風濕免疫疾病超藥品說明書用藥專家共識

1、風濕免疫疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡）超藥品說明書用藥專家共識（廣東省藥學會年月日印發(fā)）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ , ）是自身免疫介導的、以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結締組織病，我國患病率為萬，以 的育齡女性多見。該病以血清中出現(xiàn)抗核抗體為代表的多種自身抗體及多系統(tǒng)、多器官受累為主要特征，具有極高的異質性，臨床表現(xiàn)多樣，預后差異較大。目前可通過綜合評估疾病活動性及臟器受損情況，制定個體化、合理的治療方案，可使大多數(shù)病人達到病情緩解。臨床上治療的常用藥物包括糖皮質激素（簡稱激素）、免疫抑制劑、丙種球蛋白和生物制劑。目前國內常用的免疫抑制劑主要包括環(huán)磷酰胺（）、嗎替麥考酚酯（）、硫唑嘌呤、環(huán)孢素（）、他克莫司（

2、）、甲氨蝶呤（）、來氟米特（）、雷公藤以及抗瘧藥、沙利度胺、達那唑等，其中抗瘧藥中的氯喹因副作用大，國內已極少用于臨床治療。生物制劑包括利妥昔單抗、貝利單抗（，）。本文總結了國內臨床常用的治療藥物的藥品說明書外用法，其中潑尼松龍片及國外指南提到的貝利單抗均尚未在國內上市，故未納入本文的討論中。 已批準的說明書含有適應證的藥品國內說明書含有適應證的藥品見表。需注意的是，不同藥物狼瘡適應證的內涵不同。例如環(huán)孢素、來氟米特僅有狼瘡性腎炎（ ，）的適應證而無適應證。美國 數(shù)據庫僅推薦環(huán)孢素治療，而無用于治療其他表現(xiàn)的依據及其等級。年國內診斷及治療指南指出由于環(huán)孢素無明顯骨髓抑制作用，常用于合并血小板減

3、少性紫癜的治療。另外，并非所有相同成分的藥品都有類似的狼瘡適應證，如進口針劑安道生（）說明書有適應證，國產注射用的說明書無適應證；成分同為環(huán)孢素的強盛、新賽斯平（口服溶液）有適應證，而新山地明、環(huán)孢素膠囊和新賽斯平（膠囊）的說明書則無適應證；成分同為來氟米特的愛若華有適應證，而關平、妥抒的說明書則無適應證。表 國內說明書有適應證的藥品類型成份（化學名）有適應證的藥品（別名）無適應證的藥品（別名）、糖皮質激素醋酸可的松醋酸可的松片醋酸潑尼松醋酸潑尼松片、強的松潑尼松龍氫化潑尼松注射液、贛鷹利君、強的松龍*甲基潑尼松龍美卓樂、尤金、甲強龍、米樂松曲安奈德*痛息通、康寧克通醋酸曲安奈德注射液地塞米松

4、地塞米松磷酸鈉注射液地塞米松鈉注射液、息洛安利美達松倍他米松得寶松*川欣、免疫抑制劑硫唑嘌呤依木蘭、硫唑嘌呤片環(huán)磷酰胺安道生注射用環(huán)磷酰胺環(huán)孢素強盛新賽斯平（口服溶液）新山地明、環(huán)孢素膠囊新賽斯平（膠囊）來氟米特愛若華關平、妥抒、抗瘧藥羥氯喹紛樂、賽能、植物藥雷公藤昆明山海棠片雷公藤片、昆仙膠囊雷公藤多苷片、雄激素達那唑達那唑膠囊注：* 僅限于肌注或關節(jié)腔注射，不能用于靜脈注射；適應證為紅斑狼瘡；適應證為盤狀紅斑狼瘡、播散性紅斑狼瘡；§適應證為盤狀紅斑；僅有適應證；植物藥成分復雜，各種制劑成分、作用和副作用均可能不一樣，使用時應予以考慮。 國內說明書外用法治療的藥物目前國內治療屬于說

5、明書外用法的風濕免疫科藥品主要有地塞米松片、口服、沙利度胺、苯丁酸氮芥、長春新堿以及利妥昔單抗等（表）。 地塞米松激素是治療的基礎，其劑量依據患者病情的輕重程度而異： 對于輕度活動的患者，通常選用小劑量激素（潑尼松 或其它等效劑量的激素）； 對于中度活動的患者，選擇個體化激素治療，通常潑尼松 或其它等效劑量的激素，需聯(lián)用免疫抑制劑； 對于重度活動的患者，激素的標準劑量是潑尼松 或其它等效劑量的激素，病情穩(wěn)定后周或療程周內開始減量，需聯(lián)用免疫抑制劑； 對于狼瘡危象，通常需大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療，即，采用靜脈緩慢滴注的方式，連續(xù) 為一個療程，療程間隔期 ，療程和間隔長短視具體病情而定，間隔期和

6、沖擊后繼治療按照重度活動的激素使用原則。年美國風濕病學年會（）關于的診療指南推薦型型患者誘導期治療起始即可使用甲基潑尼松龍沖擊治療 （級證據），其后續(xù)以，再逐漸減量（同重度活動）。該指南還指出由于不同患者之間腎炎和腎外表現(xiàn)變異較大，目前尚無足夠證據用于推薦激素減量計劃。目前激素減量可參考國內指南，即初以每周減的速度緩慢減量，減至潑尼松 后，減藥速度按病情適當調慢，如病情允許，維持治療劑量應 的潑尼松或其它等效劑量的激素。為規(guī)范管理中到高劑量激素（相當于潑尼松或其它等效劑量的激素）治療風濕免疫病及降低常見不良反應的發(fā)生率，年歐洲抗風濕聯(lián)盟（）基于臨床證據及專家共識提出了治療風濕免疫病的項推薦，分

7、為教育與預防、劑量風險效益評估和監(jiān)測三部分。項推薦包括： 向患者（包括其家人、看護者、醫(yī)療保健專業(yè)人員）解釋中高劑量激素的治療目的及潛在風險； 采取措施降低激素治療的潛在風險，包括飲食、規(guī)律運動和適當?shù)膫谧o理； 糖皮質激素誘導骨質疏松癥（）的高危人群或患者應得到適當?shù)姆乐危?患者（包括其家人、看護者、醫(yī)療保健專業(yè)人員）應被告知如何防治激素引起的下丘腦垂體腎上腺軸抑制； 向全科醫(yī)生提供優(yōu)質的資源，以提升對接受中高劑量激素治療的患者的臨床管理； 開始中高劑量激素治療前，需評估那些易引起不良事件的合并癥，包括糖尿病、葡萄糖耐量異常、心血管疾病、消化性潰瘍、反復感染、免疫功能受抑、青光眼（或存在危險

8、因素）以及骨質疏松等。存在上述合并癥的患者需嚴格進行風險效益評估； 選擇合適的起始劑量以達到治療反應，注意劑量不足的風險； 激素維持治療需定期隨訪，綜合考慮治療反應、劑量不足的風險以及不良反應來調整劑量； 所有患者都應監(jiān)測有臨床意義的不良反應。治療醫(yī)生應注意糖尿病、高血壓、體重增加、感染、骨質疏松性骨折、骨壞死、肌病、眼睛問題、皮膚問題以及神經心理學不良反應等。目前有國內適應證的口服激素包括醋酸可的松、醋酸潑尼松和甲基潑尼松龍，靜脈用激素包括甲基潑尼松龍注射液和地塞米松注射液。醋酸潑尼松龍注射液、曲安奈德注射液和復方倍他米松注射液雖有國內紅斑狼瘡的適應證，但其用法僅限于肌注或關節(jié)腔注射，不能用

9、于靜脈使用。地塞米松片國內說明書適應證為“主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病，嚴重的支氣管哮喘，皮炎等過敏性疾病，潰瘍性結腸炎，急性白血病，惡性淋巴瘤等”，未專門列出（表）。由于地塞米松屬于長效類激素，長期口服對下丘腦垂體腎上腺軸的影響較大，目前指南已不主張長期使用地塞米松等長效和超長效激素用于治療。 免疫抑制劑 口服是治療重癥的有效藥物之一，尤其是在和血管炎的患者中，與激素聯(lián)合治療能有效地誘導疾病緩解，阻止和逆轉病變的發(fā)展，改善遠期預后。目前普遍采用的標準沖擊療法是從經典的美國國立衛(wèi)生研究院（）方案演變而來的，即每次使用 體表面積靜脈滴注，每周次；多數(shù)患者個月后病情緩解，其后

10、每個月次，維持年。年關于的診療指南推薦作為型型患者誘導期的一線免疫抑制劑之一，其用法除前述沖擊療法外，還有低劑量方案，即歐洲方案，每次靜脈用 ，每周次，共次。年改善全球腎臟病預后組織（）關于治療的指南推薦的型和型誘導治療除前述兩種靜脈用方案外，還增加了口服方案，即 （最大劑量  ），誘導緩解一般  個月。目前國內臨床還有 隔天次靜脈注射的小劑量脈沖療法。進口注射劑（安道生）說明書有適應證，國產注射劑的說明書無適應證?？诜沫h(huán)磷酰胺片及復方環(huán)磷酰胺片（每片均含成分 ）均無適應證。有骨髓抑制的風險，使用前后建議監(jiān)測血象，尤其白細胞。對于胃腸道反應明顯者，可在治療前應用

11、中樞止嘔藥物。治療后建議多飲水，以加速排泄及降低出血性膀胱炎的風險。不建議長期使用，主要由于其對性腺的抑制（尤其是女性卵巢功能衰竭）以及少見的遠期致癌作用，應向患者告知風險。病情緩解后進入鞏固維持治療階段，可改用其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤、等維持治療，預防復發(fā)。 可抑制嘌呤從頭合成途徑，從而抑制淋巴細胞活化。是多個指南推薦的另一種可用于型型患者誘導期治療的一線免疫抑制劑, ，也就是說，治療的地位與相當，也可用于經治療而病情未能緩解者。年關于的診療指南提到由于非裔和拉美裔的美國患者對靜脈用的反應較白人和亞裔人差，因此建議非裔和拉美裔的美國型型患者首選作為誘導期治療藥物；并且對于無增殖型病變的單純型

12、伴腎病范圍蛋白尿（>）患者，推薦使用激素（潑尼松 或其它等效劑量的激素）聯(lián)合誘導治療（級證據）。與不同的是，不僅可用于誘導緩解期，還可用于鞏固治療期, 。然而，值得注意的是，隨著劑量增加，感染的風險也隨之增加，因此指南特別指出，亞裔人的劑量（建議每日 不超過）要低于非亞裔人（建議每日不超過，級證據）。另外，年關于治療推薦對于治療無反應或激素不能減至較低維持量的患者，是可選用的免疫抑制劑之一。目前國內外使用治療屬于說明書外用法，而美國 數(shù)據庫僅推薦治療，而無用于治療其他表現(xiàn)的依據及其等級。國內的藥品包括驍悉、順友、賽可平、扶異、嗎替麥考酚酯分散片等，常用劑量為，分次口服。常見的副作用包括消

13、化道癥狀、血液系統(tǒng)損害和感染。消化道癥狀主要是與劑量有關的惡心、嘔吐、腹瀉，多呈自限性，停藥后可恢復；嚴重者可出現(xiàn)胰腺炎和出血性胃炎。血液系統(tǒng)損害常表現(xiàn)為貧血和白細胞減少，其中貧血常發(fā)生于治療后 內，通常在周后緩解；白細胞減少一般出現(xiàn)在治療后 ，但多無臨床意義。常見感染包括尿路感染、系統(tǒng)感染、巨細胞病毒感染、皰疹病毒感染等，個別患者可能發(fā)生嚴重的威脅生命的感染。 年推薦，對于治療無反應或激素不能減至較低維持量的患者，也是可選用的免疫抑制劑之一。年國內指南指出，對于輕度活動的患者使用需權衡利弊；對于中度活動的患者，推薦劑量為周，主要用于關節(jié)炎、肌炎、漿膜炎和皮膚損害為主者?？煽诜蜃⑸浣o藥。目前

14、國內注射用可用于靜脈注射、肌肉注射、鞘內注射等，國外說明書尚有皮下注射的用法。皮下注射生物利用度高而副作用更低。目前及均未批準用于治療，有效性級別，推薦級別，證據強度級（表）。常見的副作用包括胃腸道反應、口腔粘膜糜爛、肝功能損害、骨髓抑制，偶見所致的肺炎和肺纖維化。 是比有效倍的神經鈣調蛋白抑制劑，對傳統(tǒng)治療效果不佳的增殖型狼瘡腎炎和狼瘡膜性腎病有效。年關于治療指南 提出激素聯(lián)合和多靶點治療可作為備選的起始治療方案，但證據十分有限。有前瞻性試驗顯示誘導完全或部分緩解的療效（個月）與沖擊療法相當。治療屬于說明書外用法，且美國 數(shù)據庫亦未查到治療的依據及其等級。國內藥品為普樂可復，常用劑量為?？赡?/p>

15、導致劑量相關的可逆性中毒性腎損害和血壓升高，但發(fā)生率低于，其他有報導的不良反應包括兒童心肌病、焦慮、抽搐、譫妄和震顫、糖尿病以及高脂血癥。 沙利度胺沙利度胺能夠抑制炎癥細胞的趨化和吞噬作用，抑制、和等細胞因子的表達，穩(wěn)定溶酶體膜，阻止中性粒細胞釋放過氧化物，具有免疫抑制、抗炎、抑制血管生成等作用。年國內指南推薦沙利度胺可用于對抗瘧藥不敏感的頑固性皮損。臨床已證實沙利度胺可有效治療包括皮膚型紅斑狼瘡在內的多種伴潛在自身免疫發(fā)病機制的炎癥性皮損。國內沙利度胺的商品名有反應停、愛然等，常用量為 。常見不良反應包括困倦、頭暈、便秘、外周神經病變等，其中外周神經病變可能不可逆，一旦出現(xiàn)必須停藥。該藥有嚴

16、重的致畸作用，故對育齡患者，無論女性還是男性，使用時均須避孕，停藥個月方可計劃懷孕。 苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥為芳香族氮芥衍生物，屬烷化劑，可破壞細胞的復制。有文獻報道在無對照的臨床試驗中觀察到糖皮質激素聯(lián)合苯丁酸氮芥對難治性型狼瘡腎炎有效。國內苯丁酸氮芥的商品名為留可然，常用量為，持續(xù)周。常見不良反應有骨髓抑制、惡心、嘔吐、血管神經水腫、癲癇、運動紊亂、肝功能損傷、不育等。苯丁酸氮芥治療狼瘡性腎炎屬于說明書外用法，且美國 數(shù)據庫亦未查到相應的依據及其等級，國內外指南均未將其列入常規(guī)治療方案，應在無替代方案時方予以考慮，并向患者告知風險，征得知情同意。長春新堿長春新堿可抑制微管蛋白的聚合而影響紡錘

17、體微管的形成，使有絲分裂停止于中期，還可干擾蛋白質代謝及抑制多聚酶的活力，并抑制細胞膜類脂質的合成和氨基酸在細胞膜上的轉運。有文獻報道激素聯(lián)合長春新堿治療合并重癥血小板減少有效率。常用量為 靜注， 最大劑量 ，周療程。常見不良反應包括神經系統(tǒng)毒性，累及外周神經、內臟神經系統(tǒng)、腦神經；骨髓抑制、消化道反應較輕，局部組織刺激及脫發(fā)等。長春新堿治療合并血小板減少屬于說明書外用法，且美國 數(shù)據庫亦未查到相應的依據及其等級，國內外指南均未將其列入常規(guī)治療方案，應在無替代方案時方予以考慮，并向患者告知風險，征得知情同意。 丙種球蛋白靜脈注射大劑量免疫球蛋白（）不僅對本身具有免疫治療作用，還具有非特異性抗感

18、染作用，對于使用大劑量免疫抑制劑的患者有一定防治感染的作用。年國內指南將作為重度活動型狼瘡的治療藥物之一，尤其對重癥血小板減少性紫癜有效，劑量為，靜脈滴注，連續(xù) 為個療程。 利妥昔單抗利妥昔單抗是一種抗的嵌合人鼠單克隆抗體，能清除細胞，使多數(shù)患者出現(xiàn)至少持續(xù)月的外周血淋巴細胞減少，但其治療效果并不完全與細胞清除相關。年指南建議，在誘導治療個月后腎炎未得到改善甚至惡化的患者，或和治療均失敗的患者，可考慮使用利妥昔單抗。已在一些非對照性試驗中被用于常規(guī)治療無法達到病情緩解的多種表現(xiàn)（腎、中樞神經系統(tǒng)、血細胞減少、漿膜炎、抗磷脂抗體綜合征）。誘導緩解的治療方案為體表面積，靜注，每周次，共周；或，靜注

19、，周后重復次。其常見不良反應包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、乏力、皮疹、惡心、嘔吐、喉頭水腫、低血壓等，常于首次用藥后內出現(xiàn)，緩慢輸注或暫停輸注可緩解。嚴重不良反應少見，少數(shù)患者可于首次輸注時出現(xiàn)原有心絞痛或心衰加重。表 國內藥品說明書外用法用于治療的藥品*藥品名稱國內已批準的適應證規(guī)格用法用量依據及其等級*（國外說明書、有效性、推薦級別和證據強度）醋酸地塞米松片主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病，嚴重的支氣管哮喘，皮炎等過敏性疾病，潰瘍性結腸炎，急性白血病，惡性淋巴瘤等。此外，本藥還用于某些腎上腺皮質疾病的診斷地塞米松抑制試驗。片參照潑尼松的用量（地塞米松相當于 潑尼松）美國已批準地塞

20、米松片用于治療成人、兒童原發(fā)性或紅斑狼瘡導致的腎病綜合征（非尿毒癥期）。成人：有效性級別 ，推薦級別 ，證據強度 ；兒童：有效性級別 ，推薦級別 ，證據強度 。環(huán)磷酰胺片復方環(huán)磷酰胺片適用于惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴細胞白血病、神母細胞瘤、卵巢癌、乳癌以及各種肉瘤及肺癌等。每片含環(huán)磷酰胺成分 （最大劑量  ）美國未批準用于治療成人。有效性級別 ，推薦級別 ，證據強度 。嗎替麥考酚酯適用于接受同種異體腎臟或肝臟移植的患者中預防器官的排斥反應。片劑：片；分散片：片；膠囊：粒，分次口服美國未批準用于治療成人、兒童。成人：有效性級別 ，推薦級別 ，證據強度 ；兒童：有效性級別 ，推薦級別

21、 ，證據強度 。甲氨蝶呤片注射用甲氨蝶呤甲氨蝶呤注射液各型急性白血病，特別是急性淋巴細胞白血病、惡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓瘤；頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑??；乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。片劑：片；注射用粉劑：、；注射液：、周，口服、皮下注射、靜脈注射美國未批準用于治療成人。有效性級別 ，推薦級別 ，證據強度 。他克莫司預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應。治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應。粒美國未批準他克莫司用于治療。數(shù)據庫中無他克莫司用于治療的評價。沙利度胺用于控制瘤型麻風反應癥。片 美國未批準

22、沙利度胺用于治療成人。有效性級別 ，推薦級別 ，證據強度 。苯丁酸氮芥、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病片，持續(xù)周美國未批準苯丁酸氮芥用于治療。數(shù)據庫中無苯丁酸氮芥用于治療的評價。長春新堿急性白血病、霍奇金病、惡性淋巴瘤，也用于乳腺癌、支氣管肺癌、軟組織肉瘤、神經母細胞瘤 靜注，最大劑量 數(shù)據庫中無長春新堿用于治療的評價，只有長春新堿用于治療免疫性血小板減少性紫癜的評價，且只有兒童，沒有成人。兒童：有效性等級 ，推薦級別 ，證據強度 。美國未批準長春新堿用于治療兒童免疫性血小板減少性紫癜。免疫球蛋白1. 原發(fā)性免疫球蛋白缺乏癥，如聯(lián)鎖低免疫球蛋白血癥，常見變異性免疫缺陷病，免疫球蛋

23、白亞型缺陷病等；2. 繼發(fā)性免疫球蛋白缺陷病，如重癥感染，新生兒敗血癥等；3. 自身免疫性疾病，如原發(fā)性血小板減少性紫癜，川崎病。、；含量為，靜脈滴注，連續(xù) 為個療程美國未批準免疫球蛋白用于治療成人。有效性級別 ，推薦級別 ，證據強度 。利妥昔單抗注射液. 復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤( 國際工作分類、 和 亞型的 細胞非霍奇金淋巴瘤) 的治療；. 先前未經治療的 陽性 期濾泡性非霍奇金淋巴瘤，患者應與標準 化療（環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松） 個周期聯(lián)合治療；. 陽性彌漫大細胞性非霍奇金淋巴瘤()應與標準化療( 環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松)個周期聯(lián)合治療。體表面積，靜注，每周次，共周

24、；或，靜注，周后重復次。美國未批準利妥昔單抗用于治療不能耐受免疫抑制劑治療或治療效果欠佳的成人、兒童。成人：有效性級別 ，推薦級別 ，證據強度 ；兒童：有效性級別 ，推薦級別 ，證據強度 。附加描述：根據開放性試驗和回顧性研究的結果，利妥昔單抗能減輕傳統(tǒng)免疫抑制劑治療失敗或不耐受的成人和兒童患者的疾病嚴重程度。注：*臨床提供證據來源, ；*證據等級分級來自美國 數(shù)據庫附：關于依據等級的說明已批準的適應證：指我國國家食品藥品監(jiān)督管理局（）已批準的，在該藥品說明書中明確列舉的適應證。依據等級：指該“藥品說明書之外的用法”的循證醫(yī)學證據情況，主要包括國內的臨床診療指南和國際循證醫(yī)學證據部分內容。對“說明書之外的用法”在臨床使用中的有效性、是否推薦和證據等級等方面信息進行了詳細的描述。有效性等級包括治療有效、證據支持有效、有效性具有爭議和治療無效個等級，有效性等級是依次減弱，具體含義見表。推薦等級包括推薦使用、大多數(shù)情況下推薦使用、在某些情況下推薦使用、不推薦使用和不明確個等級，推薦等級是依次減弱，具體含義見表。證據等級：包括類、類、類和沒有證據類，證據等級是依次減弱，具體含義