原料藥制備工藝研究和常見問題分析PPT件

1、 主主 講講 人：人：講習班成員：講習班成員： 藥品審評中心藥品審評中心前言原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點 常見問題分析結(jié)語 原料藥的制備是藥物研發(fā)的起原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎。始階段，是藥物研發(fā)的基礎。 主要目的：主要目的： 1 1、為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制、為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥。劑研究、臨床研究提供合格的原料藥。 2 2、為質(zhì)量研究提供詳細的信息。、為質(zhì)量研究提供詳細的信息。 3 3、提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。、提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。 二、目前國內(nèi)原料制備存在的主二、目前國內(nèi)原料制備存在的主要

2、問題：要問題： 1 1、批準的工藝不生產(chǎn)。、批準的工藝不生產(chǎn)。 2 2、生產(chǎn)的工藝不是原審評的工藝。、生產(chǎn)的工藝不是原審評的工藝。 主要原因：（主要原因：（1 1）小試工藝的研究工作）小試工藝的研究工作不完整，重現(xiàn)性不好。不完整，重現(xiàn)性不好。 (2)(2)缺少中試工藝研究或中試工藝的研缺少中試工藝研究或中試工藝的研究不仔細，沒有充分認識到中試是鏈接小究不仔細，沒有充分認識到中試是鏈接小試和生產(chǎn)工藝的重要環(huán)節(jié)。試和生產(chǎn)工藝的重要環(huán)節(jié)。 1 1、在原料藥制備工藝的研究中，要按、在原料藥制備工藝的研究中，要按照原料藥的研發(fā)規(guī)律，重視原料藥制備全照原料藥的研發(fā)規(guī)律，重視原料藥制備全過程的控制從而達到順

3、利的進行工業(yè)化生過程的控制從而達到順利的進行工業(yè)化生產(chǎn)。產(chǎn)。 2 2、提供一個原料藥研發(fā)的科學思路，、提供一個原料藥研發(fā)的科學思路，引導原料藥的制備研究朝著更科學合理的引導原料藥的制備研究朝著更科學合理的方向發(fā)展，并有利于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，使方向發(fā)展，并有利于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，使我國原料藥的研發(fā)上一個新臺階。我國原料藥的研發(fā)上一個新臺階。 原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容：原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容： 1 1、確定目標化合物、確定目標化合物 2 2、設計合成路線、設計合成路線 3 3、制備目標化合物、制備目標化合物 4 4、結(jié)構(gòu)確證、結(jié)構(gòu)確證 5 5、工藝優(yōu)化、工藝優(yōu)化 6 6、中試放大研究、工業(yè)化

4、生產(chǎn)、中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點核心內(nèi)容主要有：核心內(nèi)容主要有：1 1、工藝路線的選擇、工藝路線的選擇2 2、起始原料、試劑、有機溶劑的要求起始原料、試劑、有機溶劑的要求3、中間體質(zhì)量控制的研究、中間體質(zhì)量控制的研究 4、工藝的優(yōu)化與放大、工藝的優(yōu)化與放大5、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點原料藥制備工藝研究的主要內(nèi)容及評價要點6、雜質(zhì)分析、雜質(zhì)分析7、產(chǎn)品的精制、產(chǎn)品的精制8、工藝的綜合分析、工藝的綜合分析9、“三廢三廢”處理方案處理方案 通過對擬合成的目標化合物進行文獻

5、通過對擬合成的目標化合物進行文獻調(diào)研，設計或選擇合理的合成路線調(diào)研，設計或選擇合理的合成路線; ;對所對所選擇的路線進行初步分析，對該化合物的選擇的路線進行初步分析，對該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識產(chǎn)權狀況有一個總國內(nèi)外研究情況、知識產(chǎn)權狀況有一個總體的認識體的認識; ;對所采用的工藝有一個初步的對所采用的工藝有一個初步的評價，通過以上的研究可以為藥物的評價評價，通過以上的研究可以為藥物的評價提供可靠依據(jù)。提供可靠依據(jù)。 1、新的化學實體、新的化學實體 2、結(jié)構(gòu)已知的藥物、結(jié)構(gòu)已知的藥物工藝路線的選擇工藝路線的選擇 3 3、技術評價要素、技術評價要素 工藝路線的選擇依據(jù)。工藝路線的選擇依據(jù)。

6、（1 1）、理論依據(jù)）、理論依據(jù) （2 2）、文獻依據(jù)）、文獻依據(jù) （3 3）、試驗依據(jù)）、試驗依據(jù) 關注現(xiàn)行的工藝路線與文獻的路線的關注現(xiàn)行的工藝路線與文獻的路線的比較。比較。工藝路線的選擇二、起始原料、試劑、有機溶劑的要求二、起始原料、試劑、有機溶劑的要求 在原料藥制備工藝研究的過程中，起始原料、在原料藥制備工藝研究的過程中，起始原料、反應試劑的質(zhì)量直接關系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工反應試劑的質(zhì)量直接關系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。藝路線的穩(wěn)定。 不同規(guī)格的起始原料、反應試劑直接影響不同規(guī)格的起始原料、反應試劑直接影響工藝過程。工藝過程。 不同質(zhì)量的起始原料、反應試劑引入的雜不同質(zhì)量的起始

7、原料、反應試劑引入的雜質(zhì)不同。質(zhì)不同。 如如 （1 1）根據(jù)反應的要求：）根據(jù)反應的要求：f-cf-c反應反應 （2 2）根據(jù)反應步驟的要求：）根據(jù)反應步驟的要求：依達拉奉的合成依達拉奉的合成 原料藥制備研究工作的基礎 為質(zhì)量研究提供有關的雜質(zhì)信息。起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的選擇 一般情況下起始原料應質(zhì)量穩(wěn)定、一般情況下起始原料應質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)告，必要時應根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標準。控標準。 對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必

8、要時應進行相關的研究并提供質(zhì)量控制必要時應進行相關的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性中心的起始原料，應制方法；對具有手性中心的起始原料，應制訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應對該起始原料在制備過體的限度，同時應對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的選擇 問題問題： 通過獲取直接中間體或化工原料初品通過獲取直接中間體或化工原料初品經(jīng)一、二步反應制備目標化合物經(jīng)一、二步反應制備目標化合物 。由于不由于不知道所選擇的起始原料的生產(chǎn)工藝，對于知道

9、所選擇的起始原料的生產(chǎn)工藝，對于由起始原料引入的雜質(zhì)就不清楚，這樣會由起始原料引入的雜質(zhì)就不清楚，這樣會對終產(chǎn)品質(zhì)量的控制帶來一定的困難。對終產(chǎn)品質(zhì)量的控制帶來一定的困難。 起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的選擇 fdafda的要求：的要求： 是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件；是原料藥的重要結(jié)構(gòu)組件； 有商業(yè)來源；有商業(yè)來源； 其名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜其名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和雜質(zhì)情況在化學文獻中均有明確描述；質(zhì)情況在化學文獻中均有明確描述； 其獲取方法是眾所周知的（主要指其獲取方法是眾所周知的（主要指從動植物提取的起始原料及半合成抗生從動植物提取的起始原料及半合成抗生素）

10、。起始原料也是素）。起始原料也是dmfdmf文件（文件（drug drug master filemaster file）的控制目標（例如某些半合）的控制目標（例如某些半合成成 抗生素的起始原料），當起始原料本身抗生素的起始原料），當起始原料本身是原料藥時，則應詳細提供其合成工藝或是原料藥時，則應詳細提供其合成工藝或官方認可的參考文件（如官方認可的參考文件（如ndanda或或dmfdmf）。）。起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的選擇 指導原則的考慮：指導原則的考慮： 強調(diào)了起始原料或試劑應有來源、強調(diào)了起始原料或試劑應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應標準和供貨商的

11、檢驗報告，必要時應根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標準。根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標準。起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的選擇 3 3、溶劑、試劑的選擇、溶劑、試劑的選擇 一般來說應選擇毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的選擇4、內(nèi)控標準 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應過程中無法試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應過程中無法將其去除或者參與了副反應，對終產(chǎn)品的質(zhì)量有將其去除或者參與了副反應，對終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響

12、，因此需要對其進行控制，制定相應一定的影響，因此需要對其進行控制，制定相應的內(nèi)控標準。的內(nèi)控標準。 一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、一般要求對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標準，同時還應注意在工藝優(yōu)化和試劑制訂內(nèi)控標準，同時還應注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的選擇 （1 1）對名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清）對名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述。楚的描述。 （2 2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡）要有具體的來

13、源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝。單的制備工藝。 （3 3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性的描述。情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性的描述。起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的選擇 （4 4）如果需要采用起始原料或試劑進行特殊）如果需要采用起始原料或試劑進行特殊反應，對其質(zhì)量應有特別的要求。反應，對其質(zhì)量應有特別的要求。 （5 5）對于不符合內(nèi)控標準的起始原料或試劑，）對于不符合內(nèi)控標準的起始原料或試劑，應對其精制方法進行研究應對其精制方法進行研究。起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的

14、選擇 （1 1）起始原料選擇的合理性。）起始原料選擇的合理性。 （2 2）是否對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起）是否對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂了內(nèi)控標準，內(nèi)控標準始原料、試劑制訂了內(nèi)控標準，內(nèi)控標準是否合理可行，是否對引入的雜質(zhì)進行了是否合理可行，是否對引入的雜質(zhì)進行了分析研究，并制定了合理的限度。分析研究，并制定了合理的限度。 （3 3）有機溶劑選擇的合理性。）有機溶劑選擇的合理性。起始原料、試劑、有機溶劑的選擇起始原料、試劑、有機溶劑的選擇 1 1、目的、意義、目的、意義 （1 1）、有利于控制產(chǎn)品的質(zhì)量，穩(wěn)）、有利于控制產(chǎn)品的質(zhì)量，穩(wěn)定制備工藝。定制備工藝。 （2 2）、為原料藥的

15、質(zhì)量研究提供重）、為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息。要信息。 （3 3）、中間體的結(jié)構(gòu)研究也可以為）、中間體的結(jié)構(gòu)研究也可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證提供依據(jù)。終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證提供依據(jù)。中間體控制的研究中間體控制的研究 例：例：一般來說藥物合成中間體也常常是終產(chǎn)一般來說藥物合成中間體也常常是終產(chǎn)品的降解產(chǎn)物品的降解產(chǎn)物 ，在質(zhì)量研究中特別是有關物質(zhì)的，在質(zhì)量研究中特別是有關物質(zhì)的研究中對合成中間體進行分離度、靈敏度的研究研究中對合成中間體進行分離度、靈敏度的研究對于判斷方法是否可行有著重要的意義對于判斷方法是否可行有著重要的意義 。 如：有一個藥物通過如：有一個藥物通過煙酸與煙酸與氨基丁酸氨基丁酸經(jīng)經(jīng)過

16、多步反應得到終產(chǎn)品，對其結(jié)構(gòu)進行分析，其過多步反應得到終產(chǎn)品，對其結(jié)構(gòu)進行分析，其分解產(chǎn)物也主要為煙酸與分解產(chǎn)物也主要為煙酸與氨基丁酸。氨基丁酸。 中間體控制的研究中間體控制的研究 2 2、一般原則：、一般原則： 關鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體的質(zhì)量進行控制，關鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體的質(zhì)量進行控制，對工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的對工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。意義。 新結(jié)構(gòu)中間體：由于沒有文獻報道，其結(jié)構(gòu)新結(jié)構(gòu)中間體：由于沒有文獻報道，其結(jié)構(gòu)研究對于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行研究對于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。性和對終產(chǎn)品

17、的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。 一般中間體：質(zhì)量要求可相對簡單，對其質(zhì)一般中間體：質(zhì)量要求可相對簡單，對其質(zhì)量可以進行定量控制。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證量可以進行定量控制。有時，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進研究的需要，有必要對已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進行研究。行研究。中間體控制的研究中間體控制的研究 3 3、已知結(jié)構(gòu)的一般中間體、已知結(jié)構(gòu)的一般中間體 理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解性等。比旋度、溶解性等。 質(zhì)量研究一般包括：采用質(zhì)量研究一般包括：采用tlctlc、hplc hplc 、gcgc等方法，對其在反應過程中進行定量或

18、等方法，對其在反應過程中進行定量或定性控制。定性控制。 結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應研究的需要，應對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應與有關的文獻資料進行比較。與有關的文獻資料進行比較。中間體控制的研究中間體控制的研究4 4、已知結(jié)構(gòu)的關鍵中間體、已知結(jié)構(gòu)的關鍵中間體 理化常數(shù)研究一般應包括：熔點、沸點、理化常數(shù)研究一般應包括：熔點、沸點、比旋度、溶解性等，并與文獻報道的有關比旋度、溶解性等，并與文獻報道的有關數(shù)據(jù)進行比較。數(shù)據(jù)進行比較。 質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體（對質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體（對于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關

19、物質(zhì)、于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關物質(zhì)、含量等。含量等。 結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應與有關的要，應對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應與有關的文獻資料進行比較。文獻資料進行比較。中間體控制的研究中間體控制的研究5 5、新結(jié)構(gòu)的中間體、新結(jié)構(gòu)的中間體 結(jié)構(gòu)研究：一般來說應進行紅外、紫結(jié)構(gòu)研究：一般來說應進行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進行外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進行二維相關譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)二維相關譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。 理化常數(shù)研

20、究一般包括：熔點、沸點、理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解性等。比旋度、溶解性等。 質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體（對于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關物（對于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關物質(zhì)、含量等。質(zhì)、含量等。中間體控制的研究中間體控制的研究6 6、中間體的再精制、中間體的再精制 一般情況下應對中間體的精制方法一般情況下應對中間體的精制方法進行詳細的研究，但是對于不符合標進行詳細的研究，但是對于不符合標準的中間體，應對其再精制的方法進準的中間體，應對其再精制的方法進行研究。行研究。中間體控制的研究中間體控制的研究 7 7、技術審評要點：、技術審評要點：

21、 一般來說重點關注關鍵中間體的一般來說重點關注關鍵中間體的質(zhì)量，一般中間體的定性控制方法，質(zhì)量，一般中間體的定性控制方法，以及新結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)確證等問題。以及新結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)確證等問題。四、工藝的優(yōu)化、放大四、工藝的優(yōu)化、放大 1 1、 目的、意義目的、意義 工藝的優(yōu)化與中試放大是原料工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關鍵，同時對評價工能否工業(yè)化的關鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。的意義。 工藝的優(yōu)化、放大工藝的優(yōu)化

22、、放大 2 2、中試放大的主要任務：、中試放大的主要任務： （1 1）考核實驗室提供的工藝路線在工藝條件、）考核實驗室提供的工藝路線在工藝條件、設備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適設備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。合工業(yè)化生產(chǎn)。 （2 2）確定所用起始原料、試劑或有機溶劑的）確定所用起始原料、試劑或有機溶劑的規(guī)格或標準。規(guī)格或標準。 （3 3）驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟）驗證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟指標是否接近生產(chǎn)要求。指標是否接近生產(chǎn)要求。 工藝的優(yōu)化、放大工藝的優(yōu)化、放大 （4 4）進一步考核和完善工藝條件，對每）進一步考核和完善工藝條件，對每一步

23、反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的一步反應和單元操作均應取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)。 （5 5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標準、分析方法。體和成品的質(zhì)量標準、分析方法。 （6 6）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進）根據(jù)原材料、動力消耗和工時等進行初步的技術經(jīng)濟指標核算。行初步的技術經(jīng)濟指標核算。 （7 7）提出）提出“三廢三廢”的處理方案。的處理方案。 （8 8）提出整個合成路線的工藝流程，各）提出整個合成路線的工藝流程，各個單元操作的工藝規(guī)程。個單元操作的工藝規(guī)程。工藝的優(yōu)化、放大工藝的優(yōu)化、放大 3 3、注意點：、注意點： 原料藥的工藝優(yōu)化過程是

24、一個動原料藥的工藝優(yōu)化過程是一個動態(tài)的過程。態(tài)的過程。 工藝的優(yōu)化、放大工藝的優(yōu)化、放大 4 4、技術審評要點：、技術審評要點： 1 1、重點關注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小、重點關注生產(chǎn)工藝、中試工藝和小試工藝的異同，以及這些變化對產(chǎn)品質(zhì)量試工藝的異同，以及這些變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度。的影響程度。 2 2、工藝的可行性與真實性、工藝的可行性與真實性 五、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析五、工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 1 1、意義、意義 （1 1）為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持。）為工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)支持。 （2 2）同時為質(zhì)量研究提供充分的信）同時為質(zhì)量研究提供充分的信息支持。息支持。 工藝數(shù)據(jù)的積累和分析工藝數(shù)據(jù)的積

25、累和分析 2 2、數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)數(shù)據(jù)的積累是貫穿藥物研發(fā)的整個過程的整個過程 工藝數(shù)據(jù)的積累和分析工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 3 3、數(shù)據(jù)積累應考慮的內(nèi)容數(shù)據(jù)積累應考慮的內(nèi)容 對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果（包括外觀、熔點、沸點、比率及質(zhì)量檢驗結(jié)果（包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關物質(zhì)、異構(gòu)體、含量旋度、晶型、結(jié)晶水、有關物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點、等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點、用途等。用途等。 工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究工藝數(shù)據(jù)報告一般分為臨床研究和生

26、產(chǎn)研究兩個階段，可采用表格的形式進行匯總。兩個階段，可采用表格的形式進行匯總。參考試參考試樣樣工藝數(shù)據(jù)的積累和分析工藝數(shù)據(jù)的積累和分析 4 4、技術審評要點：、技術審評要點： （1 1）數(shù)據(jù)的完整性）數(shù)據(jù)的完整性 （2 2）數(shù)據(jù)的充分性）數(shù)據(jù)的充分性六、雜質(zhì)分析六、雜質(zhì)分析 1 1、目的與意義目的與意義 （1 1）提示雜質(zhì)產(chǎn)生的來源。）提示雜質(zhì)產(chǎn)生的來源。 （2 2）指導原料藥工藝完善的研究。）指導原料藥工藝完善的研究。 （3 3）指導質(zhì)量研究與標準的建立。）指導質(zhì)量研究與標準的建立。雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析2 2、應考慮的要點、應考慮的要點 起始原料引入的雜質(zhì)起始原料引入的雜質(zhì) 副產(chǎn)物（異構(gòu)體等）副

27、產(chǎn)物（異構(gòu)體等） 副反應產(chǎn)物副反應產(chǎn)物 溶劑、試劑、中間體的殘留溶劑、試劑、中間體的殘留 痕跡量催化劑痕跡量催化劑 無機雜質(zhì)無機雜質(zhì) 雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析（1 1）起始原料引入的雜質(zhì)）起始原料引入的雜質(zhì) 如：在合成洛美利嗪時，起始原料如：在合成洛美利嗪時，起始原料2,3,4-2,3,4-三甲氧基苯甲醛、雙（三甲氧基苯甲醛、雙（4-4-氟苯基）氟苯基）甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二類以上的有機溶劑，因此在質(zhì)量研究中應類以上的有機溶劑，因此在質(zhì)量研究中應考察甲苯、乙腈的殘留研究?？疾旒妆?、乙腈的殘留研究。 如：合成頭孢氨芐時，終產(chǎn)物中的如：合成頭孢氨芐時，終產(chǎn)

28、物中的異構(gòu)體是由起始原料異構(gòu)體是由起始原料7-adca7-adca中殘留的中殘留的2 2異異構(gòu)體引入。構(gòu)體引入。雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析 （2 2）、副產(chǎn)物（異構(gòu)體等）、副產(chǎn)物（異構(gòu)體等） 如：在苯環(huán)上的取代反應，不同位置如：在苯環(huán)上的取代反應，不同位置的取代，可以產(chǎn)生不同的雜質(zhì)，會對終產(chǎn)的取代，可以產(chǎn)生不同的雜質(zhì)，會對終產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。品的質(zhì)量產(chǎn)生影響。 如：如：甲基環(huán)己酮、三聚甲醛和二甲基環(huán)己酮、三聚甲醛和二甲胺鹽酸鹽進行甲胺鹽酸鹽進行mannichmannich反應反應時，會產(chǎn)生雜時，會產(chǎn)生雜質(zhì)質(zhì)2 2，需要對其進行研究。，需要對其進行研究。 雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析 如：在頭胞的合成中，如果采用先

29、如：在頭胞的合成中，如果采用先7 7位位?；篚；? 3位取代的合成途徑，在制備過程中位取代的合成途徑，在制備過程中7-aca7-aca環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排，則會產(chǎn)生環(huán)內(nèi)的雙鍵發(fā)生重排，則會產(chǎn)生2 2異構(gòu)體，因此需要控制反應從而控制異構(gòu)體，因此需要控制反應從而控制2 2異異構(gòu)體。構(gòu)體。 如：鹽酸舍曲林的合成：如：鹽酸舍曲林的合成：雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析（3 3）、溶劑、試劑、中間體殘留）、溶劑、試劑、中間體殘留 雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析（4 4）痕跡量的催化劑）痕跡量的催化劑 如：如：agag、hghg的使用；的使用； pdpdc c的使用。的使用。雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析 (5)(5)無機雜質(zhì)無機雜質(zhì) 如：如：

30、硫酸鹽硫酸鹽 鹵化物鹵化物雜質(zhì)分析雜質(zhì)分析3 3、技術審評要點：、技術審評要點： （1 1）雜質(zhì)分析的充分性）雜質(zhì)分析的充分性 （2 2）對質(zhì)量研究的提示）對質(zhì)量研究的提示七、產(chǎn)品的精制七、產(chǎn)品的精制1 1、目的、意義、目的、意義 （1 1）不同的精制方法可能產(chǎn)生）不同的精制方法可能產(chǎn)生不同質(zhì)量的產(chǎn)品。不同質(zhì)量的產(chǎn)品。 （2 2）精制方法的穩(wěn)定可行是產(chǎn)）精制方法的穩(wěn)定可行是產(chǎn)品質(zhì)量一致性的保證。品質(zhì)量一致性的保證。 產(chǎn)品的精制產(chǎn)品的精制 2 2、精制方法選擇的考慮要點：、精制方法選擇的考慮要點： （1 1）純度的要求）純度的要求 （2 2）晶型的要求）晶型的要求 （3 3）有機溶劑的使用）有機

31、溶劑的使用 （4 4）操作簡便）操作簡便八、工藝的綜合分析八、工藝的綜合分析 對工藝的科學性和可行性進行自我對工藝的科學性和可行性進行自我評價，使研發(fā)者對整個工藝的利弊有一評價，使研發(fā)者對整個工藝的利弊有一個清楚的認識，進而為研發(fā)的整體服務。個清楚的認識，進而為研發(fā)的整體服務。九、九、“三廢三廢”處理方案處理方案 環(huán)境保護和勞動保護的需要。盡可能環(huán)境保護和勞動保護的需要。盡可能避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑，避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑，在確定合成路線時盡可能避免采用可能會在確定合成路線時盡可能避免采用可能會對環(huán)境造成污染的路線，并需要結(jié)合生產(chǎn)對環(huán)境造成污染的路線，并需要結(jié)合生產(chǎn)工藝

32、制訂合理的工藝制訂合理的“三廢三廢”處理方案。處理方案。常見問題分析常見問題分析 原料藥制備工藝方面的發(fā)補原料藥制備工藝方面的發(fā)補情況情況 存在的主要問題存在的主要問題一、原料藥制備工藝方面的發(fā)補一、原料藥制備工藝方面的發(fā)補情況情況 經(jīng)統(tǒng)計經(jīng)統(tǒng)計188188份藥學方面的審評意見，原份藥學方面的審評意見，原料藥制備工藝研究方面的發(fā)補意見有料藥制備工藝研究方面的發(fā)補意見有101101件，件，其中涉及工藝本身的問題其中涉及工藝本身的問題9595件，涉及原料件，涉及原料來源有來源有4 4件，涉及專利問題有件，涉及專利問題有2 2件，發(fā)補頻件，發(fā)補頻率率53.453.4，可以看出發(fā)補頻率比較高。，可以看

33、出發(fā)補頻率比較高。二、存在的主要問題二、存在的主要問題 1 1、工藝描述不客觀、工藝描述不客觀 （1 1）工藝描述的不清楚、甚至）工藝描述的不清楚、甚至為不真實的工藝，失去了評價的基礎為不真實的工藝，失去了評價的基礎 （2 2）與此相應的質(zhì)量研究也失）與此相應的質(zhì)量研究也失去了基礎，由此建立的質(zhì)量標準無法去了基礎，由此建立的質(zhì)量標準無法控制藥品的質(zhì)量。控制藥品的質(zhì)量。存在的主要問題存在的主要問題 2 2、未說明不同注冊階段生產(chǎn)工藝的、未說明不同注冊階段生產(chǎn)工藝的變化與研究情況變化與研究情況 小試小試 中試中試 生產(chǎn)生產(chǎn) 存在的主要問題存在的主要問題 3 3、起始原料、試劑選擇不當或內(nèi)控標、起始

34、原料、試劑選擇不當或內(nèi)控標準不全準不全 例如：例如： 請?zhí)峁┧迷险執(zhí)峁┧迷稀翱R?；锟R酰化物”的質(zhì)量的質(zhì)量控制標準以明確是否有由于該化合物引入的雜控制標準以明確是否有由于該化合物引入的雜質(zhì)需要在終產(chǎn)品進行控制。質(zhì)需要在終產(chǎn)品進行控制。 請?zhí)峁┧弥饕锨桠挵返馁|(zhì)量控制請?zhí)峁┧弥饕锨桠挵返馁|(zhì)量控制標準。標準。存在的主要問題存在的主要問題 在申報生產(chǎn)時請?zhí)峁┧迷媳诫?、乙酰在申報生產(chǎn)時請?zhí)峁┧迷媳诫?、乙酰乙酸乙酯的質(zhì)量控制標準，以判斷是否要求在終乙酸乙酯的質(zhì)量控制標準，以判斷是否要求在終產(chǎn)品控制的雜質(zhì)或有機溶劑。產(chǎn)品控制的雜質(zhì)或有機溶劑。 存在的主要問題存在的主要問題 請

35、補充四烯甲萘醌原料藥合成工藝概述性請補充四烯甲萘醌原料藥合成工藝概述性資料，說明工藝中使用的有毒溶劑，酌情將有毒資料，說明工藝中使用的有毒溶劑，酌情將有毒溶劑殘留量檢查訂入質(zhì)量標準中。溶劑殘留量檢查訂入質(zhì)量標準中。 因本品的手性中心直接來源于起始原料，因本品的手性中心直接來源于起始原料，因此起始原料因此起始原料l-l-半胱氨酸的光學純度直接影響本半胱氨酸的光學純度直接影響本品的質(zhì)量，建議制定品的質(zhì)量，建議制定l-l-半胱氨酸的內(nèi)控標準，尤半胱氨酸的內(nèi)控標準，尤其是其光學純度指標。其是其光學純度指標。 起始原料的質(zhì)量直接關系到終產(chǎn)品的質(zhì)量，起始原料的質(zhì)量直接關系到終產(chǎn)品的質(zhì)量，故請補充制訂起始原料的質(zhì)量標準，分析可能存故請補充制訂起始原料的質(zhì)量標準，分析可能存在的雜質(zhì)，提供質(zhì)量研究資料。在的雜質(zhì)，提供質(zhì)量研究資料。存在的主要問題存在的主要問題 4 4、主要中間體的質(zhì)量沒有得到有、主要中間體的質(zhì)量沒有得到有效的控制，特別是異構(gòu)體；缺少中間效的控制，特別是異構(gòu)體；