PD1抑制劑研究最新信息

1、腫瘤免疫療法之 PD1/PDL1通路抑制劑腫瘤免疫療法是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域中最具前景的研究方向之一， 各大藥企紛 紛尋求與其他公司合作研發(fā)腫瘤免疫相關(guān)治療方法。 初步的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明其 治療有效率非常高，Science雜志也將腫瘤免疫療法評為 2013年十大科學(xué)突 破第一位。1. 理論背景目前，針對PD1/PDL1通路抑制劑的研究受到了特別的關(guān)注。T細(xì)胞的激活 需要兩個(gè)信號(hào)，第一信號(hào)是TCR接收APC的MHC呈遞的抗原信息，第二信號(hào) 是來自細(xì)胞表面的一系列受體、配體，有共刺激信號(hào)(co-stimulatory)和共抑制信號(hào)(co-inhibitory)兩類，分別行使正向、負(fù)向調(diào)節(jié)功能，這些第二

2、信號(hào)也叫免疫檢 查點(diǎn)(immune checkpoint)。兩條經(jīng)典的共抑制信號(hào)通路有B7H1/B7DC-PD1和B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4。PD1(programmed death-1)最初是在凋亡的T細(xì)胞雜交瘤中得到的，由于其 和細(xì)胞凋亡相關(guān)而被命名為程序性死亡-1受體。PD1受體表達(dá)于T細(xì)胞表面和 初級B細(xì)胞表面，在這些細(xì)胞的分化和凋亡中發(fā)揮作用。PD-1有兩個(gè)配體，分別是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC),屆于B7家族蛋白。PD-L1蛋白廣泛表達(dá) 于抗原提呈細(xì)(APCs)、活化T、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、胎盤滋養(yǎng)層、心肌內(nèi)皮和胸 腺皮質(zhì)上皮細(xì)胞。PD-L1與T細(xì)

3、胞上的受體PD1相互作用，在免疫應(yīng)答的負(fù)性 調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。在許多人類腫瘤組織中均可檢測到PD-L1蛋白的表達(dá)，腫瘤部位的微環(huán)境可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞上的PD-L1的表達(dá)，表達(dá)的PD-L1有利于腫瘤的發(fā)生和生長，誘導(dǎo)抗腫瘤 T細(xì)胞的凋亡。2. 已上市免疫檢查點(diǎn)藥物共抑制信號(hào)通路既可以由 CTLA4介導(dǎo)，也可以由PD1介導(dǎo)。第一個(gè)針對 CTLA4通路的anti-CTLA4單抗Ipilimumab(易普利姆瑪，伊匹單抗)，商品名 Yervoy，由BMS公司開發(fā)，于2011年3月或美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療不 可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤，在研的是適應(yīng)癥包括非小細(xì)胞肺癌、腎癌o Ipilimumab 可

4、結(jié)合CTLA4并阻斷其與B7.1(CD80)或B7.2(CD86)的相互作用，從而增強(qiáng) T 細(xì)胞的活化和增殖。Ipilimumab是全球第一個(gè)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。3. PD1/PDL1通路抑制劑作用機(jī)制正常情況下，機(jī)體遇到外來病原體或抗原侵犯時(shí)，抗原呈遞細(xì)胞 (APCs,如 巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞等)捕獲抗原，對抗原進(jìn)行加工使之成為 T細(xì)胞可以識(shí)別 的抗原表位，與 MHC分子結(jié)合并呈現(xiàn)與細(xì)胞外側(cè)供 T細(xì)胞識(shí)別。T細(xì)胞通過 TCR與APCs的MHC分子結(jié)合，另外共刺激信號(hào)CD28受體與初始T細(xì)胞表面 的B7.1(CD80)或B7.2(CD86)結(jié)合，T細(xì)胞接到正向調(diào)控信號(hào)，初始 T細(xì)胞活化為效

5、應(yīng)T細(xì)胞，啟動(dòng)免疫應(yīng)答。當(dāng)有持續(xù)抗原刺激時(shí)，為了避免應(yīng)答過度，活化T細(xì)胞表面表達(dá)PD1,與APCs細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，向T細(xì)胞傳遞負(fù)向調(diào)控信號(hào)，T細(xì)胞增殖減少或凋亡。PD1/PDL1通路抑制劑可以阻斷PD1與PDL1的結(jié)合，阻斷負(fù)向調(diào)控信號(hào)，使T細(xì)胞恢復(fù)活性，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答。Naira T cellActivated T cellExhausted T oe-lllAclia;w AP"CD90, CDS6 ICDE-MHCTCRChronic infection, persistent antigen stimulation POLP<±f；c fi vr

6、- 一CD&0,CD9ScDzaMHCReinvigorated! T cdlPOXM * /CostirnL Hockads i f-kCostim'Li fCostim'R, RfiptUeaHllgenTCRT PD'I,CKtuujirturv ngamT Cffitmuiaio呼低白ptsBlocklngiarTttxMJyPrditecation |Cytokinss #C/lotoxicity |Pralileratiort fCytgkinas |Cylotoxicily |Proliferation |Cytokines #Cylotoxici

7、ty #Figure 2 Tte P0-1-PD-L pathway contributes directly to T cell dysfuncllon and lack of viral control durlrschtonlc viral Infection. Activated antigen-bearing AFC$ 牌況 higher tKprejsIcri of CDao and CDB6 and stimulate the prolireratlonP cytokine production and eytoloilc dctivlty or antien-speclTlc

8、na嶇 T celts. During clironk: Inf 牝lion c( In tne presence cf persisting antigen, T ai b&ccne 'xhaListed' and less the ability to proliferate Exhausted T calls 船睡 high 找pr鈣制01)of PD-1 and receive a %tior>coinliibltn(y signal 停n弟。雌 Pt>L-a)(pressing APft. Blockade of iiiteraclion betw

9、een PD-1 and its ligands can 'rslnifiorata' T 如Il5tn expand their populations and r 嗨in efTecbar functions, inc Indi ng cytokine productia n and cyta I nteraet Ions oT eo&ti mulatory ieoap(td( (Ccntim-R) with costinnulaiory Iigand (CkHtim-L) migtit includa pathways in the B7-CD28, tumor

10、rwcrosis ractof-tu(n(K neertnis factor receptor and CD2 families. MHC, mapr hitoc om pati bi I ity c omp lejc.4. PD1/PDL1通路抑制劑研究現(xiàn)狀PD1/PDL1通路抑制劑主要包括 anti-PD1或anti-PDL1單抗，也有針對 PDL2 的產(chǎn)品。目前有國外很多大公司開始角逐 anti-PD1或anti-PDL1單抗，其中最早 可能上市的是 BMS 的 Nivolumab 和 Merck 的 Lambrolizumab(MK-3475),它們均 獲得了 FDA突破性藥物資格。M

11、K-3475的臨床項(xiàng)目包括橫跨30種不同腫瘤類 型、超過24項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中包括4項(xiàng)新的III期研究。Merck已經(jīng)向FDA遞 交MK-3475的上市申請，PDUFA日期為2014年10月28日，MK-3475有望成 為新一類免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)劑中的首個(gè)抗PD-1抗體，2020年銷售額有望達(dá)40億美金。Merck同時(shí)宣布，計(jì)劃丁 2014年底向EMA提交MK-3475的上市許可申 請。而BMS 丁 2014年6月25日宣布Nivolumab在一項(xiàng)黑色素瘤的III期臨床 因明顯改進(jìn)總生存期而被提前終止。BMS稱將會(huì)和藥監(jiān)部門溝通這個(gè)結(jié)果，因此BMS的Nivolumab也極有可能今年上市，2020年銷

12、售額有望達(dá)60億美金。 BMS和Merck似乎在爭取成為第一個(gè)上市 PD-1的公司。另外，Roche的anti-PDL1 單抗MPDL3280A/MEDI4736也獲得了 FDA突破性藥物資格，有望在2015-2016 年間上市。國內(nèi)外PD1/PDL1抑制劑研究情況詳見下表:名稱靶點(diǎn)及種類廠家適應(yīng)癥狀態(tài)Nivolumab BMS-936558anti-PD1 單抗 Fully human IgG4Medarex (BMS)黑素瘤、非小細(xì) 胞肺癌Phase IIIPembrolizumab (formerly lambrolizumab)anti-PD1 單抗 Humanized IgG4Org

13、anon (Merck)黑素瘤、非小細(xì) 胞肺癌Filedpidilizumabanti-PD1 單抗 Humanized IgG1CureTech&Teva淋巴瘤、白血病、 實(shí)體瘤Phase IIAMP-514/ MEDI0680anti-PD1 單抗Amplimmune (Astr aZeneca)實(shí)體瘤VirologyPhase Iunkownanti-PD1 單抗白濟(jì)神州unkownpreclinicalunkownanti-PD1 單抗？CoStim Pharma (N ovartis)unkownunkownunkownanti-PD-1 單抗Sorrentounkownpr

14、eclinicalAMP-224PDL2-IgG1融合蛋白Amplimmune (Astr aZeneca)/ GSK多種腫瘤Phase IAUNP-12PD1抑制劑(多肽)Aurigene/ Pierre Fa breunkownpreclinicalMDX-1105anti-PDL1 單抗 human IgG4Medarex (BMS)黑素瘤Phase IMPDL3280A/anti-PDL1 單抗Genentech黑素瘤Phase IRG7446MEDI4736anti-PDL1 單抗 Fully humanMedImmune (Astra Zeneca)實(shí)體瘤Phase I-IIIun

15、kownanti-PDL1 單抗白濟(jì)神州unkown先導(dǎo)物優(yōu) 化unkownanti-PDL1 單抗Sorrentounkownpreclinicalunkownanti-PDL1 單抗包瑞unkownpreclinicalrHIgM12B7anti-PDL2 單抗Mayo Clinic/NCI黑素瘤Phase I5. PD-1/PDL1通路抑制劑藥物 SWOT分析Strength對多種實(shí)體瘤有較好的客觀應(yīng)答。Ipilimumab將黑素瘤患者3-4年生存率提 升了近1倍，nivolumab和MK-3475可能再提升1倍。未來可能通過篩查 PDL1 等生物標(biāo)志物進(jìn)一步提升應(yīng)答率。癌癥免疫療法的突出優(yōu)勢是比較難以產(chǎn)生耐藥性。Weakness中國黑色素瘤相對歐美國家發(fā)病率較低，約有 2萬名患者。免疫療法有較明顯的免疫蠹性，如皮炎、大腸炎、垂體炎等，這種副作用與免疫應(yīng)答程度直接相關(guān)，彳艮難通過劑量調(diào)整避免（anti-PD1單抗nivolumab