血糖，5歲前3+ Hypos, Late：3次低血糖，5歲后*1-2, Early1-2, Late3+, Early3+, LateError（mm）4030201000560D*Dot Recall (percent retained)Delay（S）3+Hypos1-2Hypos0Hypos0.00.20.40.60.81.01.2C3+ Hypos Late1-2 Hypos Early1-2 Hypos Late3+ Hypos EarlySpatial Relations (Scaled Score)020406080100120140A

11、1-2 Hypos Early1-2 Hypos Late3+ Hypos Early3+ Hypos LateWord Recall (percent retained)B1.61.41.21.00.80.60.40.20.016年隨訪研究：早期發(fā)生過嚴重低血糖可顯著降低兒童成年后的認知功能目的：對28例T1DM兒童和28例健康對照者進行為期16年隨訪，探討早期（10歲）暴露于嚴重低血糖對成年后認知功能的影響對7個認知域進行神經(jīng)心理測試（記憶、運動速度、心理運動功效、注意力、問題解決能力、空間功能、語言功能）結(jié)果：早期發(fā)生過嚴重低血糖的兒童相比未發(fā)生者，認知評分有顯著降低。尤其在問題解決、語

12、言功能和心理運動功效方面Diabetes Care. 2010 Sep;33(9):1945-7. 重度低血糖可致T1DM患者枕頂區(qū)腦白質(zhì)容積顯著降低Diabetes. 2011 Nov;60(11):3006-14.楔葉區(qū)腦白質(zhì)%變化（mm3）一項為期2年、縱向、前瞻性、神經(jīng)影像學研究，入選75例T1DM（平均年齡12.5歲）和25例非糖尿病同胞對照者，探討血糖極端值（glycemic extremes ）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響*420-2-4-6Non-diabeticcontrolT1DMNo hypoT1DMAny hypoDCCT/EDIC研究：糖尿病及其治療對認知功能的長期影響治

13、療的影響低血糖的影響高血糖的影響探討在DCCT后隨訪期間反復發(fā)作的、重度低血糖對認知功能的可能影響1,144例T1DM患者（平均年齡27歲），平均隨訪18年盡管患者有相對較高的反復發(fā)作重度低血糖，但未顯示認知功能有顯著的長期降低N Engl J Med. 2007 May 3;356(18):1842-52.注：認知域按圖中順序，1，問題解決能力；2，學習； 3，瞬時記憶；4，延遲回憶；5，空間信息；6，注意力；7，心理運動功效；8，運動速度Cognitive DomainAOriginal Treatment Assignment Intensive Treatment Convention

14、al Treatment 0.30.20.10.0-0.1-0.2-0.3-0.42345678Change in z ScoreB1Change in z ScoreNumeber of Severe Hypoglycemic EventsCognitive Domain12345678-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.3No Episodes1-5 Episodes5 EpisodesCognitive DomainChange in z ScoreC12345678-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.00.10.20.30.4Degree of Metabol

15、ic ControlGlycated hemo-globin, 7.4%P0.001Glycated hemo-globin, 7.4% and 8.8%Glycated hemo-globin, 8.8%P=0.001臨床現(xiàn)實單次 vs. 反復發(fā)作低血糖不感知兒童/青少年/成人 vs. 老年問題低血糖（藥物治療的糖尿病患者）急性認知功能障礙慢性認知功能障礙和/或癡呆？重度低血糖T1DM兒童/青少年：可影響其后期的認知功能T1DM成人：不影響認知功能（長期）低血糖不感知及認知功能障礙更常見于老年T2DM患者Diabetes Care. 2009 Aug;32(8):1513-7.注：基線、低血

16、糖平臺期30分鐘的開始和結(jié)束（灰色陰影區(qū)域）和恢復正糖后30分鐘注：認知功能的評價指標：聽覺警覺任務(wù)的反應(yīng)時間*Autonomic symptoms02468101214Baseline550HypoRecoveryABBaselineHypoRecovery*Neuroglycopenic symptoms024681012老年患者（65歲）中年患者（39-64歲）老年患者（65歲）中年患者（39-64歲）*0250300350400450500Reaction time (ms)BaselineHypoglycemiaRecoveryBaselineHypoglycemiaRecovery

17、16,667例T2DM患者的縱向隊列研究，1980-2007年，平均年齡65歲評價嚴重到需要住院治療的低血糖事件是否與老年T2DM患者癡呆的發(fā)生風險增加相關(guān) 既往有過重度低血糖的老年T2DM患者，癡呆的發(fā)生風險顯著增加JAMA. 2009 Apr 15;301(15):1565-72.研究還提示，相比無重度低血糖發(fā)生的老年T2DM患者相比，既往有過重度低血糖的患者癡呆發(fā)生風險每年增加2.39%Hypoglycemia and Risk of Incident Dementiaa Harzard Ratio (95% Confidence Interval)No. of Hypoglycemic

18、 EpisodesbNo. ofDementia CasesAdjusted for Age (as Time Scale), BMI, Race/Ethnicity, Education, Sex and Druation of DiabetesAdditionally Adjusted for ComorbiditiescAdditionally Adjusted for 7-Year Mean HbA1c Level, Diabetes Treatment, and Years of Insulin UseTatol(1 or more)2501.68(1.47-1.93)1.48(1.

19、29-1.70)1.44(1.25-1.66)1 1501.45(1.23-1.72)1.29(1.10-1.53)1.26(1.10-1.49)2572.15(1.64-2.81)1.86(1.42-2.43)1.80(1.37-2.36)3 or more432.60(1.78-3.79)2.10(1.48-2.73)1.94(1.42-2.64) 神經(jīng)元細胞死亡1 高凝狀態(tài)2 學習和記憶區(qū)域神經(jīng)元受體的損傷3 腦血管損傷低血糖癡呆的可能機制1.Diabetes Metab Res Rev. 2004;20(suppl 2):S32-S422.Diabetes Metab Res Rev.

20、 2008;24(5):353-363.3.Glia. 2007;55(12):1280-1286.重度低血糖既與基線認知功能障礙相關(guān)，又加速認知功能下降 No incident hypoglycemia(n = 730)Incident hypoglycemia(n = 85)P value for groupdifferenceEffect size of groupdifference (partial s2)Cognitive ability at year 4 Model 1: age, sex g0.07 (0.00 to 0.13)-0.33 (-0.53 to -0.12)0.

21、0010.015Four-year cognitive decline Model 2* g0.04 (20.03 to 0.12)-0.28 (-0.49 to -0.06)0.0060.009Model 3 g0.05 (20.02 to 0.13)-0.21 (-0.43 to 0.01)0.0280.006Estimated lifetime cognitive decline Model 4 g0.06 (0.00 to 0.12)-0.26 (-0.43 to -0.09)0.0010.015Model 5 g0.07 (0.01 to 0.13)-0.22 (-0.39 to -

22、 0.04)0.0030.012831名T2DM患者(平均年齡67歲)基線和4年后的認知功能進行評估，探討重度低血糖與認知減退之間的相關(guān)性注：以標準的一般能力因素“g”表示7項神經(jīng)心理測試評分Diabetes Care. 2014 Feb;37(2):507-15.*校正年齡、性別和基線評分。Model 2 + 基線吸煙、視網(wǎng)膜病變，第4年數(shù)據(jù)：HDL、總膽固醇、SBP、DBP、HbA1c、卒中、TIA、心絞痛和 MI。校正年齡、性別、基線MHVS。 Model 4 +基線吸煙、視網(wǎng)膜病變，第4年數(shù)據(jù)：HDL、總膽固醇、SBP、DBP、HbA1c、卒中、TIA、心絞痛和 MI前瞻性人群研究，對

23、783例老年糖尿病患者（平均年齡74歲）隨訪12年發(fā)生過1次低血糖的患者，與未發(fā)生者相比，發(fā)生癡呆的風險增加2倍（34.4% vs. 17.6%, P0.001）老年糖尿病患者并發(fā)癡呆后，更易于出現(xiàn)低血糖（14.2% vs. 6.3%, P0.001）老年糖尿病患者中，低血糖與癡呆呈雙向相關(guān)JAMA Intern Med. 2013 Jul 22;173(14):1300-6. 癡呆時間與先前低血糖事件的關(guān)系低血糖事件時間與癡呆的關(guān)系無低血糖低血糖Cumulative Survival0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0時間(年)02468101214141210

24、864200.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Cumulative Survival無癡呆癡呆時間(年)Kaplan-Meier Survival Function of Time to Dementia Diagnosis by Hypoglycemia Status Kaplan-Meier Survival Function of Time to Hypoglycemia Event by Dementia Status 問題低血糖（藥物治療的糖尿病患者）急性認知功能障礙慢性認知功能障礙和/或癡呆？ 與年齡較小的成年人相比，老年人低血糖更易于引發(fā)認知功能受損

25、 老年人的大腦相比年輕人更易受到低血糖的傷害 老年人低血糖不感知傾向于發(fā)生更頻繁的未察覺的低血糖 惡性循環(huán)，低血糖-癡呆-低血糖臨床現(xiàn)實單次 vs. 反復發(fā)作低血糖不感知兒童/青少年/成人 vs. 老年 低血糖很快引起認知功能受損 年齡小的兒童和老年人更易受到低血糖的傷害，隨后慢性認知功能障礙風險加大 預(yù)防低血糖可幫助患者免于長期損害認知功能，特別是兒童和老年人總結(jié)內(nèi)容 低血糖的流行病學 低血糖對認知功能的影響 低血糖引發(fā)死亡的可能機制 6-10%的T1DM患者死于低血糖1-2 自報告低血糖3和急診4或普通病房5內(nèi)發(fā)生的低血糖與死亡風險增加顯著相關(guān)，且獨立于其他危險因素 T2DM患者中低血糖所

26、致死亡目前尚不清楚低血糖性死亡1.N Engl J Med 2007; 356:1842-18522.Diabetologia 2006; 49:298-3053.Diabetes care 2012; 35: 1897-19014.Diabetes Res Clin Pract 2014; 103:119-285.Diabetes care 2009; 32:1153-1157 NICE-SUGAR研究1 CHiP研究2 ORIGIN研究3 VADT研究 ACCORD研究4 ADVANCE研究5近期多個大型研究提示，低血糖與死亡風險增加相關(guān)1.N Engl J Med. 2009 Mar 2

27、6;360(13):1283-97.2.N Engl J Med. 2014 Jan 9;370(2):107-18.3.Eur Heart J. 2013 Oct;34(40):3137-44.4.N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):818-28. 5.N Engl J Med. 2010 Oct 7;363(15):1410-8ACCORD研究：低血糖常規(guī)治療組（N=5123）強化治療組（N=5128）平均HbA1c（1年），%7.56.4需要醫(yī)療協(xié)助的低血糖，%3.510.5需要任何協(xié)助的低血糖，%5.116.2全因死亡，%203（4.0）257（5.0）N

28、Engl J Med 2008;358:2545-59.ADVANCE研究：低血糖常規(guī)治療組（N=5569）強化治療組（N=5571）平均HbA1c（5年），%7.36.5重度低血糖的患者比例，%1.52.7重度低血糖發(fā)生率，事件/100患者年0.40.7輕度低血糖發(fā)生率，事件/100患者年90120全因死亡，%9.68.9N Engl J Med. 2008 Jun 12;358(24):2560-72. 心律失常發(fā)生率增加主要與T2DM患者的夜間低血糖有關(guān)25例胰島素治療的T2DM患者，有CVD病史和/或伴發(fā)2個心血管危險因素，接受為期5天的12導聯(lián)動態(tài)心電圖和CGM監(jiān)測2323小時有效的

29、動態(tài)ECG和血糖測定值，134小時低血糖和1258小時處于正常血糖比較低血糖和正常血糖期間心律失常發(fā)生率的差異Diabetes. 2014 May;63(5):1738-47.注：Bradycardia：心動過緩；Atrial ectopic：房性異位搏動；VPB：室性早搏； Complex VPB：復雜性室性早搏 （二聯(lián)律，三聯(lián)律，成對出現(xiàn)的室性早搏，連發(fā)室早，室性心動過速)IRRs of arrhythmias during hypoglycemia compared with euglycemia in daytime and nocturnal periodsDay IRR 95% C

30、I PNight IRR 95% CI PBradycardiaNANANA8.421.40-51.00.02Atrial ectopic1.350.92-1.980.133.981.10-14.400.04VPB1.311.10-1.570.013.062.11-4.440.01Complex VPB1.130.78-1.650.520.790.22-2.860.72低血糖使T2DM患者心臟復極化受損360370380390400410420430440450正糖鉗夾低糖鉗夾基線(t=0)鉗夾后(t=150分鐘)格列本脲停用2周后平均QT間期（ms）020406080100120正糖鉗夾低糖

31、鉗夾基線(t=0)鉗夾后(t=150分鐘)平均QT離散度（ms）格列本脲停用2周后n=8n=13n=13n=8J Intern Med. 1999 Sep;246(3):299-307.低血糖損害壓力反射敏感性低血糖刺激后顯著降低 - 心肌梗死后死亡風險增加Diabetes. 2009 Feb;58(2):360-6注：壓力反射敏感性(baroreflex sensitivity,BRS)是指血壓變化致反射性心率變化的敏感程度,主要是反映迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)的一個指標,測定BRS可定量反應(yīng)心臟自主神經(jīng)功能活性。正糖鉗夾 低糖鉗夾20.017.515.012.50.05.02.8P0.04Anteced

32、ent Clamp Glucose (mmol/L)Baroreflex Sensitivity (ms/mmHg)T1DM和 T2DM 患者重度低血糖可致多種不良臨床結(jié)局 （CVD、心律失常和死亡）Diabetes Care 2014;37:217225 一項回顧性隊列研究，對2006 年1月-2012年3月日本一家國家中心內(nèi)就診的重度低血糖88例T1DM和326例T2DM患者進行生命體征、QT間期和新診心血管疾病等情況評價重度低血糖患者臨床事件和結(jié)局重度低血糖患者臨床事件和結(jié)局*事件T1DMT2DMPN88326重度高血壓 之前已有高血壓 之前無高血壓17(19.8)/869(34.6)/

33、268(13.3)/60125(38.8)/32292(41.3)/22333(33.3)/990.0010.510.005低鉀血癥(mEq/L) 血鉀3.5 血鉀3.036(42.4)/859(10.6)/85111(36.3)/30631(10.1)/3060.300.90QT間期延長(s) QTc0.44 QTcF0.44 QTc0.50 QTcF0.5016(50.0)/329(28.1)/320(0)/320(0)/32100(59.9)/16772(43.1)/16724(14.4)/16712(7.2)/1670.290.110.020.11新診斷的并發(fā)癥 心血管疾病 房顫 創(chuàng)傷

34、 蛛網(wǎng)膜下腔出血 骨折 0(0)/880(0)/885(5.8)/880(0)/880(0)/885(1.5)/32614(4.3)/32619(5.8)/3262(0.6)/3262(0.6)/3260.580.040.951.001.00死亡0(0)/886(1.8)/3263.34動物研究：重度低血糖引發(fā)的ECG變化Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-81動物研究：補鉀可降低重度低血糖相關(guān)的死亡發(fā)生率Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-81重度低血糖狀態(tài)下，有或無鉀補充的大鼠死亡率基線和重度低血糖狀態(tài)下，有或無鉀補充的大鼠鉀水平非糖尿病

35、大鼠不補鉀非糖尿病大鼠補鉀糖尿病大鼠不補鉀糖尿病大鼠補鉀鉀(mmol/L)基線重度低血糖0123456死亡率33%45%8%25%0%5%10%15%20%25%30%35%40%45%50%非糖尿病大鼠糖尿病大鼠不補鉀補鉀大鼠重度低血糖期間側(cè)腦室注射葡萄糖可降低交感神經(jīng)活動、心律失常和死亡Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-81.血糖(mg/dL)ICV 甘露醇組ICV葡萄糖組020406080100基線時-120-90-60-300306090120150180重度低血糖ICV 甘露醇組ICV葡萄糖組*05001000150020002500去甲腎上腺素(pg/mL)基線時重度低血糖持續(xù)時間(min)PVC發(fā)生頻率(#/min)01 1234ICV 甘露醇組ICV葡萄糖組01234ICV 甘露醇組I