人工合成菌藥

1、第第44章章 人工合成抗菌藥人工合成抗菌藥chapter44 synthesized antibacterial drugs山西醫(yī)科大學(xué)藥理教研室張軒萍人工合成的抗菌藥人工合成的抗菌藥 synthesized antibacterial drugsu喹諾酮類 quinolonesu磺胺類 sulfonamidesu甲氧芐啶 trimethoprimu硝基呋喃類 nitrofuransu硝咪唑類 nitramisolesquinolones1.抗菌譜廣抗菌譜廣2.抗菌力強(qiáng)抗菌力強(qiáng)3.口服吸收好口服吸收好4.組織濃度高組織濃度高5.不良反應(yīng)較少不良反應(yīng)較少6.與其他常用抗菌藥與其他常用抗菌藥無交叉

2、耐藥性無交叉耐藥性quinolones第一代喹諾酮類萘啶酸 nalidixic acid第二代喹諾酮類吡哌酸 pipemidic acidfluoroquinolonesu老三代（1980年代）諾氟沙星諾氟沙星norfloxacin 氟哌酸氟哌酸 環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星 c ciprofloxacin ( (環(huán)環(huán)) )丙氟哌酸丙氟哌酸氧氟沙星氧氟沙星ofloxacin 氟嗪酸奧復(fù)星氟嗪酸奧復(fù)星依諾沙星依諾沙星enoxacin 氟啶酸氟啶酸培氟沙星培氟沙星pefloxacin 甲氟哌酸，培氟沙酸甲氟哌酸，培氟沙酸fluoroquinolones u新三代（90年代初）p三環(huán)類三環(huán)類左左( (氧氧) )

3、氟沙星氟沙星levofloxacin 可樂必妥，利復(fù)星可樂必妥，利復(fù)星 蘆氟沙星蘆氟沙星rufloxacin p8氟類氟類洛美沙星洛美沙星lomefloxacin氟羅沙星氟羅沙星 fleroxacin 多氟沙星，多氟哌酸多氟沙星，多氟哌酸司氟沙星司氟沙星 sparfloxacin 司帕沙星司帕沙星fluoroquinolones第四代第四代（1997年后）u8甲氧基類加替沙星gatifloxacin莫西沙星moxifloxacin吉米沙星 gemifloxacin common properties of fluoroquinolones氟喹諾酮類的共性抗菌作用及機(jī)制抗菌作用及機(jī)制細(xì)菌耐藥性細(xì)

4、菌耐藥性體內(nèi)過程體內(nèi)過程臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用不良反應(yīng)不良反應(yīng)fluoroquinolones antibacterial effects氟喹諾酮類抗菌作用抗菌譜抗菌譜antibacterial spectrum1.大多數(shù)需氧大多數(shù)需氧g-菌菌2.銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌3.需氧需氧g+菌菌4.厭氧菌厭氧菌5.軍團(tuán)菌、衣原體、支原體軍團(tuán)菌、衣原體、支原體6.結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌fluoroquinolones antibacterial effects氟喹諾酮類抗菌作用抗菌作用特點(diǎn)抗菌作用特點(diǎn)u殺菌濃度與抑菌濃度相同或?yàn)橐志鷿舛鹊?4倍u具有較長的抗菌后效應(yīng)（post antibacterial eff

5、ect, pae）fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹諾酮類抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌dna復(fù)制fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹諾酮類抗菌機(jī)制fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹諾酮類抗菌機(jī)制abbadna gyrase革蘭陰性菌革蘭陰性菌topoisomerase iv革蘭陽性菌革蘭陽性菌cce etargets正超螺旋正超螺旋革蘭陰性菌abba abbaabba切口切口前鏈后移前鏈后移正超螺旋正超螺旋封口封口負(fù)超螺旋負(fù)超螺旋正超螺旋正超螺旋abba革蘭陽

6、性菌cce ecce ecce ecce efluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹諾酮類抗菌機(jī)制graves pr, kwiek jj, fadden p, et al. discovery of novel targets of quinolone drugs in the human purine binding proteome. mol pharmacol, 2002;62(6):1364dougherty tj, beaulieu d, barrett jf. novel quinolones and the impact on resi

7、stance. drug discov today, 2001,6(2):529l誘導(dǎo)誘導(dǎo)dnadna錯誤復(fù)制錯誤復(fù)制l誘導(dǎo)產(chǎn)生新的肽聚糖誘導(dǎo)產(chǎn)生新的肽聚糖 水解酶或自溶酶水解酶或自溶酶fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹諾酮類抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌dna復(fù)制抑制dna回旋酶抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶ivfluoroquinolonesresistance氟喹諾酮類耐藥性n耐藥機(jī)制染色體突變?nèi)旧w突變p靶酶突變p特異孔蛋白表達(dá)減少p外排泵蛋白表達(dá)增多fluoroquinolonesnew resistance mechanism氟喹諾酮類氟喹諾酮類 新耐藥機(jī)制新耐

8、藥機(jī)制patrice nordmann and laurent poirel. emergence of plasmid-mediated resistance to quinolones in enterobac- teriaceae.journal of antimicrobial chemotherapy .2005; 56: 463469質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性的蔓延質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性的蔓延propertiesresistance共性耐藥性n耐藥機(jī)制p靶酶突變p特異孔蛋白表達(dá)減少p外排泵蛋白表達(dá)增多p質(zhì)粒介導(dǎo)耐藥性的蔓延fluoroquinolonespharmacokinetics氟喹諾酮類體內(nèi)過

9、程吸收 absorption分布 distribution消除eliminationfluoroquinolonesclinical uses氟喹諾酮類臨床應(yīng)用1.泌尿生殖系統(tǒng)感染泌尿生殖系統(tǒng)感染：腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等所致的尿路感染細(xì)菌性前列腺炎淋菌性和非淋菌性尿道炎、宮頸炎單純性下尿路感染fluoroquinolonesclinical uses氟喹諾酮類臨床應(yīng)用2.呼吸道感染呼吸道感染：肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等g-桿菌所致的下呼吸道感染肺炎鏈球菌和溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎等 肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致社區(qū)獲得性肺炎fluoroquinolone

10、sclinical uses氟喹諾酮類臨床應(yīng)用3.消化道感染消化道感染：傷寒沙門菌感染，成人中首選志賀菌屬腸道感染霍亂4.腹腔、盆腔及膽道感染腹腔、盆腔及膽道感染：需與甲硝唑等抗厭氧菌藥物合用fluoroquinolonesclinical uses氟喹諾酮類臨床應(yīng)用5.中樞感染中樞感染（化膿性腦膜炎）6. 耐藥結(jié)核桿菌感染耐藥結(jié)核桿菌感染（部分品種可作為二線藥，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用）fluoroquinolonesadverse reactions氟喹諾酮類不良反應(yīng)1. 胃腸反應(yīng)胃腸反應(yīng)：較常見2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：大量時出現(xiàn)3. 過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱，光敏性皮炎光敏性皮炎(司氟沙星、氟羅沙

11、星、洛美沙星較常見司氟沙星、氟羅沙星、洛美沙星較常見)fluoroquinolonesadverse reactions氟喹諾酮類不良反應(yīng)4.軟骨損害軟骨損害5. 其他肝、腎損害心臟毒性眼毒性肌踺炎常用的氟喹諾酮類藥物lnorfloxacin（諾氟沙星，氟哌酸）lciprofloxacin（環(huán)丙沙星，丙氟哌酸） lofloxacin （氧氟沙星，奧沙星，泰利必妥，氟嗪酸）llevofloxacin（左氧氟沙星，可樂必妥） lsparfloxacin （司氟沙星，司帕沙星）lgatifloxacin （加替沙星）磺胺類磺胺類sulfonamidesgerhard domagk 分類及常用藥u全身

12、應(yīng)用的磺胺類全身應(yīng)用的磺胺類u局部應(yīng)用的磺胺類局部應(yīng)用的磺胺類全身應(yīng)用的磺胺類分類半衰期常用藥短效24h磺胺異噁唑sulfafurazole,siz磺胺二甲嘧啶 sulfadimidine中效612h磺胺嘧啶sulfadiazine,sd磺胺甲噁唑sulfamethoxazole,smz長效150200h磺胺多辛 sulfadoxine,smd局部應(yīng)用的磺胺類應(yīng)用常用藥腸道感染柳氮磺吡啶 sulfasalazine,sasp燒傷/大面積創(chuàng)傷磺胺米隆 sulfamylon,sml磺胺嘧啶銀sulfadiazine silver眼科用藥磺胺醋酰sulfacetamide，sasulfonamide

13、s antibacterial effects磺胺類磺胺類抗菌作用抗菌作用u 抗菌譜抗菌譜antibacterial spectrum1.g+、g-球菌2.g-桿菌3.衣原體4.瘧原蟲5.卡氏肺孢子蟲6.弓形蟲滋養(yǎng)體但對支原體、立克次體、螺旋體無效，甚至可促進(jìn)立克次體生長sulfonamides antibacterial mechanism磺胺類磺胺類抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制u干擾細(xì)菌葉酸代謝抑制二氫蝶酸合酶(二氫葉酸合成酶)sulfonamides antibacterial mechanism磺胺類磺胺類抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制細(xì)菌的葉酸代謝細(xì)菌的葉酸代謝二氫蝶酸二氫蝶酸合酶合酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶還

14、原酶sulfonamides antibacterial mechanism磺胺類磺胺類抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制sulfonamides antibacterial mechanism磺胺類磺胺類抗菌機(jī)制抗菌機(jī)制二氫蝶酸二氫蝶酸合酶合酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶sulfonamidessulfonamides resistance磺胺類磺胺類耐藥性耐藥性耐藥機(jī)制：l靶位/靶酶的突變l藥物滲入較少l代謝發(fā)生改變產(chǎn)生大量paba對抗藥物直接利用外源性葉酸sulfonamides clinical uses 磺胺類磺胺類 臨床應(yīng)用敏感菌的輕、中度感染敏感菌的輕、中度感染流行性腦脊髓膜炎（sd）泌尿系統(tǒng)感染

15、（siz/smz）消化道感染(sd/smz)呼吸系統(tǒng)感染：輕度的扁桃體炎，咽炎(smz/sd)sulfonamides adverse reactions磺胺類磺胺類不良反應(yīng)不良反應(yīng)常見：常見：u中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)u胃腸反應(yīng)u過敏反應(yīng)sulfonamides adverse reactions磺胺類磺胺類不良反應(yīng)不良反應(yīng)少見但嚴(yán)重少見但嚴(yán)重：u泌尿系損害：sd較明顯，其次smzp預(yù)防措施：堿化尿液，合用等量nahco3多飲水，使尿量1.5/24服藥超過1周者，應(yīng)定期檢查尿常規(guī)sulfonamides adverse reactions磺胺類磺胺類不良反應(yīng)不良反應(yīng)少見但嚴(yán)重少見但嚴(yán)重：u血液、造血系統(tǒng)損害血液、造血系統(tǒng)損害u肝損害肝損害u核黃疸核黃疸 新生兒、早產(chǎn)兒其他人工合成抗菌藥u甲氧芐啶甲氧芐啶 trimethoprim，tmpu硝基呋喃類 nitrofuransu硝咪唑類 nitramisoles甲氧芐啶（甲氧芐胺嘧啶trimethoprim,tmp）二氫蝶酸二氫蝶酸合酶合酶二氫葉酸二氫葉酸還原酶還原酶sulfonamidestrimethoprim甲氧芐啶（甲氧芐胺嘧啶trimethoprim,tmp）合用磺胺類的理由：合用磺胺類的理由：1、抗菌譜擴(kuò)大，對大多數(shù)的、抗菌譜擴(kuò)大，對大多數(shù)的g g+ +,g,g- -菌具有抗菌活性菌