原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷和治療共識 (2015)

1、原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)的診斷和治療共識 (2015)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會20 15年10月目錄一、概述二、流行病學(xué)三、自然病史四、臨床表現(xiàn)五、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查六、診斷七、PBC的治療八、特殊情況九、篩查及隨訪十問題和展望十一、參考文獻(xiàn)一、概述 原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis， PBC)是一種慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與遺傳背景、感染及環(huán)境等因素所導(dǎo)致的異常自身免疫有關(guān)。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現(xiàn)為乏力和皮膚瘙癢；其病理特點(diǎn)為進(jìn)行性、非化膿性

2、、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展至肝硬化。而血清抗線粒體抗體(antimitochondrial antibody， AMA）陽性，特別是AMA-M2亞型陽性對本病診斷具有很高的敏感性和特異性。目前，熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acids， UDCA)仍是唯一經(jīng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)治療本病安全有效的藥物。 為進(jìn)一步規(guī)范我國PBC的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、消化病學(xué)分會和感染病學(xué)分會共同組織國內(nèi)有關(guān)專家制訂了原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診治共識。本共識旨在幫助醫(yī)生認(rèn)識PBC的臨床特點(diǎn)，以便對本病做出及時診斷、正確治療和系統(tǒng)隨訪。 本共識采用“推薦意見分級的

3、評估、制定和評價(jià)（GRADE）”系統(tǒng)，對推薦意見的證據(jù)質(zhì)量(見表1)和推薦強(qiáng)度(見表2)進(jìn)行分級。表1 GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量及其定義證據(jù)級別定義高質(zhì)量(A)非常確信估計(jì)的效應(yīng)值接近真實(shí)的效應(yīng)值，進(jìn)一步研究也不可能改變該估計(jì)效應(yīng)值的可信度中等質(zhì)量(B)對估計(jì)的效應(yīng)值確信程度中等，估計(jì)值有可能接近真實(shí)值，但仍存在二者不相同的可能性，進(jìn)一步研究有可能改變該估計(jì)效應(yīng)值的可信度。低質(zhì)量（C）對估計(jì)的效應(yīng)值的確信程度有限：估計(jì)值與真買值可能大不相同。進(jìn)一步研究極有可能改變該估計(jì)效應(yīng)值的可信度。極低質(zhì)量(D)對估計(jì)的效應(yīng)值幾乎沒有信心：估計(jì)值與真實(shí)值很可能完全不同。對效應(yīng)值的任何估計(jì)都很不確定表2 GRA

4、DE系統(tǒng)推薦強(qiáng)度等級推薦強(qiáng)度具體描述強(qiáng)推薦（C1級)明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利弱推薦(2級)利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng) 值得說明的是，本病如能在早期得到及時診斷且經(jīng)過熊去氧膽酸的規(guī)范治療，則大部分患者不一定會發(fā)展至肝硬化，而“原發(fā)性膽汁性肝硬化”這一診斷名稱中的“肝硬化”往往給患者帶來很大的精神負(fù)擔(dān)及工作、生活和社交等方面的困擾。因此，國內(nèi)外專家聯(lián)名發(fā)表文章建議將“原發(fā)性膽汁性肝硬化”更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”(primary biliary cholangitis， PBC)1；由于目前原發(fā)性膽汁性膽管炎這一名稱尚未被廣泛接受，因此共識仍采用“原發(fā)性膽汁性肝硬化

5、”這一名稱，但建議今后逐步推廣使用“原發(fā)性膽汁性膽管炎”這一診斷。二、流行病學(xué) PBC呈全球性分布，可發(fā)生于所有的種族和民族。文獻(xiàn)報(bào)道的本病的年發(fā)病率為(0.33-5.8/10萬），患病率為(1.91-40.2 /10萬)，其中發(fā)病率最高的是北美和北歐國家2。不同文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率及患病率有明顯差異，這可能與種族、研究方法學(xué)、流調(diào)時間及醫(yī)療水平等多種因素有關(guān)。 以住認(rèn)為PBC在我國極為少見，然而隨著對本病認(rèn)識的逐漸加深以及抗線粒體抗體檢測的普及，文獻(xiàn)報(bào)道PBC病例數(shù)呈快速上升趨勢。2003年上海學(xué)者報(bào)道3，在5011例體檢人群中，8例AMA-M2陽性(0.16%)，最終3例患者確診為PBC。 2

6、010年廣州學(xué)者報(bào)道4，在健康體檢人群中PBC的患病率為49.2/10萬，其中40歲以上女性的患病率為155.8/10萬，并不低于國外文魷報(bào)道；這些研究均提示，PBC在我國并不是少見疾病，需要引起廣大臨床醫(yī)師的重視。三、自然病史 PBC的自然史大致分為四個階段5。第一階段為臨床前期：AMA陽性，但生化指標(biāo)無明顯異常。第二階段為無癥狀期：主要表現(xiàn)生化指標(biāo)異常，但沒有明顯的臨床癥狀。第三階段為癥狀期：患者出現(xiàn)乏力、皮膚瘙癢等臨床癥狀。從癥狀出現(xiàn)起，平均生存時間為5-8年6。有癥狀患者的門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥10年內(nèi)發(fā)生率為10- 20%，高于無癥狀患者。當(dāng)患者出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張時，預(yù)后較差，3年的生

7、存率僅為 59%，第一次出血后3年生存率約46%7。第四階段為失代償期：患者出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等臨床表現(xiàn)。此階段以膽紅素進(jìn)行性升高為特點(diǎn)，當(dāng)膽紅素達(dá)到2mg/dl時，平均生存時間為4年，達(dá)到6 mg/dL，時，標(biāo)志著患者進(jìn)入終末階段，平均生存時間為2年。 UDCA的應(yīng)用可顯著改變PBC的自然病史，尤其是對UDCA生化應(yīng)答較好的患者，與年齡、性別相匹配的健康人群的壽命相似。Pares等8對192例經(jīng)UDCA治療的患者隨訪1.5-14.3年(中位隨訪時間7.5年)，其中117例生化應(yīng)答的患者生存率與健康對照人群的生存率無明顯差異；而應(yīng)答欠佳者的遠(yuǎn)期生存率則低于健康對照人群。隨后法國Ch

8、opechot等9通過對292例PBC患者長期隨訪也發(fā)現(xiàn)，對UDCA有生化應(yīng)答的患者生存率與健康對照人群無明顯差異。此外，一項(xiàng)包含了7個隨機(jī)臨床研究1038例患者的薈萃分析也表明10， UDCA可降低死亡或肝移植的發(fā)生率。四.臨床表現(xiàn) PBC早期患者，大多數(shù)無明顯臨床癥狀。有研究表明約1/3的患者可長期無任何臨床癥狀，但是大多數(shù)無癥狀患者會在5年內(nèi)出現(xiàn)癥狀。乏力和皮膚瘙癢是最常見的臨床癥狀。此外，隨著疾病的進(jìn)展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出現(xiàn)膽汁淤積癥相關(guān)的臨床表現(xiàn)和自身免疫性疾病相關(guān)的臨床表現(xiàn)。114.1常見臨床表現(xiàn)4.1.1乏力 乏力是PBC最常見的癥狀，可見于40-80%的患者。乏力

9、可發(fā)生在PBC的任何階段，與組織學(xué)分期及肝功能損害程度無相關(guān)性。可表現(xiàn)為嗜睡、倦怠、正常工作能力喪失、社會活動興趣缺乏和注意力不集中等，從而導(dǎo)致了生活質(zhì)量的降低。另有研究表明乏力是PBC患者死亡的獨(dú)立預(yù)測因素12。4.1.2瘙癢 瘙癢可見于20-70%的PBC患者，約75%的患者在診斷前即存在皮膚瘙癢?？杀憩F(xiàn)為局部或全身瘙癢，通常于晚間臥床后較重，或因接觸羊毛、其它纖維制品、熱或懷孕而加重。4.1.3門脈高壓 疾病后期，可發(fā)生肝硬化和門脈高壓的一系列并發(fā)癥，如腹水、食管胃底靜脈曲張破裂出血以及肝性腦病等。門脈高壓也可見于疾病早期，即在肝硬化發(fā)生之前就出現(xiàn)門脈高壓癥。其發(fā)病機(jī)制可能與門脈末枝靜脈

10、閉塞消失，導(dǎo)致結(jié)節(jié)再生性增生有關(guān)13。4.2膽汁淤積癥相關(guān)表現(xiàn)4.2.1骨病 PBC患者骨代謝異?？蓪?dǎo)致骨軟化癥和骨質(zhì)疏松。骨軟化癥很容易通過補(bǔ)充鈣和維生素D而糾正。PBC患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率顯著高于年齡、性別相匹配的健康人群。文獻(xiàn)報(bào)道PBC患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率在14-52%，骨量減少發(fā)生率在30-50% 14。絕經(jīng)后老年女性、體重指數(shù)低、肝纖維化程度嚴(yán)重、病程長、病情重的患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率更高。4.2.2脂溶性維生素缺乏 雖然PBC患者膽酸分泌減少可能會導(dǎo)致脂類吸收不良，但臨床上脂溶性維生素A， D， E和K的明顯缺乏并不常見。維生素A、 D、B和K水平的降低，可導(dǎo)致夜盲、骨量減少、神經(jīng)系統(tǒng)損

11、害和凝血酶原活力降低等。4.2.3高脂血癥 PBC患者常伴有高脂血癥，膽固醇和甘油三-酯均可升高，典型表現(xiàn)為高密度脂蛋白膽固醇升高。目前尚無證據(jù)表明它可增加動脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性15, 16。通常并不需要降脂治療，但當(dāng)患者存在其他心血管危險(xiǎn)因素時，在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測下，應(yīng)用他汀及貝特類藥物也是安全的。4.3合并其他自身免疫性疾病的表現(xiàn) PBC可合并多種自身免疫性疾病，其中以干燥綜合癥最常見。此外，還包括自身免疫性甲狀腺疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性血小板減少癥、溶血性貧血和系統(tǒng)性硬化等，并表現(xiàn)出相關(guān)的癥狀。五、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)及病理學(xué)檢查5.1生化檢查 膽汁淤積為PBC典型的生化表現(xiàn)。ALP是本病最突

12、出的生化異常，96%的患者可有ALP升高，通常較正常水平升高2-10倍，且可見于疾病的早期及無癥狀患者。血清-谷氨酞轉(zhuǎn)肽酶（-GT)亦可升高，但易受酒精、藥物及肥胖等因素影響。ALT和AST通常為正常或輕至中度升高，一般不超過正常上限值的5倍，如果患者的血清轉(zhuǎn)氨酶水平明顯升高，則需進(jìn)一步檢查以除外其他病因。5.2自身抗體 血清AMA是診斷PBC的特異性指標(biāo)，尤其是AMA-M2亞型的陽性率為90-95%。但AMA陽性也可見于其他疾病，如AIH患者17或其他病因所致的急性肝功能衰竭(通常一過性陽性)18。此外，AMA陽性還可見于慢性丙型肝炎、系統(tǒng)性硬化病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、肺結(jié)核、麻風(fēng)、淋巴

13、瘤等疾病。 除AMA外，有研究證實(shí)抗核抗體(antinuclear antzbodies, ANA)也是診斷PBC的重要標(biāo)志。大約50%的PBC患者ANA陽性，尤其是在AMA呈陰性時可作為診斷的另一重要標(biāo)志。對PBC較特異的抗核抗體包括：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板素B受體；在ANA陰性的PBC患者中，約85%有一種或一種以上的抗體陽性19。此外，關(guān)于抗SOX13抗體、抗SUMO-1抗體、SUMO-2抗體等抗體在PBC診斷中的價(jià)值也有報(bào)道20，但診斷價(jià)值仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。ANA不僅在診斷中具有價(jià)值，對疾病進(jìn)展的預(yù)測也有一定幫助。有研究表明抗GP210抗體是發(fā)展為肝功能衰竭的危險(xiǎn)因

14、素，而抗著絲點(diǎn)抗體與門脈高壓的發(fā)生相關(guān)21, 22。5.3血清免疫球蛋白M(IgM)升高 血清免疫球蛋白M升高是PBC的實(shí)驗(yàn)室特征之一。IgM可有2-5倍的升高，甚至更高；但是IgM升高可見于多種疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏診斷特異性。5.4影像學(xué)檢查 有膽汁淤積表現(xiàn)的患者需行超聲檢查，以除外肝外膽道梗阻。如果診斷不確定，尤其是AMA陰性、短期內(nèi)膽紅素明顯升高或者超聲檢查結(jié)果可疑者，可行磁共振胰膽管成像，以除外原發(fā)性硬化性膽管炎或者其他大膽管病變。瞬時彈性測定檢查可做為一種評估PBC肝纖化程度的無創(chuàng)性檢查手段。5.5肝組織學(xué) AMA陽性并且具有典型的臨床表現(xiàn)和生化異常的患者

15、，肝組織活檢對診斷并非必須。但是，對于AMA陰性者，或者轉(zhuǎn)氨酶異常升高的患者，需行肝穿刺活檢病理學(xué)檢查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此外，肝組織病理學(xué)檢查有助于疾病的分期及預(yù)后的判斷。 PBC的基本病理改變?yōu)楦蝺?nèi)<100m的小膽管的非化膿性破壞性膽管炎，導(dǎo)致小膽管進(jìn)行性減少，進(jìn)而發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積、肝纖維化，最終可發(fā)展至肝硬化。Ludwig23將PBC分為4期： 期：膽管炎期。匯管區(qū)炎癥，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤，或有淋巴濾泡形成，導(dǎo)致直徑100m以下的間隔膽管和葉間膽管破壞。膽管周圍淋巴細(xì)胞浸潤且形成肉芽腫者稱為旺熾性膽管病變(Florid duct lesion)，是P

16、BC的特征性病變。可見于各期，但以期、期多見。 期：匯管區(qū)周圍炎期。小葉間膽管數(shù)目減少，有的完全被淋巴細(xì)胞及肉芽腫所取代，這些炎性細(xì)胞常侵入臨近肝實(shí)質(zhì)，形成局灶性界面炎。隨著小膽管數(shù)目的不斷減少，匯管區(qū)周圍帶細(xì)膽管反應(yīng)性增生。增生細(xì)膽管周圍水腫、中性粒細(xì)胞浸潤伴間質(zhì)細(xì)胞增生，常伸入臨近肝實(shí)質(zhì)破壞肝細(xì)胞，形成細(xì)膽管性界面炎，這些改變使匯管區(qū)不斷擴(kuò)大。 期：進(jìn)行性纖維化期。匯管區(qū)及其周圍的炎癥、纖維化，使匯管區(qū)擴(kuò)大，形成纖維間隔并不斷增寬，此階段肝實(shí)質(zhì)慢性淤膽加重，匯管區(qū)及間隔周圍肝細(xì)胞呈現(xiàn)明顯的膽鹽淤積改變。 期：肝硬化期。肝實(shí)質(zhì)被纖維間隔分隔成拼圖樣結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)周圍帶肝細(xì)胞膽汁淤積，可見毛細(xì)膽管

17、膽栓。24六、診斷 診斷要點(diǎn)：(1)以中年女性為主，其主要臨床表現(xiàn)為乏力、皮膚疹癢、黃疸、骨質(zhì)疏松和脂溶性維生素缺乏，可伴有多種自身免疫性疾病，但也有很多患者沒有明顯的臨床癥狀。（2）生化檢查：ALP， GGT升高最常見：ALT， AST可輕度上升，通常為正常值上限的2-4倍。（3）免疫學(xué)檢查：免疫球蛋白的升高以IgM為主。AMA陽性是最具診斷價(jià)值的實(shí)驗(yàn)室檢查。AMA有九種類型，其中以第2型(M2)最具特異性。(4)影像學(xué)檢查：對所有膽汁淤積病人均應(yīng)進(jìn)行肝膽系統(tǒng)的超聲檢查。超聲提示膽管系統(tǒng)正常且AMA陽性的病人，不需要進(jìn)行膽管成像即可診斷PBC。 (5)肝組織活檢：AMA陽性并且具有典型的臨床

18、表現(xiàn)和生化異常的患者，肝組織活檢對診斷并非必須檢查。推薦意見 1.病因不明的ALP和/或GGT升高，建議常規(guī)檢測AMA或AMA-M2 （A1）。 2.對于AMA或AMA-M2陽性的患者，肝穿刺活檢并非診斷所必須的檢查。但是AMA/AMA-M2陰性患者，或者臨床懷疑合并其他疾病如自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎，需行肝穿刺活檢協(xié)助診斷(C1)。 3.如果符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)則可診斷PBC (Al) (1)反映膽汁淤積的生化指標(biāo)如ALP升高。 (2) AMA或AMA-M2陽性。 (3)血清AMA/ AMA-M2陰性，但肝穿刺病理符合PBC。 4.肝臟酶學(xué)正常的AMA陽性者應(yīng)每年隨訪膽汁淤積的

19、生物化學(xué)指標(biāo)(C2)。七、PBC的治療7.1基礎(chǔ)治療 目前熊去氧膽酸（Ursodeoxycholic Acids, UDCA)是目前唯一推薦的治療PBC的藥物25 。其主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌、抑制疏水性膽酸誘導(dǎo)的細(xì)胞毒作用及細(xì)胞凋亡，因而保護(hù)膽管細(xì)胞和肝細(xì)胞。推薦劑量為13-15 mg /kg /d，分次或一次頓服。如果同時應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔4小時以上。研究表明小劑量UDCA(10 mg /kg /d)對PBC療效較差，而大劑量UDCA(20 mg /kg /d)并未顯示出更好的療效26, 27 。 UDCA治療可改善PBC患者的生化指標(biāo)。多個大型隨機(jī)對照研究及薈萃分析結(jié)果表明，UDC

20、A可以有效地降低血清膽紅素、堿性磷酸酶、谷氨酞轉(zhuǎn)膚酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶及膽固醇等水平28-30。 UDCA能改善對治療有應(yīng)答的PBC患者疾病進(jìn)展。國外研究發(fā)現(xiàn)，對UDCA治療有應(yīng)答的PBC患者的生存率與健康對照組相似8，9。 UDCA藥物副作用較少，主要包括腹瀉、胃腸道不適、體重增加、皮疹和瘙癢加重等。皮瘙癢的加重通常是一過性的，且發(fā)生率較低。雖然沒有證據(jù)顯示UDCA有致畸作用，但妊娠前及妊娠早期不推薦使用。7.2對UDCA生化應(yīng)答欠佳的PBC的治療 目前國際上有多種評價(jià)UDCA治療后生化應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)。例如，2006年P(guān)ares8等提出的巴塞羅那標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)UDCA治療一年后，ALP較基

21、線水平下降>40%或恢復(fù)至正常水平。2008年Chopechot等9提出巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療一年后，ALP3ULN <正常值上限)，AST2ULN ，膽紅素1mg/dl。2011年31提出的針對早期PBC(病理學(xué)分期為-期)的巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1年后，ALP及AST1.5 ULN，總膽紅素正常。我國的研究表明32，出現(xiàn)臨床癥狀后就診、肝臟生化指標(biāo)明顯異常以及自身免疫特征較多者，對UDCA的應(yīng)答欠佳。此外，有研究發(fā)現(xiàn)33，評估UDCA生化應(yīng)答的時間可由1年提前到6個月，以便及時發(fā)現(xiàn)生化應(yīng)答欠佳的患者并給予治療。 有生化應(yīng)答者其長期預(yù)后較好，而生化應(yīng)答欠佳者長期預(yù)后差。對UDCA

22、生化應(yīng)答欠佳的患者，目前尚無統(tǒng)一治療方案。已有多項(xiàng)研究探索了對應(yīng)答欠佳患者的治療方法，包括甲氨蝶吟、嗎替麥考酚酯、他汀類藥物、水飛薊素、大劑量UDCA等，但其療效均尚未經(jīng)大樣本隨機(jī)對照臨床研究證實(shí)。布地奈德、貝特類降脂藥及新藥6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）在早前的試驗(yàn)研究中顯示出一定療效，可考慮用于這一類患者的治療，但其長期療效仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。7.2.1布地奈德 布地奈德是第二代皮質(zhì)類固醇激素，口服后90%的藥物于肝內(nèi)首過代謝。在肝臟內(nèi)被清除前可以高濃度作用于致病淋巴細(xì)胞，而避免了全身副作用。一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示，對于組織學(xué)分期-的PBC患者，給予布地奈德6 mg /d +UDCA 15

23、 mg/kg/d及UDCA 15mg/kg/d，兩組患者的肝臟生化指標(biāo)均有改善，但布地耐德組在生化及組織學(xué)的改善上更具優(yōu)勢34。另一項(xiàng)前瞻性RCT研究，也發(fā)現(xiàn)布地耐德(9mg/d)聯(lián)合UDCA比安慰劑聯(lián)合UDCA，能顯著改善肝臟生化指標(biāo)、血清IgG、IgM水平及組織學(xué)35。 上述研究表明UDCA聯(lián)合布地奈德治療可能對尚未發(fā)生肝硬化的患者有益，但尚需要長期隨訪資料來確認(rèn)其安全性及其是否能夠改善死亡率及肝移植率。對于接受UDCA治療后病情穩(wěn)定的患者，如果長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可使糖尿病、骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增加，故不建議使用。有研究表明，對于組織學(xué)分期期的患者，布地奈德可使血清中激素水平升高并可導(dǎo)致嚴(yán)重副作

24、用如門靜脈血栓等，故也不推薦用于有肝硬化或門脈高壓的患者36。7.2.2貝特類藥物 日本、美國、歐洲以及我國的學(xué)者37先后報(bào)道了非諾貝特在生化應(yīng)答欠佳的PBC中的應(yīng)用。一項(xiàng)薈萃分析顯示38 ， UDCA聯(lián)合非諾貝特較UDCA單藥治療能改善患者ALP， GGT，IgM及甘油三酯的水平，但對皮膚瘙癢及ALT水平的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。聯(lián)合用藥與單藥相比在副作用的發(fā)生上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 此外，一些小樣本量的研究顯示，加用苯扎貝特可以改善對UDCA生化應(yīng)答欠佳患者的生化指標(biāo)39, 40，但這些研究均存在樣本量小、隨訪時間短等問題。7.2.3 6-乙基鵝去氧膽酸 6-乙基鵝去氧膽酸(OCA)是法尼酯x受體(F

25、XR )激動劑。一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)41評估了加用OCA對UDCA應(yīng)答欠佳的PBC患者的療效，結(jié)果顯示加用OCA治療組ALP、GGT、ALT下降水平較加用安慰劑對照組有顯著差異。隨后的開放試驗(yàn)再次證實(shí)OCA能改善ALP水平。但OCA可導(dǎo)致皮膚瘙癢和高密度膽固醇降低等副作用，而HLDH的降低是否會增加心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)需進(jìn)一步驗(yàn)證。7.3免疫抑制劑 由于PBC的發(fā)病機(jī)制可能與自身免疫有關(guān)，故有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)探索免疫抑制劑的療效，如腎上腺皮質(zhì)激素(潑尼松、潑尼松龍)、硫唑嘌呤、甲氨蝶吟、環(huán)孢素A等42, 43。但研究結(jié)果顯示，免疫抑制劑對PBC的療效并不確定，且可能存在藥物副作用。一些具有較高

26、器官靶向性、較低副作用的新型免疫抑制劑也被試用于PBC的治療，但尚缺乏大規(guī)模的臨床研究驗(yàn)證其療效44, 45。7.4肝移植 肝臟移植是終末期PBC患者唯一有效的治療方式。PBC患者的肝移植指征與其他病因肝病相似，即若不施行肝移植預(yù)計(jì)存活時間少于1年者。其主要條件包括：頑固性腹水、自發(fā)性腹膜炎、反復(fù)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌，或難以控制的乏力、瘙癢或其他癥狀造成生活質(zhì)量嚴(yán)重下降等46。一項(xiàng)回顧性的單中心研究發(fā)現(xiàn)47，盡管肝移植可改善乏力癥狀，但是44%的患者在肝移植后的兩年出現(xiàn)中度到重度的乏力。此外，早期的橫斷面研究也顯示肝移植并不能改善乏力癥狀48, 49。因此，乏力是否為肝

27、移植的指征尚存在爭議。 有報(bào)道顯示Mayo評分達(dá)7.8分時最適于行肝臟移植術(shù)，若超過此界值，則術(shù)后生存率、長期存活時間下降，且住院時間、住院費(fèi)用增加。歐洲肝病學(xué)會建議總膽紅素水平達(dá)到6 mg/dL(103 mmol/L)，Mayo評分達(dá)到7.8 ， MELD評分>12分應(yīng)考慮行肝移植評估50。 PBC患者肝移植術(shù)后預(yù)后較好，生存率高。歐洲肝移植注冊網(wǎng)報(bào)道51， PBC患者肝移植后1、5、10年生存率分別為86%、80 %、72%。這一生存率高于病毒性肝炎、其他自身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的一項(xiàng)研究表明52 ， PBC活體肝移植后1年和5年的生存率分別為80%和7

28、5%。 文獻(xiàn)報(bào)道肝移植后PBC的復(fù)發(fā)率波動于10-40%，平均復(fù)發(fā)時間在3-5.5年53。一項(xiàng)回顧性分析包括了400例行肝移植的PBC患者，5年及10年時的復(fù)發(fā)率為分別為18%及30%54。推薦意見 5.有肝臟酶學(xué)異常的PBC患者，無論其組織學(xué)分期如何均推薦長期口服UDCA 13-15mg/kg/d （A1）。 6.建議對中晚期患者(病理學(xué)分期為-期)使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)評估生化應(yīng)答：UDCA治療一年后，ALP3ULN(正常值上限)，AST2ULN，膽紅素lmg/dl。疾病早期患者(病理學(xué)分期為-期)使用巴黎標(biāo)準(zhǔn)：UDCA治療1年后，ALP及AST1.5ULN，總膽紅素正常(B1)。 7.如何治療對U

29、DCA應(yīng)答不完全的患者尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，UDCA聯(lián)合布地奈德、貝特類藥物、OCA可能有效，但長期療效仍需進(jìn)一步研究(C2)。 8. UDCA是否用于AMA陽性但肝臟酶學(xué)指標(biāo)正常的預(yù)防性治療，尚無明確的證據(jù)；但如果組織學(xué)上有PBC證據(jù)，可開始UDCA治療(C1)。 9.終末期PBC患者建議行肝移植，指征包括：難治性腹水、反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、反復(fù)發(fā)作的靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細(xì)胞癌、頑固的皮膚瘙癢、血清總膽紅素超過6mg/dl (103mmo1/L) (A1)。7.5癥狀和伴發(fā)癥的治療7.5.1皮膚瘙癢 消膽胺是治療膽汁淤積性疾病所致皮膚瘙癢的一線藥物。其推薦劑量為4-16 g/d，

30、主要的副作用包括腹脹、便秘、影響其他藥物(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀腺素)的吸收，與其他藥物的服用時間需間隔4小時。 如果病.人不能耐受消膽胺的副反應(yīng)或治療無效時，利福平可作為二線用藥。推薦劑量為150 mg每天兩次，對治療無效的患者可逐漸增加劑量至600mg/d。兩項(xiàng)薈萃分析55, 56顯示，利福平可以緩解膽汁淤積導(dǎo)致的皮膚瘙癢。但是，利福平的副作用較多，可導(dǎo)致嚴(yán)重的藥物性肝損害、溶血性貧.血、腎功能損害、引起藥物相互作用影響療效等。如果使用利福平，在治療過程中需嚴(yán)密的監(jiān)測藥物副作用。 阿片類拮抗劑可作為三線用藥。兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)靜脈注射納洛酮對頑固性皮膚瘙癢有效，隨后的研究表明口

31、服給藥同樣有效55。其主要副作用為阿片脫癮的癥狀，因此需有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師由小劑量開始，逐漸調(diào)整到最佳劑量。 由于5-羥色胺系統(tǒng)可能與疹癢有關(guān)，因此昂司丹瓊(Ondansetron)以及舍曲林（Sertraline)也被用于皮膚瘙癢的治療。對不能控制的頑固性瘙癢可進(jìn)行肝移植手術(shù)。7.5.2乏力 目前對于乏力尚無特異性治療藥物。盡管多種藥物被嘗試用于乏力的治療，包括：UDCA、氟西汀、秋水仙堿、甲氨蝶吟、昂丹司瓊，但是僅有莫達(dá)非尼可能有效。 莫達(dá)非尼是一種用于治療與換班有關(guān)的白天嗜眠的藥物。2007年發(fā)表的一項(xiàng)研究57證實(shí)莫達(dá)非尼能改善PBC患者因白天過度嗜睡導(dǎo)致的乏力。且可改善Epworth嗜睡量表

32、和PBC-40生活質(zhì)量量表。2009年的一項(xiàng)更大樣本量的研究58也證實(shí)了該藥對于PBC患者乏力的改善。其副作用包括：失眠、惡心、頭疼、神經(jīng)緊張。目前尚缺乏大樣本量的安慰劑對照試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效。 此外，應(yīng)注意乏力可由多種因素引起，包括貧血、甲狀腺機(jī)能減退、抑郁及睡眠障礙等。7.5.3骨質(zhì)疏松 PBC患者發(fā)生代謝性骨病、骨量減少及骨質(zhì)疏松的機(jī)制復(fù)雜，涉及脂溶性維生素吸收障礙、膽汁淤積對骨代謝的直接影響等諸多因素。PBC患者骨折發(fā)生率比普通人群高大約2倍。因此，對每位PBC患者均需考慮骨質(zhì)疏松的預(yù)防及治療。 美國肝病學(xué)會建議明確PBC診斷后即應(yīng)檢測骨密度，以后每2年隨訪一次。雙能X線吸收法(DXA)

33、是目前國際公認(rèn)的骨密度檢查方法，參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，DXA測定骨密度值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值不足1個標(biāo)準(zhǔn)差屬正常(T值-1.OSD)；降低1-2.5個標(biāo)準(zhǔn)差為骨量低下或骨量減少(-2.5SD<T值<-1.OSD=；降低程度等于或大于2.5個標(biāo)準(zhǔn)差為骨質(zhì)疏松(T值-2.5SD) 。 建議患者補(bǔ)充鈣及維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。國外推薦劑量為元素鈣1500mg/d，維生素D800IU/ d。我國營養(yǎng)協(xié)會推薦成人每日鈣攝入量800mg(元素鈣)；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入推薦量為1000mg。目前的膳食營養(yǎng)調(diào)查顯示我國老年人平均每日從飲食中獲得鈣400mg，故平均每日應(yīng)補(bǔ)充

34、鈣劑約500-600mg。維生素D的成年人推薦劑量為200IU/d；老年人因缺乏日照以及攝入和吸收障礙，故推薦劑量為400-800IU/d。維生素D用于治療骨質(zhì)疏松時，劑量應(yīng)該為800-1200IU / d。59 目前尚無統(tǒng)一的方案用于治療PBC的骨質(zhì)疏松。一項(xiàng)薈萃分析60回顧了6項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)評估雙膦酸鹽類(阿侖膦酸鈉、依替膦酸鈉、伊班膦酸鈉)的療效和安全性，其結(jié)論認(rèn)為目前尚無足夠的證據(jù)支持或反對雙膦酸鹽類用于PBC骨質(zhì)疏松的治療。最近有研究探索了依班膦酸鈉的療效61，隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示阿倫磷酸鈉70mg每周一次與依班膦酸鈉150mg每月一次，對骨量改善效果相似，且藥物安全性較好。此外，目前尚

35、無足夠的證據(jù)推薦激素替代治療或降鈣素治療。7.5.4脂溶性維生素缺乏 脂溶性維生素吸收障礙常見于進(jìn)展期的PBC患者。對于維生素A、E、K缺乏的患者，應(yīng)根據(jù)病情及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)給予適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充。7.5.5 STCCA綜合癥 PBC患者常合并干燥綜合征，是自身免疫疾病累及外分泌腺體的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為口干燥癥、干燥性角膜炎及其他部位的干燥。對所有PBC的患者均應(yīng)詢問是否有眼干、口干及吞咽困難等癥狀，女性病人還需詢問有無性交困難。治療措施包括：停止吸煙、飲灑、避免引起口干的藥物，勤漱口、避免口腔念珠菌的感染。對于干眼癥的患者首選人工淚液。環(huán)孢霉素A眼膏是批準(zhǔn)用于干眼癥的處方藥物，隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示可明顯增

36、加淚液產(chǎn)生量62。對于藥物難治的病例，可行阻塞鼻淚管并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液。7.5.6甲狀腺疾病 約15-25%的PBC的患者合并有甲狀腺疾病，且通常在PBC起病前即可存在。建議在診斷PBC時，均應(yīng)檢測甲狀腺功能并定期監(jiān)測。7.5.7門脈高壓癥 門脈高壓癥的處理同其它類型的肝硬化。建議患者確診肝硬化時即應(yīng)篩查有無食管胃底靜脈曲張。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，應(yīng)采取措施預(yù)防出血。PBC患者可在發(fā)展為肝硬化前出現(xiàn)竇前性門脈高壓，而且受體阻滯劑對此種類型的門脈高壓的療效有待證實(shí)。推薦意見 10.對存在皮膚瘙癢的PBC患者首選消膽胺，薦劑量為4-16 g/d；由于本藥影響其他藥物(如UDCA、地高辛、避孕藥、甲狀

37、腺素)的吸收，故應(yīng)與其他藥物的服用時間需間隔4小時(B1)。 11.對乏力的患者首先除外其他導(dǎo)致乏力的因素，莫達(dá)菲尼可以減輕PBC患者的乏力癥狀，推薦劑量為100-200mg/d (C2)。 12，合并干燥綜合征的患者需注意改變生活習(xí)慣和環(huán)境。對于干眼癥的患者可使用人工淚液和環(huán)孢霉素A眼膏。對于藥物難治的病例，可行鼻淚管阻塞并聯(lián)合應(yīng)用人工淚液(C1) 。 13.建議補(bǔ)充鈣及維生素D預(yù)防骨質(zhì)疏松。成人每日鈣攝入量800mg；絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣攝入量為1000mg。維生素D的成年人推薦劑量200IU/d；老年人推薦劑量為400-800IU/d(c1)。八、特殊情況8.1 AMA陰性PPC A

38、MA陰性，但是具有典型的肝內(nèi)膽汁淤積生化改變且活檢符合PBC病理學(xué)特征的患者，被稱為AMA陰性的PBC。在西方文獻(xiàn)報(bào)道僅有約5-10%的患者表現(xiàn)為AMA陰性，而在我國文獻(xiàn)報(bào)道AMA陰性PBC患者約占15-40%，這也為我國PBC診斷的準(zhǔn)確率增加了難度。 AMA陰性的PBC患者在臨床表現(xiàn)、自然病程、病理學(xué)特征、對熊去氧膽酸的治療應(yīng)答，以及預(yù)后與AMA陽性PBC患者無明顯差異58。我國學(xué)者對比了兩者免疫狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)AMA陰性PBC患者血清免疫球蛋白M水平相對較低，而抗核抗體和(或)抗平滑肌抗體陽性率較高，這與國外相關(guān)研究一致59。 抗Gp210抗體及抗Sp100抗體對PBC診斷同樣具有高度特異性，但

39、敏感性較低。有研究顯示上述兩種抗體在AMA陰性PBC患者的陽性率高于AMA陽性PBC患者，但其他研究未得到一致結(jié)論，在臨床中疑診PBC者可行上述兩種特異抗體檢測協(xié)助診斷。 目前為止，對于臨床高度懷疑PBC但AMA陰性的患者，進(jìn)一步行肝穿刺病理活檢仍是確診的唯一手段。8.2 PBC/AIH重疊綜合征8.2.1定義 PBC和AIH均為自身免疫性肝病，兩者在臨床表現(xiàn)、生化學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)上各有特點(diǎn)，治療和預(yù)后也各不相同。P BC-AIH重疊綜合征被定義為：一個患者同時具有這兩種疾病的主要特征。除了PBC-AIH重疊綜合征，亦有報(bào)道指出隨著時間的推移典型的PBC或AIH患者可以轉(zhuǎn)換為AIH或PBC。

40、8.2.2診斷 PBC-AIH重疊綜合征是一種獨(dú)立的疾病還是PBC或AIH的變異形式仍然存在爭議。文獻(xiàn)報(bào)道PBC-AIH重疊綜合征在PBC患者中的發(fā)生率為2-20%。不同研允中PBC-AIH重疊綜合征的發(fā)生率波動范圍較大，主要與缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。目前最常使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)來自巴黎研究組和國際自身兔疫性肝炎研究組(IAIHG)。 根據(jù)診斷AIH-PBC重疊綜合征的巴黎標(biāo)準(zhǔn)65，如果AIH和PBC三項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的各二項(xiàng)同時或者相繼出現(xiàn)，即可做出診斷。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶>5倍的正常值上限；血清IgG>2倍的正常上限或者血清SMA陽性；肝臟組織學(xué)提示中-重度界面性肝炎。P

41、BC診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：血清ALP>2倍的正常值上限或者血清-GT>5倍的正常值上限；血清AMA陽性；肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。 IAIHG建議對PBC患者使用AIH評分標(biāo)準(zhǔn)，來判斷是否存在重疊綜合征。由于IAIHG評分系統(tǒng)中，AMA陽性或者組織學(xué)膽管改變?yōu)樨?fù)分項(xiàng)目用來除外PBC，因此，IAIHG評分系統(tǒng)并不適用一于PBC-AIH重疊綜合征的診斷。2008年，IAIHG提出了新的簡化標(biāo)準(zhǔn)66，其中并未包含AMA和膽管改變，因此可能更適用于PBC-AI H重疊綜合征的診斷。 有研究發(fā)現(xiàn)巴黎標(biāo)準(zhǔn)對診斷PBC-AIH重疊綜合征有較好的敏感性和特異性(分別達(dá)到92%和97%)；而AIH的復(fù)雜和簡化積分系統(tǒng)的診斷價(jià)值相對較差，其中簡化標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)于復(fù)雜標(biāo)準(zhǔn)(敏感性73% vs.60%，特異性78% vs.83%)67。而同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)的研究表明68簡化標(biāo)準(zhǔn)診斷重疊綜合征的特異性和敏感性最