多發(fā)性骨髓瘤的治療

1、 多發(fā)性骨髓瘤（mm）的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多種因素的復雜的病理生理過程，其中免疫功能的紊亂和失調在mm的發(fā)病機制中起著重要作用。人類8型皰疹病毒感染、細胞因子網絡失調、骨髓微環(huán)境、骨髓血管新生、染色體和基因異常等與發(fā)病相關。 多發(fā)性骨髓瘤是老年人易患的腫瘤，是血液系統(tǒng)第二大惡心腫瘤，當前仍認為是不可治愈的疾病。我國的發(fā)病率低于歐洲各國，年發(fā)病率約1/10萬人口，隨著醫(yī)療水平的不斷提高和人口的老齡化，mm的發(fā)病率也不斷上升。不適當?shù)闹委煶е轮委熓?，還可能危及生命，規(guī)范化的治療時延長生存期、改善預后的重要途徑。這些治療包括：mm的初始治療，造血干細胞移植，靶位移植（沙利度胺、蛋白酶體抑制劑、

2、砷劑），維持治療和mm治療。 關于多發(fā)性骨髓瘤的療效報準國內外略有不同 一、 bataille提出簡易分期（第六版內科學）： 期alb（血清白蛋白）30g/l和2-mg（2微球蛋白）30g/l和2-mg（2微球蛋白） 6.0mg/l 期alb（血清白蛋白）6.0mg/l 因為血清2微球蛋白水平與骨髓漿細胞總數(shù)密切相關，血清白蛋白水平與骨髓細胞生長因子白介素-6的活性負相關，次項標準僅有兩項參數(shù)：血清白蛋白水平和2微球蛋白。 今年來細胞遺傳學和分子生物學特征作為判斷預后的決定性因素的重要性不斷得以重視。13號染色體缺失或異位，t(4；14),p53缺失表示預后不良。 二、 mm的治療 （一） m

3、m的初始的治療 新診斷的mm，初始治療至關重要，其目的是有效地降低腫瘤負荷，緩解癥狀，盡快達到平臺期。2004年美國nccn推薦的初始治療方案包括：mp（美法侖、潑尼松），vad（長春新堿，多柔比星，地塞米松），td(沙利度胺，地塞米松)，這些治療的最佳方案已經廣泛應用于臨床。 1. 化療方案的選擇 對于初始治療準備進行自體干細胞移植的患者（asct），因此為了采集到足夠數(shù)量和質量良好的干細胞，初始治療要避免使用具有積累性骨髓抑制的藥物（如馬法蘭、干擾素）。一般情況下asct前的誘導方案包括vad方案，dvd方案，td方案，單用地塞米松或vad沙利度胺等方案，大量研究資料表明：初始治療后獲得c

4、r或ncr的患者進行asct的預后更好。 2. mp方案和一烷化劑為基礎的多藥聯(lián)合方案是最基本，最常用的治療方案。 （1）mp方案：由美法侖和潑尼松組成。美法侖0.25mg/(kg.d)或8mg/(m2.d),口服1-4天，潑尼松60mg/(m2.d),口服，1-4天，每46周重復。mp方案的有效率為4060，不倒5的患者達到完全緩解（cr），部分患者可進入穩(wěn)定/平臺期，平臺期持續(xù)1824個月，中位生存期大約3年，不倒10的患者生存率超過10年。 mp方案的特點是起效緩慢，可發(fā)生遲發(fā)性骨髓抑制，因而療效判也應于3-4個療程之后進行。治療有效可一直用至平臺期，大約需1年時間；未達到有效標準但疾病

5、無進展也可繼續(xù)用藥；不主張更長期應用，其理由是：對溶骨性損害無效，持續(xù)每月或每六周給藥可導致mds或al嚴重損害造血干細胞導致移植失敗，并且長期應用可導致肺纖維化。另外在應用該方案須注意以下幾點：空腹服用mel以減少食物影響藥物吸收；年齡大于70歲或腎功能不全者藥量需減少1/3；如果出現(xiàn)明顯骨髓抑制藥量減少25；如下一療程前白細胞3*109/l,ptl100化療延期一周進行。 （2）以烷化劑為基礎的多藥組合方案：最有代表性的是m2方案，即vbmcp方案：長春新堿1.2mg/(m2.d)，靜脈注射，d1，卡氮芥20 mg/(m2.d)，d1，靜脈注射，美法侖8 mg/(m2.d)，口服，d1-4

6、，環(huán)磷酰胺400 mg/(m2.d)，靜脈注射，d1，潑尼松40-60 mg/(m2.d)，口服，d1-14。被廣泛應用的還有vmcp和abcm方案，有研究報道與作為標準方案的mp方案相比較，總的生存期沒有明顯差異。對于預后較好的患者mp方案較適合。 （3）mtp方案：即mel+pred+thal（反應停，沙利度胺） palumbo等mel4mg/(m2.d),d1-7; pred 40mg/(m2.d) ,d1-7,thal100mg/d ,持續(xù)口服，每28天一個周期，共6個周期，mpt與mp的cr+n cr分別是27.7和5.4（p0.001），pr分別是49.4和43.1，中位無事件生存

7、期分別是25.2個月和13.7個月（p0.001），但深靜脈血栓形成發(fā)生率mpt高于mp組，分別是21.3和7.1。 mtp方案治療mm方案緩解率高,給藥方便,僅口服用藥,患者可以在加重服藥治療,定期門診復查,本方案的化療毒副反應較低,適用于高齡患者及體質虛弱者. 3.vad和dvd方案 vad方案包括vcr0.4mg/d持續(xù)靜點，d1-4;adm 9mg/(m2)持續(xù)靜點，d1-4,dex20mg/(m2/d)，口服，d1-4,d9-27,d17-20,每28-35天重復。本方案的vcr和adm采用持續(xù)靜脈給藥方法，以增強對mm細胞在s期的殺傷力。該方案對初治的mm誘導緩解率達55-84，其

8、中10-30達cr，中位生存期36-44個月。 vad方案的特點：1用于初治mm患者的反應率高，完全緩解率可達30，用于烷化劑耐藥者亦可得到較好的療效；2.起效快，大多數(shù)化者可在兩個療程達到預期效果；3.此方案不損害干細胞，對于準備進行干細胞移植者可行此方案， 4.此方案不影響腎臟功能，適用于伴有腎功能不全的患者，不增加患者的腎毒性，5.應用本方案由于類固醇含量大，反復用會出現(xiàn)高血糖、易感染等副作用，應給與及時處理，6.vad方案緩解期不持久，獲得長期緩解的比例不高，配合其它治療。 與vad相似的方案有幾種類型：1.用其他蒽環(huán)類藥物代替adm，如去氧柔紅霉素，米托蒽醌，脂質體柔比多星；2.以甲

9、潑尼龍代替dex。 dvd方案：為nccc2007推薦的多發(fā)性骨髓瘤首選常規(guī)化療方案，dvd方案特點：1.替代vad方案中的阿霉素，并減少地塞米松劑量，2.半衰期長，延長了惡性將細胞與高濃度藥物的接觸時間，從而獲得更高的抗腫瘤活性3.藥物在腫瘤組織內聚集，降低全身和心臟毒性，4.第一天，一小時靜脈滴注，方便快捷，縮短因化療而住院的時間。 楷萊+長春新堿+減少劑量的地塞米松聯(lián)合治療新診斷的多發(fā)性骨髓瘤的二期臨床試驗：33位新診斷者的mm患者，中位年齡54歲，方案：楷萊40mg/m2,第一天，長春新堿2.0mg ，第一天，地塞米松40mg/d ，連用4天，每4周一個周期，連續(xù)應用6個或者更多周期，

10、達到最佳療效后再繼續(xù)應用2個周期，緩解率達88，cr+ncr67副作用中性粒細胞減少：15，血小板減少15，腎靜脈血栓10，便秘10，皮疹5，外周神經疾病5，手足綜合征可用維生素b6預防治療?？R的作用靶點之一為骨髓微血管。 4.td方案 rajkumar等thal，200mg/d,口服和dex ,40mg/d, 口服d1-4,d9-12,d17-20,每月為一個周期. td方案治療反應率較高,患者可在門診治療.沙利度胺,地塞米松對正常細胞影響小,次方案毒副反應輕微,應用安全.可常規(guī)在自體干細胞移植動員采集干細胞前使用或者用于體質虛弱者. 5.放射治療 將細胞瘤對放射治療(rt)和敏感,但mm

11、屬于全身性疾病, 限制了rt的應用,對于孤立性將細胞瘤和骨髓外將細胞瘤, rt是公認的最佳治療方法. a,孤立性將細胞瘤和髓外將細胞瘤:應用rt治療的有效率分別為94%和93%,長期局部控制率分別為100%和85%,脊柱病變者局部治療失敗率較高,但多數(shù)報道認為40gy可以獲得最近局部病情控制,而不產生嚴重毒性. b.多發(fā)性骨髓瘤的治療,化療仍是主要的治療手段, rt可以有效的緩解疼痛.減輕骨折和脊柱的壓迫癥狀.劑量為8gy單次照射或15-20gy分7-10次照射,這可以有效的緩解疼痛,骨痛癥狀常于放療后數(shù)日減輕.放療所致的局部水腫,給與地塞米松加以預防和治療. c.全身放療已不再作為獨力的治療

12、手段.目前常用于造血干細胞移植,作為預處理方案的一部分,長給與總量的8-12gy的tbi. （二）mm造血干細胞移植治療 常規(guī)的化療，對于高齡患者，無論具體方案如何，中為生存期都不超過3年。與標準常規(guī)化療相比，大劑量化療（hdc）聯(lián)合造血干細胞移植（hsct）大大提高了患者的cr、efs和os。當前臨床應用的hsct包括自體造血干細胞移植（auto-hsct），異基因造血干細胞移植（allo-hsct）和非清隨性造血干細胞移植（也稱小移植）。、自體造血干細胞移植在過去的10年中，為了控制病情和延長生存期，應用高劑量的化療（hcd）加自體造血干細胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤取得了良好療效，并廣泛應用于

13、臨床。hcd一般用在以vad,td,hd為基礎的聯(lián)合化療的患者。外周血造血干細胞通常在化療和生長因子聯(lián)合動員后采集，在疾病的不同階段用hcd和ahsct治療均有效。 一些研究表明在新診斷的mm中，這種方法可取得25-50的完全緩解率（cr），平均無病生存期（dfs）和總生存期（os）分別超過3年和5年，明顯優(yōu)于常規(guī)化療。作為治療方法，年齡因素是影響ahsct預后的因素之一，隨著g-csf和gm-csf應用于外周血干細胞的采集，ahsct變得更加安全并可應用于老年人。年齡并不是病人接受hcdahsct的不良預后因素。 目前更推薦單用高劑量美法侖作為移植 的預處理方案。對于初治的mm患者，采用自體

14、/異基因自體造血干細胞移植聯(lián)合的治療方案；標準 的美法侖200mg/m2之后進行自體hsct，60-90天內應用低劑量200cgy全身照射，采用更易耐受的“微”預處理方案進行非清隨骨髓移植（nmat），自體移植可控制腫瘤，而nmat主要作為免疫療法，自體移植到cr達20，行nmat后上升至60，而移植相關死亡率僅4，有81的患者移植后生存期為12-37個月，該方法的cr率高，易耐受。 2.異基因造血干細胞移植 mm發(fā)病的平均年齡較高，僅一小部分患者適合做allo-hsct，由于高移植相關死亡率和移植后的高復發(fā)率，allo-hsct對mm的治療仍有爭議。 對骨髓瘤病人allo-hsct存在兩方面

15、的限制：1. allo-hsct通常僅用于50歲以下的病人，并且能夠有hla相合供者的病人，實際上不到1/3，能進入移植的病人很少；2.由于骨髓瘤病人的年齡相對偏大，因感染和gvhd等并發(fā)癥所致的移植相關基因死亡率很高。在疾病相對早期進行移植，可降低移植相關死亡率。 3.非清髓性干細胞移植 骨髓非清髓性預處理方案，是指干細胞移植前的預處理方案采用強度相對較弱的放化療，目的并非清除受者骨髓瘤細胞，主要是抑制宿主免疫系統(tǒng)，使受者對供者的細胞產生免疫耐受，從而使供者細胞順利植入受者體內，形成暫時性嵌合體。然后通過移植后逐步增加供者淋巴細胞輸注，來清除受者自己的造血系統(tǒng)，從部分嵌合逐漸過渡到完全嵌合。

16、 與此同時，供者淋巴細胞對受者的腫瘤細胞產生攻擊作用，即移植物抗腫瘤作用，以殺滅體內殘留的腫瘤細胞。這種預處理方案的特點是：強度相對較弱，骨髓抑制相對較輕，主要是抑制免疫排斥反應，故能產生保護受者免于發(fā)生嚴重急性gvhd的暫時性嵌合體，故也稱小移植。無關供者非清髓移植對于進展期患者，同樣具有很好的療效和可耐受性。 （三）mm靶位治療 多發(fā)性骨髓瘤的靶位治療，是針對骨髓微環(huán)境中mm細胞生長和生存的治療方法。通過藥物治療改變骨髓細胞賴以生存的微環(huán)境，使骨髓瘤細胞無法在骨髓微環(huán)境中生存而達到治療目的。對多發(fā)性骨髓瘤的深入研究表明：在影響疾病的進展以及對治療藥物反應的諸因素中，除骨髓瘤細胞本生外，患者

17、的骨髓基質細胞（bmscs）亦起著很重要的作用。 bmscs是組成骨髓微環(huán)境的基本結構和功能單位，在維持正常造血上起關鍵作用，骨髓瘤細胞bmscs之間的相互作用，促進了細胞因子的生產與釋放，增加了血管增生。mm細胞分泌的細胞因子如腫瘤壞死因子-a，胰島素生長因子-1，血管內皮生長因子等，可以進一步上調bmscs分泌il-6，他們的相互作用可增加多鐘促進骨髓瘤生長的因子（il-6，igf-1，vegf），阻斷藥物誘導凋亡的因子（il-6，igf-1），激活遷移的因子vegf，促進骨髓瘤細胞與bmscs粘附的因子tnf-a，并有刺激血管新生的因子vegf。 骨髓瘤細胞定位到骨髓，觸發(fā)了細胞因子的分

18、泌，而這種分泌又進一步促進并擴大了細胞因子的產生。我們將這種循環(huán)作用看作信號級鏈反應，這些細胞因子調節(jié)骨髓瘤細胞的增值、生存、耐藥與遷移。治療骨髓瘤的新方法（靶位治療），也正是通過控制骨髓瘤與骨髓瘤的微環(huán)境所觸發(fā)的信號級鏈反應，來阻斷腫瘤細胞的生長、生存、耐藥和遷移。這些藥物主要是沙利度胺及其類似物，蛋白酶體抑制劑以及砷劑。 1.沙利度胺及其類似物 近年來，隨著新生血管在腫瘤發(fā)展學中的作用及沙利度胺明顯的新生血管作用，沙利度胺被應用于一些實體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤的治療，取得了明顯的療效，其中沙利度胺在mm治療中的應用獲得了巨大成功，正是近20年來繼大劑量美法侖及造血干細胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤以來，

19、治療領域最可喜的進展。沙利度胺的作用機制抑制由堿性成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子介倒新生血管形成；沙利度胺及其類似物可直接抑制骨髓瘤細胞和bmscs的增值并殺傷腫瘤細胞；沙利度胺可調節(jié)粘附因子的表達，阻斷mm細胞與bmscs的相互粘連，進而阻止與腫瘤細胞生長、增殖相關的細胞因子分泌；對體內t和nk細胞有直接作用，增強其對抗骨髓瘤細胞的活性與數(shù)量，促進il-2與ifn-r的分泌，進而增強宿主對骨髓瘤細胞的免疫殺傷作用 .沙利度胺單藥治療骨髓瘤 其單藥治療mm的療效似乎優(yōu)于美法侖等傳統(tǒng)化療藥物。對于某些不能耐受大劑量的患者，采用小劑量沙利度胺治療亦可取得較好療效。c.沙利度胺與地塞米松聯(lián)合治

20、療骨髓瘤： 沙利度胺治療骨髓瘤不同于烷化劑等化療藥物，沒有骨髓抑制等副作用，體外實驗表明該藥物與地塞米松具有協(xié)同作用，沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療初治的mm患者，總有效率為69-77，治療復發(fā)/難治的mm患者，總有效率22-55。 d.沙利度胺治療的副作用 應用反應停治療mm，用量大，時間長，副作用也較明顯。但由于反應停是一種生物調節(jié)劑，其毒副作用明顯少于傳統(tǒng)的化療藥物。其主要副作用包括便秘、嗜睡、繼發(fā)性停經、皮疹、外周神經病變。通常為輕度，3-4度不良反應者10,其他少見的副作用還有中性粒細胞減少，甲狀腺功能低下及心動過緩、心律失常等。在用藥時只要逐步加用沙利度胺量，上述副作用是可以減輕或者避免

21、的，并且隨著治療進行而逐步耐受。在副作用中，特別需要注意和警惕的是：靜脈血栓和神經病變。沙利度胺單藥治療晚期骨髓瘤可靜脈血栓，但發(fā)生率5%,沙利度胺與地塞米松同時應用于初治患者時，靜脈血栓發(fā)生率明顯增多。 e.沙利度胺類似物（imids） imids刺激t細胞增殖的活性是沙利度胺的50-200倍，抑制tnf-a的作用明顯增強，而刺激il-2和inf-r分泌的作用則比沙利度胺強50-100倍，并且在體外抑制骨髓瘤細胞dna合成的作用還強于沙利度胺。用于治療難治與復發(fā)的患者，最大劑量25-30mg/d,口服,患者可由良好的耐受,治療有效率約為71%. 2.蛋白酶體抑制劑 代表了骨髓微環(huán)境中mm細胞

22、靶位治療的第二類治療藥物,是一種選擇性蛋白酶體抑制劑,他可以下調細胞周期相關的多酶復合體.蛋白酶體具有水解內源性核因子nf-kb抑制因子的作用，使nf-kb活化，而nf-kb是促進mm細胞生長、存活和耐藥的重要因子。velcade通過抑制nf-kb誘導mm細胞凋亡，下調mm細胞與基質細胞表達的粘附分子，進而減少細胞因子的分泌，抑制藥物。常見的不良反應有惡心、嘔吐、便秘、乏力、發(fā)熱、關節(jié)痛等。特別應注意周圍神經病變及血小板減少，必要時調整劑量及治療方案。 3.砷劑 a.體外實驗表明，亞砷酸對人多發(fā)性骨髓瘤細胞和細胞株具有廣泛作用。tang等報道亞砷酸通過激活caspase3前體誘導人mm細胞株凋

23、亡，即通過降解腫瘤壞死因子受體滅活水平誘發(fā)腫瘤細胞凋亡。外源性il-6能阻止由地塞米松等作用引發(fā)的mm細胞凋亡，但il-6不保護亞砷酸誘發(fā)的細胞凋亡。因此，在mm細胞凋亡的機制上，亞砷酸不同于地塞米松，亞砷酸對原代mm細胞和骨髓瘤細胞株的增生抑制具有劑量依賴關系。亞砷酸表現(xiàn)出誘導細胞周期停滯的作用。最后，通過抑制血管生成而抑制腫瘤 。亞砷酸表現(xiàn)出一定的抗壞血病、抗腫瘤效應。因此，對于治療mm亞砷酸表現(xiàn)出一定的特別作用。 b.在體外，維生素c能夠增強as2o3誘導耐藥mm細胞的凋亡，機制是維生素c可以降低細胞內的谷胱甘肽水平，增強mm細胞對as2o3敏感性。臨床試驗也表明，as2o3加維生素c治

24、療復發(fā)，難治性mm療效滿意，病人的耐受性良好，如果加用地塞米松效果更明顯。 治療劑量的as2o3（0.15-0.25mg/(kg.d)，緩慢滴注，每周用藥2-5天），毒副作用小，主要不良反應是血細胞降低，特別是白細胞和血小板降低明顯，停藥后可以恢復，其他不良反應主要包括乏力，呼吸困難，疼痛，惡心、嘔吐。 4.復發(fā)難治性mm的治療側略 經過反復的化療或造血干細胞移植后再次進入疾病發(fā)展的mm患者，如何選擇下一步的治療方案至關重要。反應停及其類似物，蛋白媒體抑制劑，砷劑等藥的單獨應用或者聯(lián)合用其他藥物是通常的選擇。皮質激素和口服環(huán)磷酰胺作為挽救治療方案。 口服環(huán)磷酰胺500/mg/周和強地松50mg

25、/d,隔日一次的聯(lián)合方案。 沙利度胺+/-地塞米松 thal 100mg/d+dex,d1-4,9-12 和17-20*1月，（然后d1-4）28d一周期 含口服環(huán)磷酰胺的方案 ctx100mg(m2.d)+p10-20mg/d ctx500mg/d+dex d1-4+thal200-800mg/d,21d 一周期 ctx500mg ,d1, 8 和d15thal100-200mg/d+dex d1-4和14-17，28d,一周期蛋白媒體抑制劑+/-地塞米松 b 1.3mg/m2,d1,4,8和d11+/-dex 20mg d1-2 ,d4-5,d8-9和d11-12,21d一周期。 b 1.3mg/m2,d1,4,8和d11，21d一周期。 （四）mm的維持治療與支