生物利用度與生物等效性

1、七、生物利用度與生物等效性 生物利用度生物利用度n生物利用度生物利用度(bioavailability,BA)是指藥物吸是指藥物吸收進(jìn)入大循環(huán)的速度與程度。收進(jìn)入大循環(huán)的速度與程度。 n生物利用度可分生物利用度可分絕對生物利用度與相對生物利絕對生物利用度與相對生物利用度。用度。n絕對生物利用度是以絕對生物利用度是以靜脈注射制劑靜脈注射制劑為參比標(biāo)準(zhǔn)為參比標(biāo)準(zhǔn),通常用于原料藥及新劑型的研究通常用于原料藥及新劑型的研究n相對生物利用度則是劑型之間或同種劑型不同相對生物利用度則是劑型之間或同種劑型不同制劑之間的比較研究制劑之間的比較研究,一般是一般是以吸收最好的劑以吸收最好的劑型或制劑型或制劑為參比

2、標(biāo)準(zhǔn)為參比標(biāo)準(zhǔn)。 意義意義n它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)它是藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo),是新藥開是新藥開發(fā)與研究的基本內(nèi)容發(fā)與研究的基本內(nèi)容n藥典及部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的藥物藥典及部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的藥物,改變劑型而改變劑型而不改變給藥途徑不改變給藥途徑,測定生物利用度有更重測定生物利用度有更重要的意義要的意義,可以免作臨床驗證?？梢悦庾髋R床驗證。n有些有些藥物臨床指標(biāo)不夠明確藥物臨床指標(biāo)不夠明確而生物利用而生物利用度的測定更顯重要度的測定更顯重要。AUC Tmax Cmaxn藥物血藥濃度藥物血藥濃度-時間曲線下的面積時間曲線下的面積AUC與藥物與藥物吸收總量成正比吸收總量成正比,因此它因此它代表藥物吸收的程度代

3、表藥物吸收的程度。n達(dá)峰時達(dá)峰時Tmax表示吸收的速度表示吸收的速度。n而峰濃度而峰濃度Cmax是與治療效果及毒性水平是與治療效果及毒性水平有關(guān)有關(guān)的參數(shù)的參數(shù),也與藥物吸收數(shù)量有關(guān)。也與藥物吸收數(shù)量有關(guān)。Cmax太大太大,超過最小毒性濃度超過最小毒性濃度,則能導(dǎo)致中毒。若則能導(dǎo)致中毒。若Cmax達(dá)達(dá)不到有效濃度不到有效濃度,則無治療效果則無治療效果生物等效性.n在相同實驗條件下在相同實驗條件下,給予相同劑量的藥劑給予相同劑量的藥劑等效制劑等效制劑,它們吸收的速度與程度沒有明它們吸收的速度與程度沒有明顯差別的產(chǎn)品叫顯差別的產(chǎn)品叫生物等效生物等效產(chǎn)品。產(chǎn)品。n當(dāng)吸收速度的差別沒有臨床上的意義時當(dāng)

4、吸收速度的差別沒有臨床上的意義時,某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同同,也可認(rèn)為也可認(rèn)為生物等效生物等效。藥劑等效性n藥劑等效性藥劑等效性是指同一藥物相同劑量制成是指同一藥物相同劑量制成同一劑型同一劑型,但非活性成分不一定相同但非活性成分不一定相同,在含在含量、純度、含量均勻度、崩解時間、溶量、純度、含量均勻度、崩解時間、溶出速率符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的制劑。出速率符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的制劑。生物等效性與藥劑等效性不同二者的主要區(qū)別n藥劑等效性藥劑等效性沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的沒有反映藥物制劑在體內(nèi)的情況情況n生物利用度或生物等效性的研究生物利用度或生物等效性的研究,

5、反映了反映了藥物制劑的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)藥物制劑的生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn),對臨床療效提供對臨床療效提供直接的證明直接的證明目前實際要求進(jìn)行生物利用度的藥物主要有 n(1)新開發(fā)的藥物產(chǎn)品新開發(fā)的藥物產(chǎn)品,特別是口服特別是口服制劑。制劑。n(2)改變劑型的產(chǎn)品改變劑型的產(chǎn)品 n(3)改變處方與工藝的產(chǎn)品改變處方與工藝的產(chǎn)品(仿制產(chǎn)仿制產(chǎn)品品)。以下幾類藥物,進(jìn)行生物利用度研究更有必要n1.預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物n2.治療指數(shù)窄的藥物治療指數(shù)窄的藥物n3.水溶性低的藥物水溶性低的藥物n4.溶解速度慢的藥物溶解速度慢的藥物n5.有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中

6、不穩(wěn)定的藥物物 n6.有特殊理化性質(zhì)的藥物有特殊理化性質(zhì)的藥物n7.賦形劑比例高的產(chǎn)品賦形劑比例高的產(chǎn)品預(yù)防與治療嚴(yán)重疾病的藥物n這類藥物的質(zhì)量對治療效果影響較大這類藥物的質(zhì)量對治療效果影響較大,生物利用度上的差別生物利用度上的差別,有時會帶來嚴(yán)重有時會帶來嚴(yán)重的后果。的后果。治療指數(shù)窄的藥物n治療指數(shù)治療指數(shù)是是毒性濃度與有效濃度毒性濃度與有效濃度的比值的比值n治療指數(shù)窄的藥物制劑如苯妥英治療指數(shù)窄的藥物制劑如苯妥英鈉，若生物利用度不一致鈉，若生物利用度不一致,過高可過高可能引起中毒能引起中毒,過低可能達(dá)不到治療過低可能達(dá)不到治療濃度濃度水溶性低的藥物n例如水溶解度低于例如水溶解度低于5mg

7、/ml的的,此類藥物溶解少此類藥物溶解少,如果劑型設(shè)計如果劑型設(shè)計不當(dāng)或制劑處方設(shè)計不好不當(dāng)或制劑處方設(shè)計不好,均能均能影響生物利用度。影響生物利用度。溶解速度慢的藥物n溶解速度慢的藥物溶解速度慢的藥物,用用法定方法在法定方法在30min內(nèi)溶解少于內(nèi)溶解少于50%的藥物。的藥物。也就是在整個吸收過程中也就是在整個吸收過程中,溶解速溶解速度是限速步驟度是限速步驟,藥物劑型因素對這藥物劑型因素對這類藥物制劑生物利用度有顯著的類藥物制劑生物利用度有顯著的影響影響有胃腸道中生物轉(zhuǎn)化或在胃腸中不穩(wěn)定的藥物。n此類制劑若設(shè)計不好，常造成生物此類制劑若設(shè)計不好，常造成生物利用度低利用度低n通常需包衣或制成特

8、殊劑型通常需包衣或制成特殊劑型有特殊理化性質(zhì)的藥物n如多晶型藥物如多晶型藥物,溶劑化物、粒度影響溶劑化物、粒度影響吸收的藥物吸收的藥物賦形劑比例高的產(chǎn)品n如如賦形劑與活性成分之比為賦形劑與活性成分之比為5:1的的情情況。因為賦形劑多況。因為賦形劑多,有時對主藥會產(chǎn)有時對主藥會產(chǎn)生一定的影響生一定的影響免做生物等效性試驗的藥物有些國家市售非處方藥物:其中包括n維生素類的保健用品維生素類的保健用品;n經(jīng)有關(guān)主管部門批準(zhǔn)免作臨床試驗經(jīng)有關(guān)主管部門批準(zhǔn)免作臨床試驗的新的非處方復(fù)方制劑的新的非處方復(fù)方制劑;n長期使用后安全系數(shù)大的處方藥物長期使用后安全系數(shù)大的處方藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榉翘幏剿幬镛D(zhuǎn)變?yōu)榉翘幏剿幬镌u價

9、(測定)生物利用度的方法. n血藥濃度法血藥濃度法n尿藥濃度數(shù)據(jù)法尿藥濃度數(shù)據(jù)法絕對生物利用度相對生物利用度梯形法積分法尿藥濃度數(shù)據(jù)法（7個半衰期）生物利用度(生物等效性)的實驗設(shè)計 n研究對象研究對象n試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑n分析方法的指標(biāo)與要求分析方法的指標(biāo)與要求n單劑量給藥計劃單劑量給藥計劃n單劑量試驗結(jié)果處理單劑量試驗結(jié)果處理n生物利用度的計算生物利用度的計算n多次給藥計劃多次給藥計劃n結(jié)果處理結(jié)果處理n結(jié)果統(tǒng)計分析結(jié)果統(tǒng)計分析研究對象n一般在一般在人體內(nèi)人體內(nèi)進(jìn)行。應(yīng)選擇正常、健康的自愿進(jìn)行。應(yīng)選擇正常、健康的自愿受試者受試者,受試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)受

10、試者應(yīng)在各種條件一致的情況下進(jìn)行。行。(個別毒性大的藥物如抗癌藥個別毒性大的藥物如抗癌藥,可以采用動可以采用動物物) n受試者選擇條件受試者選擇條件:年齡一般年齡一般1840歲歲,男性男性,體體重為標(biāo)準(zhǔn)體重重為標(biāo)準(zhǔn)體重, 受試者應(yīng)經(jīng)過肝、腎功能及心受試者應(yīng)經(jīng)過肝、腎功能及心電圖等項檢查電圖等項檢查,試驗前停用一切藥物試驗前停用一切藥物, 試驗期間試驗期間,禁忌煙酒。禁忌煙酒。n受試者人數(shù)受試者人數(shù),可考慮可考慮12例。國外一般用例。國外一般用24例。例。新藥研究到底選用多少例新藥研究到底選用多少例,應(yīng)根據(jù)衛(wèi)生行政部應(yīng)根據(jù)衛(wèi)生行政部門頒布的指導(dǎo)原則的規(guī)定確定門頒布的指導(dǎo)原則的規(guī)定確定,不得隨意制

11、訂。不得隨意制訂。 試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑n試驗制劑應(yīng)是試驗制劑應(yīng)是中試以上規(guī)模生產(chǎn)出來中試以上規(guī)模生產(chǎn)出來的的,國外國外規(guī)定為大生產(chǎn)批量的規(guī)定為大生產(chǎn)批量的10%或或10萬片以上的規(guī)萬片以上的規(guī)模。模。n絕對生物利用度研究絕對生物利用度研究,需選擇靜脈注射劑作為需選擇靜脈注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。標(biāo)準(zhǔn)參比制劑。n相對生物利用度或生物等效性的研究相對生物利用度或生物等效性的研究,可選用可選用已批準(zhǔn)上市的、質(zhì)量優(yōu)良的同類劑型或相關(guān)劑已批準(zhǔn)上市的、質(zhì)量優(yōu)良的同類劑型或相關(guān)劑型產(chǎn)品為參比制劑型產(chǎn)品為參比制劑。應(yīng)該說明。應(yīng)該說明,上述已批準(zhǔn)上上述已批準(zhǔn)上市系指國內(nèi)經(jīng)批準(zhǔn)上市與國外產(chǎn)品經(jīng)我國衛(wèi)生市系指國內(nèi)

12、經(jīng)批準(zhǔn)上市與國外產(chǎn)品經(jīng)我國衛(wèi)生部門批準(zhǔn)在我國上市的產(chǎn)品部門批準(zhǔn)在我國上市的產(chǎn)品分析方法的指標(biāo)與要求n測定方法要求專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高、精測定方法要求專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確性高、精密、靈敏的分析方法。密、靈敏的分析方法。n要求要求絕對回收率不低于絕對回收率不低于70%,日內(nèi)、日日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD%)小于小于10%,濃濃度很低度很低(如如ng水平水平),也可小于也可小于15%或或20%n并提供分析方法的最低檢測濃度。并提供分析方法的最低檢測濃度。單劑量給藥計劃n如試驗制劑與參比制劑兩種進(jìn)行比較則采用如試驗制劑與參比制劑兩種進(jìn)行比較則采用雙雙處理、兩周期隨機(jī)交叉試驗設(shè)計處理、兩周期隨

13、機(jī)交叉試驗設(shè)計n兩周期間稱洗凈期兩周期間稱洗凈期,一般相當(dāng)藥物一般相當(dāng)藥物10個半衰期個半衰期,通常一周通常一周 n給藥劑量一般應(yīng)與該制劑臨床治療劑量一致給藥劑量一般應(yīng)與該制劑臨床治療劑量一致,且被試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑總劑量應(yīng)相等。如非且被試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)制劑總劑量應(yīng)相等。如非臨床治療劑量臨床治療劑量,應(yīng)提供劑量設(shè)置的足夠依據(jù)。應(yīng)提供劑量設(shè)置的足夠依據(jù)。若劑量不等應(yīng)說明原因若劑量不等應(yīng)說明原因n對對非線性動力學(xué)的藥物要用兩個不同劑量進(jìn)行非線性動力學(xué)的藥物要用兩個不同劑量進(jìn)行試驗試驗具體方案n受試者禁食受試者禁食10h后后,早晨空腹時以早晨空腹時以200ml水將藥吞服水將藥吞服,服藥后服藥后4h時統(tǒng)

14、一食譜的標(biāo)準(zhǔn)時統(tǒng)一食譜的標(biāo)準(zhǔn)餐。餐。n整個采樣時間至少整個采樣時間至少35個半衰期。如果個半衰期。如果藥物半衰期未知藥物半衰期未知,采樣需持續(xù)到血藥濃度采樣需持續(xù)到血藥濃度為峰濃度的為峰濃度的1/101/20。采樣安排采樣安排:n根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果進(jìn)行根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果進(jìn)行,一個完整的口服血一個完整的口服血藥濃度一時間曲線藥濃度一時間曲線,應(yīng)包括吸收相、平衡應(yīng)包括吸收相、平衡相與消除相。相與消除相。n服藥前采樣一次服藥前采樣一次,吸收相與平衡相各采樣吸收相與平衡相各采樣3次次,消除相采樣消除相采樣48次次,總數(shù)總數(shù)1115次。次。n對個別藥物對個別藥物,若采樣次數(shù)較少若采樣次數(shù)較少,應(yīng)說明理由應(yīng)說明理

15、由單劑量試驗結(jié)果處理n列出試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑每一個受列出試驗制劑與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑每一個受試的血藥濃度與時間的原始數(shù)據(jù)試的血藥濃度與時間的原始數(shù)據(jù),同時計同時計算平均值與標(biāo)準(zhǔn)差算平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表并作圖列表并作圖n計算每受試者生物利用度或生物等效性計算每受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù)有關(guān)參數(shù),并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差,列表列表nAUCo-t用梯形法計算。用梯形法計算。nT1/2=0.693/K。nCmax、Tmax通過實驗數(shù)據(jù)直接求出通過實驗數(shù)據(jù)直接求出,或用拋物線法求得。或用拋物線法求得。生物利用度的計算n絕對生物利用度與相對生物利用度：用絕對生物利用度與相對生物利用

16、度：用藥時曲線下面積的數(shù)據(jù)進(jìn)行計算藥時曲線下面積的數(shù)據(jù)進(jìn)行計算。多次給藥計劃(多劑量給藥計劃 n緩釋、控釋制劑除進(jìn)行單劑量試驗外緩釋、控釋制劑除進(jìn)行單劑量試驗外,還要求還要求進(jìn)行多次給藥試驗進(jìn)行多次給藥試驗n多次給藥同樣采用交叉試驗設(shè)計多次給藥同樣采用交叉試驗設(shè)計,洗凈期一周洗凈期一周,受試者選擇、人數(shù)、制劑、分析方法等研究條受試者選擇、人數(shù)、制劑、分析方法等研究條件件與單劑量法相同與單劑量法相同,n緩釋、控釋制劑按設(shè)計要求給藥緩釋、控釋制劑按設(shè)計要求給藥(如每天一次如每天一次或二次或二次),若參比制劑為普通速釋制劑若參比制劑為普通速釋制劑,則按臨床則按臨床常規(guī)方法給藥常規(guī)方法給藥(如每天二次

17、或三次如每天二次或三次) ；具體方案n連服一定時間，不少于待測藥物連服一定時間，不少于待測藥物7個半衰期后個半衰期后,開始測定谷濃度開始測定谷濃度,至少測三次至少測三次,以確證達(dá)到穩(wěn)態(tài)以確證達(dá)到穩(wěn)態(tài)。達(dá)穩(wěn)態(tài)后至少要測定一個劑量間隔的血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后至少要測定一個劑量間隔的血藥濃度-時間曲線時間曲線,特別要注意測定給藥前特別要注意測定給藥前(0時間時間)與與劑量間隔末劑量間隔末(時間時間)的血藥濃度的血藥濃度,其他采樣時間其他采樣時間可參考單劑量實驗安排可參考單劑量實驗安排,以便求得生物利用度以便求得生物利用度n 最好能測定達(dá)穩(wěn)態(tài)后全天服藥的血藥濃度最好能測定達(dá)穩(wěn)態(tài)后全天服藥的血藥濃度-時時間曲

18、線間曲線,特別對那些在一天內(nèi)吸收與處置容易特別對那些在一天內(nèi)吸收與處置容易發(fā)生節(jié)律變化的藥物發(fā)生節(jié)律變化的藥物。多劑量試驗的結(jié)果處理 n實驗數(shù)據(jù)整理與單劑量試驗相同。實驗數(shù)據(jù)整理與單劑量試驗相同。n然后計算每一個受試者生物利用度或生然后計算每一個受試者生物利用度或生物等效性有關(guān)參數(shù)物等效性有關(guān)參數(shù),并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)并求出平均值與標(biāo)準(zhǔn)差差,列表。列表。平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度結(jié)果統(tǒng)計分析 n試驗結(jié)果應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析試驗結(jié)果應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析,并作出判斷。并作出判斷。相對生物利用度值差異在相對生物利用度值差異在土土20時時,一般一般認(rèn)為可以被接受。認(rèn)為可以被接受。n生物等效性標(biāo)準(zhǔn)是試驗制劑生物利用度生物等效性

19、標(biāo)準(zhǔn)是試驗制劑生物利用度的參數(shù)的參數(shù)AUC平均值的平均值的90%可信限可信限, 應(yīng)落應(yīng)落在標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的在標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的80-125%置信區(qū)置信區(qū)間之間。間之間。Cmax則在則在70%-145之間之間。生物等效性統(tǒng)計分析n統(tǒng)計分析宜采用方差分析、雙單側(cè)檢驗、統(tǒng)計分析宜采用方差分析、雙單側(cè)檢驗、置信區(qū)間、內(nèi)葉斯分析置信區(qū)間、內(nèi)葉斯分析等等n由于由于AUC,因不呈正態(tài)分布因不呈正態(tài)分布,應(yīng)先將其進(jìn)行應(yīng)先將其進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換對數(shù)轉(zhuǎn)換,才可進(jìn)行方差分析。才可進(jìn)行方差分析。方差分析 n方差分析方差分析是檢驗差異的傳統(tǒng)方方差分析方差分析是檢驗差異的傳統(tǒng)方法法,且為其它方法的基礎(chǔ)。且為其它方法的基礎(chǔ)。n方差分析

20、的統(tǒng)計假設(shè)是方差分析的統(tǒng)計假設(shè)是:n樣品的隨機(jī)化樣品的隨機(jī)化;n方差齊性方差齊性;n統(tǒng)計模型的可加性統(tǒng)計模型的可加性;n殘差的獨立性和正態(tài)性。殘差的獨立性和正態(tài)性。 在生物等效性評價中方差分析的基礎(chǔ)是n受試者的選擇與分配應(yīng)是隨機(jī)的。受試者的選擇與分配應(yīng)是隨機(jī)的。n試驗組與參比組的誤差來源和影響因試驗組與參比組的誤差來源和影響因素應(yīng)當(dāng)相等或至少相當(dāng)。素應(yīng)當(dāng)相等或至少相當(dāng)。n誤差的作用具有可加性誤差的作用具有可加性,如受試者、周如受試者、周期間、藥物間的作用應(yīng)該具可加性期間、藥物間的作用應(yīng)該具可加性,且上且上述作用之間無交互影響。述作用之間無交互影響。n實驗數(shù)據(jù)應(yīng)是正態(tài)分布實驗數(shù)據(jù)應(yīng)是正態(tài)分布。n

21、若滿足不了上述條件需采用其它措施如若滿足不了上述條件需采用其它措施如數(shù)據(jù)的對數(shù)轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)的對數(shù)轉(zhuǎn)換以符合上述條件。以符合上述條件。n許多生物學(xué)資料是非正態(tài)分布許多生物學(xué)資料是非正態(tài)分布,接近于對接近于對數(shù)正態(tài)分布。由血藥濃度數(shù)據(jù)計算出的數(shù)正態(tài)分布。由血藥濃度數(shù)據(jù)計算出的AUC和和Cmax趨于偏態(tài)分布趨于偏態(tài)分布,它們的變異它們的變異隨平均值增大而增大隨平均值增大而增大,對數(shù)轉(zhuǎn)換后可改善對數(shù)轉(zhuǎn)換后可改善這種情況這種情況,使其變異與平均值無關(guān)使其變異與平均值無關(guān) n方差分析方差分析用來檢驗試驗組與參比組組內(nèi)用來檢驗試驗組與參比組組內(nèi)與組間差異與組間差異,評價受試者、試驗周期、制評價受試者、試驗周期、

22、制劑間的變異和其它試驗設(shè)計的變異。劑間的變異和其它試驗設(shè)計的變異。n一般差異的顯著性水平定為一般差異的顯著性水平定為0.05。方差方差分析是顯著性檢驗分析是顯著性檢驗,不是等效性檢驗不是等效性檢驗。雙單側(cè)檢驗(two one-sided test)n雙單側(cè)檢驗雙單側(cè)檢驗用于可信限檢驗用于可信限檢驗,確定試驗制確定試驗制劑與參比制劑生物利用度參數(shù)平均值的劑與參比制劑生物利用度參數(shù)平均值的差異是否在允許范圍內(nèi)差異是否在允許范圍內(nèi)。雙單側(cè)檢驗的假設(shè)為 分別為試驗制劑與參分別為試驗制劑與參比制劑比制劑AUC或或Cmax的對數(shù)均值的對數(shù)均值: r1為生物等效的低側(cè)為生物等效的低側(cè)界限界限, r2為高側(cè)界

23、限為高側(cè)界限; 如檢驗參數(shù)為如檢驗參數(shù)為AUC,則則r1=0.8, r2 =1.25。檢驗統(tǒng)計量n式中式中S為樣本誤差均方的為樣本誤差均方的平方根平方根,由方差分析結(jié)果由方差分析結(jié)果得到得到,n為樣本人數(shù)為樣本人數(shù),t1和和t2均服從自由度均服從自由度的的t分分布布(均誤差均方自由度均誤差均方自由度),臨界值為臨界值為t1-a它可以查它可以查t單側(cè)分位數(shù)表得到。單側(cè)分位數(shù)表得到。當(dāng)當(dāng)t1t1-a,t2 t1-a同時同時成立成立,則拒絕則拒絕Ho,接受接受Hl,即認(rèn)為兩制劑生物等效。即認(rèn)為兩制劑生物等效。置信區(qū)間n置信區(qū)間分析生物等效性分析中常用置信區(qū)間分析生物等效性分析中常用90%的置信區(qū)間分

24、析的置信區(qū)間分析n即為試驗制劑的生物利用度有即為試驗制劑的生物利用度有90的可的可能性在此范圍之間。能性在此范圍之間。 公式體內(nèi)外相關(guān)性研究 n一旦這種關(guān)系建立后一旦這種關(guān)系建立后,n就可能用體外試驗代替體內(nèi)試驗就可能用體外試驗代替體內(nèi)試驗,即即用體用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示內(nèi)生物利用度特性的指示。n同時同時,也可用于篩選處方也可用于篩選處方,保證制劑產(chǎn)品體保證制劑產(chǎn)品體內(nèi)外性能的一致性內(nèi)外性能的一致性 體內(nèi)外相關(guān)性有三種情況 n整個體外溶出、釋放時間過程和整個體整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系內(nèi)時

25、間過程之間存在相關(guān)關(guān)系 n體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。數(shù)之間存在相關(guān)關(guān)系。n單點相關(guān)單點相關(guān) 整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)整個體外溶出、釋放時間過程和整個體內(nèi)時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系時間過程之間存在相關(guān)關(guān)系 n具有這種相關(guān)關(guān)系具有這種相關(guān)關(guān)系其體外溶出曲線，和其體外溶出曲線，和體內(nèi)整個吸收曲線存在相關(guān)關(guān)系體內(nèi)整個吸收曲線存在相關(guān)關(guān)系,這是最這是最高水平的相關(guān)系。高水平的相關(guān)系。n體內(nèi)吸收曲線可通過體內(nèi)吸收曲線可通過Wagner-Nelson法或法或Loo-Reegelman法求得。法求得。 體外溶出時間過程和體內(nèi)時間過程的參數(shù)

26、之間存在相關(guān)關(guān)系。 n這一相關(guān)的方法主要是利用統(tǒng)計矩分析原理這一相關(guān)的方法主要是利用統(tǒng)計矩分析原理,可以將體外平均溶出時間和體內(nèi)平均滯留時間可以將體外平均溶出時間和體內(nèi)平均滯留時間或體內(nèi)平均溶出時間進(jìn)行比較。或體內(nèi)平均溶出時間進(jìn)行比較。n如如:a：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均溶出時間：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均溶出時間nB：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均滯留時間：體外平均溶出時間對體內(nèi)平均滯留時間nC：體外溶出速度常數(shù)對體內(nèi)吸收速度常數(shù)：體外溶出速度常數(shù)對體內(nèi)吸收速度常數(shù)為單點相關(guān)關(guān)系n某一溶出時間點某一溶出時間點,如如T50%、T90%,和某一藥和某一藥動學(xué)參數(shù)如動學(xué)參數(shù)如AUC、Cmax或或tm

27、ax存在相關(guān)關(guān)存在相關(guān)關(guān)系。可有以下三種情況系。可有以下三種情況（1）某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)）某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性。參數(shù)之間相關(guān)性。n(2)體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。n(3體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性關(guān)性某一特定時間點體外溶出量和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間相關(guān)性n如a:時間t時的溶出量對AUCnB:時間t時的溶出量對CmaxnC:時間t時的溶出量對平均滯留時間MRT體外溶出某一百分?jǐn)?shù)所需時間與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性。na

28、:Tx%對對AUCnb :Tx%又才又才Cmaxnc : Tx%對對MRT體外溶出參數(shù)與體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)之間有相關(guān)性n a:溶出速度常數(shù)kd或K。對Cmax或AUCnB: MDT體外對Cmax或AUC影響生物利用度的因素 n劑型的影響劑型的影響n藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解n肝臟首過作用肝臟首過作用n受試者本身變易的影響受試者本身變易的影響劑型的影響 n同種藥物不同劑型同種藥物不同劑型,生物利用度往往不同。生物利用度往往不同。同種劑型同種劑型,由于處工藝不同由于處工藝不同,有時生物利用有時生物利用度也不同度也不同n產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因,主要劑型的性質(zhì)與主要劑型

29、的性質(zhì)與處方組成影響藥物的吸收。處方組成影響藥物的吸收。n這個問題是當(dāng)前某些產(chǎn)品質(zhì)量存在的主這個問題是當(dāng)前某些產(chǎn)品質(zhì)量存在的主要問題要問題,應(yīng)通過改進(jìn)劑型設(shè)計和制劑處方應(yīng)通過改進(jìn)劑型設(shè)計和制劑處方加以解決。加以解決。藥物在胃腸道內(nèi)的代謝分解 n某些藥物在胃腸道內(nèi)停留時間較長某些藥物在胃腸道內(nèi)停留時間較長,易受易受胃腸內(nèi)微生物或酶的作用而發(fā)生代謝分胃腸內(nèi)微生物或酶的作用而發(fā)生代謝分解解,使生物利用度降低。使生物利用度降低。 肝臟首過作用 n心得安、利多卡因等藥物均有一定程度心得安、利多卡因等藥物均有一定程度的肝臟首過作用的肝臟首過作用n首過作用的程度首過作用的程度,可以用藥物口服或靜注可以用藥物

30、口服或靜注后得到的曲線下的面積來預(yù)測。后得到的曲線下的面積來預(yù)測。受試者本身變易的影響 n測求生物利用度測求生物利用度,應(yīng)進(jìn)行交叉試驗應(yīng)進(jìn)行交叉試驗,以消除受試以消除受試者之間藥物清除率者之間藥物清除率(KV)的變異。的變異。n但是有時這些研究仍受到受試者本身變異的影但是有時這些研究仍受到受試者本身變異的影響響,也就是同一受試者對同次數(shù)所給藥物消除也就是同一受試者對同次數(shù)所給藥物消除作用不完全相同作用不完全相同,藥物消除變異越大藥物消除變異越大,F或或Fr估算估算的標(biāo)準(zhǔn)差也越大。的標(biāo)準(zhǔn)差也越大。n為了減少個體自身差異性的影響為了減少個體自身差異性的影響,一般假設(shè)分一般假設(shè)分布容積不變布容積不變

31、,而校正消除速度常數(shù)或半期的差而校正消除速度常數(shù)或半期的差別。這就是半衰期校正法別。這就是半衰期校正法,n 研究目的及內(nèi)容 n臨床前進(jìn)行藥物動力學(xué)研究臨床前進(jìn)行藥物動力學(xué)研究,目的在于了目的在于了解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特解新藥在動物體內(nèi)動態(tài)變化的規(guī)律及特點點,給臨床合理用藥提供參考給臨床合理用藥提供參考;n其內(nèi)容包括藥物的其內(nèi)容包括藥物的吸收、分布、排泄、吸收、分布、排泄、蛋白結(jié)合等蛋白結(jié)合等。根據(jù)數(shù)學(xué)模型。根據(jù)數(shù)學(xué)模型,求算重要的求算重要的藥物動力學(xué)參數(shù)藥物動力學(xué)參數(shù) 藥物在生物樣品中的分離與測定 n建立一個專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好、靈敏的測定方法 n(一一)專屬性專屬性n(二二)

32、重現(xiàn)性重現(xiàn)性.n(三三)靈敏度靈敏度.n(四四)標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率n(五五)分離及測定分離及測定專屬性n必須證明所測藥物為原形藥或其必須證明所測藥物為原形藥或其代謝產(chǎn)物。代謝產(chǎn)物。重現(xiàn)性n用用RSD%表示表示n藥物加入生物樣品中反復(fù)測定的相對標(biāo)藥物加入生物樣品中反復(fù)測定的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差準(zhǔn)偏差,在實際所用標(biāo)準(zhǔn)曲線在實際所用標(biāo)準(zhǔn)曲線(至少四個至少四個濃度濃度)范圍內(nèi)范圍內(nèi),日內(nèi)變異系數(shù)爭取達(dá)到日內(nèi)變異系數(shù)爭取達(dá)到5%以內(nèi)以內(nèi),但不能越過但不能越過10%或或20%(ng水水平平)。.靈敏度n一般以一般以ng(或或ug/ml)生物樣品表示。生物樣品表示。n要求能測出要求能測出35個半衰期后

33、的血藥濃度個半衰期后的血藥濃度n或者能檢測出或者能檢測出Cmax的的1/10濃度。濃度。標(biāo)準(zhǔn)曲線及回收率n1.要要指明藥物的化學(xué)純度指明藥物的化學(xué)純度。n2.要制備藥物在要制備藥物在血、尿、糞、膽汁及組血、尿、糞、膽汁及組織勻漿織勻漿等中的標(biāo)準(zhǔn)曲線等中的標(biāo)準(zhǔn)曲線,每條標(biāo)準(zhǔn)曲線在每條標(biāo)準(zhǔn)曲線在應(yīng)用濃度范圍內(nèi)應(yīng)用濃度范圍內(nèi),最少包含四個藥物濃度最少包含四個藥物濃度;并指出其相關(guān)系數(shù)。并指出其相關(guān)系數(shù)。n3、要注意不同組織的空白干擾及回收率、要注意不同組織的空白干擾及回收率可能不同可能不同，絕對回收率低于，絕對回收率低于70。分離及測定n1.根據(jù)實驗室條件根據(jù)實驗室條件,首選先進(jìn)的首選先進(jìn)的HPLC

34、、GC等等分離方法分離方法,以及紫外、熒光以及紫外、熒光等測定方法等測定方法n2.用用放射性核素標(biāo)記藥物放射性核素標(biāo)記藥物,在用前要進(jìn)行純度檢在用前要進(jìn)行純度檢查查,放化純度要放化純度要95%。定位標(biāo)記要指明標(biāo)記定位標(biāo)記要指明標(biāo)記位置。盡量不用以曝射制備的非定位位置。盡量不用以曝射制備的非定位3H標(biāo)記標(biāo)記物。物。n3.放射免疫法和酶標(biāo)免疫放射免疫法和酶標(biāo)免疫法具有一定特異性法具有一定特異性,靈靈敏度高敏度高,但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)常但原藥與其代謝產(chǎn)物或內(nèi)源性物質(zhì)常有交叉反應(yīng)有交叉反應(yīng),需提供證據(jù)需提供證據(jù),說明其特異性。說明其特異性。n4.生物檢定法生物檢定法常能反映藥效學(xué)本質(zhì)常能反映

35、藥效學(xué)本質(zhì),一般特異性一般特異性較差較差,最好用特異性高的方法予以對比、證明最好用特異性高的方法予以對比、證明,否則要加以說明。否則要加以說明。動物選擇與注意事項 n必須采用必須采用成年、健康成年、健康動物。常用動物為動物。常用動物為大鼠、小鼠、兔、豚鼠大鼠、小鼠、兔、豚鼠,狗狗等。等。n首選首選動物與性別動物與性別盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)盡量與藥效學(xué)或毒理學(xué)研究所用動物一致。研究所用動物一致。n盡量在盡量在清醒狀態(tài)清醒狀態(tài)下進(jìn)行。下進(jìn)行。n動物進(jìn)實驗室應(yīng)飼養(yǎng)動物進(jìn)實驗室應(yīng)飼養(yǎng)35d再開始實驗。再開始實驗。n給藥途徑給藥途徑要選擇擬在臨床上用的途徑要選擇擬在臨床上用的途徑(如如有特殊情況有特殊情況

36、,要加以說明要加以說明 藥物動力學(xué)參數(shù)測定 n血藥濃度血藥濃度-時間曲線時間曲線(藥藥-時曲線時曲線) n藥藥-時曲線與數(shù)據(jù)處理時曲線與數(shù)據(jù)處理n實驗報告材料實驗報告材料血藥濃度-時間曲線1.給藥后取血時間應(yīng)注意到下列三個相的時間點給藥后取血時間應(yīng)注意到下列三個相的時間點分布分布,先做預(yù)試先做預(yù)試,摸索各自范圍摸索各自范圍,靜脈注射靜脈注射:分布相、平衡相和消除相。血管外給分布相、平衡相和消除相。血管外給藥藥,吸收相、平衡相和消除相。吸收相、平衡相和消除相。實驗觀察期不實驗觀察期不小于小于3個半衰期個半衰期2.口服給藥口服給藥,一般在給藥前禁食一般在給藥前禁食12h。研究口服給。研究口服給藥藥

37、,不宜選用兔和反芻動物如羊不宜選用兔和反芻動物如羊等。等。3.最好從同一動物多次采樣最好從同一動物多次采樣,盡量避免用多只動盡量避免用多只動物合并樣品。物合并樣品。4、劑量的選擇：在有效安全范圍內(nèi)，、劑量的選擇：在有效安全范圍內(nèi)，要選擇三要選擇三種劑量種劑量藥時曲線及數(shù)據(jù)處理n1.要提出描述血要提出描述血-藥時程的數(shù)學(xué)表達(dá)式藥時程的數(shù)學(xué)表達(dá)式,并確定并確定其參數(shù)其參數(shù),對線性房室模型對線性房室模型,一般要提供一般要提供:n靜脈注射靜脈注射:T1/2()、T1/2(B)、k12、k21、K10、V、Cl、AUC.n血管外給藥血管外給藥:Ka、Tl/2、 Cl、AUC、V、Cmax、Tmaxn非線

38、性過程非線性過程:常以常以Michaelis-Menten式表達(dá)式表達(dá),要提供要提供Vm及及km值值。n2.在做了靜脈及口服給藥后在做了靜脈及口服給藥后,可計算原料藥的可計算原料藥的絕絕對生物利用度對生物利用度。n3.如用電子計算機(jī)處理數(shù)據(jù)如用電子計算機(jī)處理數(shù)據(jù),應(yīng)指出所用程序名應(yīng)指出所用程序名稱。稱。實驗報告材料n1.每只動物、每個時間點的原始數(shù)據(jù)、每只動物、每個時間點的原始數(shù)據(jù)、均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)誤或標(biāo)準(zhǔn)差。均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)誤或標(biāo)準(zhǔn)差。n2.比較曲線擬合計算值與觀測值的符合比較曲線擬合計算值與觀測值的符合程度。程度。藥物的分布n選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。選用大鼠或小鼠做分布試驗較為方便。n選擇一

39、個劑量選擇一個劑量(一般以治療劑量為宜一般以治療劑量為宜)后后,、至少、至少測定藥物測定藥物在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生在心、肝、脾、肺、腎、胃腸道、生殖腺、腦、體脂、骨髓肌等組織的分布殖腺、腦、體脂、骨髓肌等組織的分布。特別。特別注意藥物在靶器官注意藥物在靶器官(包括藥效學(xué)與毒理學(xué)包括藥效學(xué)與毒理學(xué))的分的分布。布。n以藥以藥-時曲線作參考時曲線作參考,選選2-3個時間點分別代表個時間點分別代表分布相分布相(或吸收相或吸收相)、平衡相和消除相的藥物分、平衡相和消除相的藥物分布消除相的組織分布必須包括在內(nèi)布消除相的組織分布必須包括在內(nèi))。每個時。每個時間點的組織間點的組織,必須有必須有至少

40、至少5只動物的數(shù)據(jù)只動物的數(shù)據(jù)。 藥物的排泄1.尿和糞的藥物排泄試驗?zāi)蚝图S的藥物排泄試驗 2.膽汁排泄膽汁排泄: 1、尿和糞的藥物排泄試驗?zāi)蚝图S的藥物排泄試驗n要將動物放入代謝籠內(nèi)要將動物放入代謝籠內(nèi),給藥后不同時間給藥后不同時間間隔收集尿或糞全部樣品。記錄尿體積間隔收集尿或糞全部樣品。記錄尿體積,混勻混勻,取一部分樣品取一部分樣品,測定藥物濃度。尿、測定藥物濃度。尿、糞應(yīng)每隔一定時間收集糞應(yīng)每隔一定時間收集1次次,以測定藥物以測定藥物經(jīng)此途徑排泄的速度經(jīng)此途徑排泄的速度 2、膽汁排泄、膽汁排泄一般用大鼠在麻醉下作膽管插管引流一般用大鼠在麻醉下作膽管插管引流;待動待動物清醒后物清醒后,以各種途

41、徑給藥以各種途徑給藥,并以合適的時并以合適的時間間隔分段收集膽汁間間隔分段收集膽汁,進(jìn)行藥物測定。進(jìn)行藥物測定。藥物與血漿蛋白的結(jié)合n研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法很多研究藥物與血漿蛋白結(jié)合的方法很多,如如平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、平衡透析法、超過濾法、分配平衡法、凝膠過濾法、光譜法凝膠過濾法、光譜法等等n其中以平衡透析法最簡單、經(jīng)濟(jì)其中以平衡透析法最簡單、經(jīng)濟(jì),但較費但較費時時,一般約需一般約需24h方達(dá)平衡方達(dá)平衡,最好置冷室進(jìn)最好置冷室進(jìn)行行,以免藥物或蛋白質(zhì)破壞。以免藥物或蛋白質(zhì)破壞。n其它方法各有優(yōu)缺點其它方法各有優(yōu)缺點,根據(jù)所研究藥物的根據(jù)所研究藥物的理化性質(zhì)及實驗室條件理化

42、性質(zhì)及實驗室條件,均可供選擇使用。均可供選擇使用。血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)計算。n如按各種透析法進(jìn)行實驗如按各種透析法進(jìn)行實驗,應(yīng)按下式計算應(yīng)按下式計算藥物與血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)。藥物與血漿蛋白結(jié)合的百分?jǐn)?shù)。n結(jié)合百分?jǐn)?shù)結(jié)合百分?jǐn)?shù)=1-（濾出液（濾出液(自由形自由形)濃度濃度/總濃度）總濃度）100注意事項:n(1)藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素藥物與血漿蛋白結(jié)合程度受很多因素影響影響,如血漿如血漿pH、血漿濃度、藥物濃度等。、血漿濃度、藥物濃度等。血漿血漿pH應(yīng)固定為應(yīng)固定為7.4,至少選擇三個血藥至少選擇三個血藥濃度濃度(包括有效濃度在內(nèi)包括有效濃度在內(nèi))進(jìn)行實驗。進(jìn)行實驗。n(2)必須證明

43、藥物與半透膜本身有無結(jié)合必須證明藥物與半透膜本身有無結(jié)合,應(yīng)做對照予以校正。應(yīng)做對照予以校正。 n(3)可被血漿轉(zhuǎn)化的藥物可被血漿轉(zhuǎn)化的藥物,要加少量酶抑要加少量酶抑制劑制劑,以終止其轉(zhuǎn)化。以終止其轉(zhuǎn)化?？偨Y(jié)n通過全面實驗觀察通過全面實驗觀察,要對該藥在動物體內(nèi)要對該藥在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)特點做綜合性論述。的藥代動力學(xué)特點做綜合性論述。n包括包括吸收、分布、消除的特點吸收、分布、消除的特點,自尿、糞、自尿、糞、膽汁的排泄情況膽汁的排泄情況,有無蛋白結(jié)合有無蛋白結(jié)合,結(jié)合百分結(jié)合百分?jǐn)?shù)數(shù),有無積蓄有無積蓄,在什么器官或組織積蓄在什么器官或組織積蓄,積積蓄程度等。蓄程度等。n如首次發(fā)現(xiàn)的新藥如首

44、次發(fā)現(xiàn)的新藥,應(yīng)對藥物的主要去向應(yīng)對藥物的主要去向做探討做探討,以免積蓄中毒。以免積蓄中毒。治療藥物監(jiān)測在藥物動力學(xué)中的應(yīng)用n治療藥物監(jiān)測（治療藥物監(jiān)測（IDM)是近年來臨床藥學(xué)是近年來臨床藥學(xué)發(fā)展較快的一個新領(lǐng)域也是藥物動力學(xué)發(fā)展較快的一個新領(lǐng)域也是藥物動力學(xué)應(yīng)用的一個方面。應(yīng)用的一個方面。n它是以藥物動力學(xué)與藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為它是以藥物動力學(xué)與藥效學(xué)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)指導(dǎo),借助先進(jìn)分析技術(shù)與電子計算機(jī)手借助先進(jìn)分析技術(shù)與電子計算機(jī)手段檢測血藥濃度段檢測血藥濃度,探討藥物在體內(nèi)的過程探討藥物在體內(nèi)的過程,使給藥方案個體化使給藥方案個體化,主要工作n協(xié)助醫(yī)師選擇藥物協(xié)助醫(yī)師選擇藥物n設(shè)計給藥方案設(shè)計

45、給藥方案n評價患者對藥物治療的反應(yīng)評價患者對藥物治療的反應(yīng)n確定是否需要進(jìn)行血藥濃度測定確定是否需要進(jìn)行血藥濃度測定n測定血液或其它體液中的藥物濃度測定血液或其它體液中的藥物濃度n對血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物動力學(xué)評價對血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行藥物動力學(xué)評價n必要時重新調(diào)整給藥方案必要時重新調(diào)整給藥方案n繼續(xù)血藥濃度監(jiān)測繼續(xù)血藥濃度監(jiān)測n當(dāng)患者由于其它因素導(dǎo)致治療效果較差時，能當(dāng)患者由于其它因素導(dǎo)致治療效果較差時，能夠推薦特殊處理方法夠推薦特殊處理方法下列情況需進(jìn)行治療藥物監(jiān)測n1、給予同一劑量后個體差異大的藥物、給予同一劑量后個體差異大的藥物n2、具非線性動力學(xué)特征的藥物、具非線性動力學(xué)特征的藥物n3、治

46、療指數(shù)小、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物、治療指數(shù)小、毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物n4、毒性反應(yīng)不易識別，用量不當(dāng)或用量、毒性反應(yīng)不易識別，用量不當(dāng)或用量 不足的臨床反應(yīng)難以識別的藥物不足的臨床反應(yīng)難以識別的藥物n5、患者胃腸道、肝、腎疾病，影響藥物、患者胃腸道、肝、腎疾病，影響藥物吸收、代謝、排泄吸收、代謝、排泄n6、常規(guī)劑量下沒有看到療效，測血藥濃、常規(guī)劑量下沒有看到療效，測血藥濃度有助于分析原因度有助于分析原因n7、常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)、常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)n8、懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)、懷疑由于合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)n9、診斷和外理藥物過量或中毒、診斷和外理藥物過量或中毒n10、為確定新藥的群體給

47、藥方案，進(jìn)行、為確定新藥的群體給藥方案，進(jìn)行臨床藥動學(xué)研究臨床藥動學(xué)研究建立靈敏的血藥濃度或其他體液濃度的測定方法n這是治療藥物監(jiān)測的前提這是治療藥物監(jiān)測的前提,若方法不準(zhǔn)若方法不準(zhǔn),則可導(dǎo)則可導(dǎo)致錯誤的結(jié)果致錯誤的結(jié)果,常用的方法有常用的方法有高效液相高效液相.色譜法色譜法,熒光偏振免疫法、酶免疫法熒光偏振免疫法、酶免疫法等等,其中以高效液其中以高效液相色譜法與熒光偏振免疫法為常用。相色譜法與熒光偏振免疫法為常用。n在測定一個藥物的血藥濃度時在測定一個藥物的血藥濃度時,首先對方法進(jìn)首先對方法進(jìn)行確證行確證,測定三個濃度的回收率及相對標(biāo)準(zhǔn)偏測定三個濃度的回收率及相對標(biāo)準(zhǔn)偏差差RSD%,同時要求

48、出方法的靈敏度即最低檢同時要求出方法的靈敏度即最低檢測濃度與檢測限。測濃度與檢測限。TDM與臨床診斷n在治療過程中在治療過程中,有時病人癥狀增多有時病人癥狀增多,是病情是病情加重還是藥物中毒需診斷清楚加重還是藥物中毒需診斷清楚,否則帶來否則帶來嚴(yán)重的效果嚴(yán)重的效果。n某癲癇病人某癲癇病人,連續(xù)服用苯妥英鈉連續(xù)服用苯妥英鈉,發(fā)作仍不發(fā)作仍不能控制能控制, 經(jīng)采血分析監(jiān)測經(jīng)采血分析監(jiān)測,患者苯妥英鈉患者苯妥英鈉血藥濃度血藥濃度40mg/L,正常治療范圍應(yīng)為正常治療范圍應(yīng)為10-2Omg/mL,故患者確系苯妥英鈉中故患者確系苯妥英鈉中毒毒,于是停服苯妥英鈉于是停服苯妥英鈉,后癥狀緩解后癥狀緩解TDM

49、與給藥方案nIDM的核心是個體化給藥的核心是個體化給藥,藥物的療效不是完全由劑量藥物的療效不是完全由劑量決定決定,而是由血藥濃度決定的而是由血藥濃度決定的,n由劑量到血藥濃度受到許多因素的影響由劑量到血藥濃度受到許多因素的影響,尤其是病人的尤其是病人的生理、病理因素的影響生理、病理因素的影響,因此要根據(jù)病人情況用藥即個因此要根據(jù)病人情況用藥即個體化給藥。而個體化給藥關(guān)鍵是獲得個體參數(shù)體化給藥。而個體化給藥關(guān)鍵是獲得個體參數(shù),多次采多次采血可以求出病人藥動力學(xué)參數(shù)血可以求出病人藥動力學(xué)參數(shù),但臨床不易接受但臨床不易接受,近年來近年來關(guān)于關(guān)于群體藥動學(xué)群體藥動學(xué)的發(fā)展的發(fā)展,為這問題的解決提出辦法

50、為這問題的解決提出辦法n在臨床取在臨床取1-2個點個點,然后將此數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)上得到的該藥然后將此數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)上得到的該藥物的群體參數(shù)混合運算物的群體參數(shù)混合運算,即可得到個體的藥動學(xué)參數(shù)即可得到個體的藥動學(xué)參數(shù),可可依此計算給藥劑量、間隔時間、制訂個體給藥方案。依此計算給藥劑量、間隔時間、制訂個體給藥方案。TDM與有效安全用藥n合理用藥要保證安全有效合理用藥要保證安全有效,治療藥物監(jiān)測治療藥物監(jiān)測是保證某些藥物安全有效的重要手段是保證某些藥物安全有效的重要手段, n患者慶大霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果患者慶大霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果, 慶大霉慶大霉素有效血藥濃度為素有效血藥濃度為118mg/L,血藥濃度血藥濃

51、度過高將會帶來嚴(yán)重毒副反應(yīng)過高將會帶來嚴(yán)重毒副反應(yīng), 兩次給藥間兩次給藥間隔時間太短隔時間太短,會使血藥濃度升高，故應(yīng)進(jìn)會使血藥濃度升高，故應(yīng)進(jìn)行調(diào)整行調(diào)整,避免了嚴(yán)重不良后果避免了嚴(yán)重不良后果 TDM與中毒急救nTDM能及時準(zhǔn)確對中毒物進(jìn)行定性與定量監(jiān)測能及時準(zhǔn)確對中毒物進(jìn)行定性與定量監(jiān)測,有針對性地采取救治措施有針對性地采取救治措施,提高救治的成功率。提高救治的成功率。n某醫(yī)院有一患者吞服大量安眠藥某醫(yī)院有一患者吞服大量安眠藥,但具體藥名但具體藥名不詳不詳, 采血用多種安眠藥為外標(biāo)進(jìn)行定量分析采血用多種安眠藥為外標(biāo)進(jìn)行定量分析,速可眠呈陽性反應(yīng)速可眠呈陽性反應(yīng),血藥濃度高達(dá)血藥濃度高達(dá)34

52、mg/l,進(jìn)進(jìn)行血透析行血透析,再次采取血進(jìn)行再次采取血進(jìn)行.監(jiān)測監(jiān)測,速可眠血濃下速可眠血濃下降至降至11.5mg/L,患者自主呼吸恢復(fù)患者自主呼吸恢復(fù),次日神志次日神志恢復(fù)?；謴?fù)。給藥方案設(shè)計n給藥方案給藥方案就是為治療提供藥物劑量和給就是為治療提供藥物劑量和給藥間隔的一種計劃表藥間隔的一種計劃表,以達(dá)到合理用藥的以達(dá)到合理用藥的目的目的 根據(jù)半衰期確定給藥方案n1.確定給藥間隔時間確定給藥間隔時間: n2.負(fù)荷劑量加倍負(fù)荷劑量加倍確定給藥間隔時間n一般選用一般選用=T1/2,這種辦法對多數(shù)藥物是適用這種辦法對多數(shù)藥物是適用的的,此方案不會在體內(nèi)造成積累此方案不會在體內(nèi)造成積累,故用藥較安

53、全故用藥較安全n但一些但一些殺菌性抗菌藥殺菌性抗菌藥如利福平、青霉素等如利福平、青霉素等,因因抗菌效力及其后續(xù)殺菌作用與藥物血漿峰濃度抗菌效力及其后續(xù)殺菌作用與藥物血漿峰濃度有關(guān)有關(guān),故可將故可將每次用量加大而給藥次數(shù)減少每次用量加大而給藥次數(shù)減少,n一些一些半衰期較短的藥物半衰期較短的藥物,一般應(yīng)參照半衰期長一般應(yīng)參照半衰期長短在一天內(nèi)多次給短在一天內(nèi)多次給藥藥,不能簡化為一次給藥不能簡化為一次給藥,否否則劑量將大大增加則劑量將大大增加,而使毒性增加。而使毒性增加。n有些半衰期特別長的藥物按半衰期給藥有些半衰期特別長的藥物按半衰期給藥,血藥血藥濃度波動濃度波動太大太大,所以所以,將總劑量分次

54、服用將總劑量分次服用, 比較安比較安全。全。 負(fù)荷劑量加倍n關(guān)于負(fù)荷劑量為維持量的關(guān)于負(fù)荷劑量為維持量的2倍倍,其原理已其原理已討論過討論過。n當(dāng)采用當(dāng)采用T=T1/2給藥給藥,用首次劑量加倍法用首次劑量加倍法可收到迅速控制病情之效可收到迅速控制病情之效,如抗菌藥如抗菌藥(磺磺胺、土霉素）用于控制感染胺、土霉素）用于控制感染,苯妥英鈉用苯妥英鈉用于控制心律失常等于控制心律失常等,都可用首次劑量加倍都可用首次劑量加倍法。法。 根據(jù)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度制訂給藥方案n對某一藥物制劑對某一藥物制劑,其其k、V或或cl、F基本上基本上恒定恒定,只能通過調(diào)節(jié)只能通過調(diào)節(jié)Xo或或,以達(dá)到治療所以達(dá)到治療所需平均

55、穩(wěn)態(tài)血藥濃度的目的需平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度的目的。n如果藥物治療血藥濃度范圍很窄如果藥物治療血藥濃度范圍很窄,且半衰且半衰期很短期很短,為了不使血藥濃度波動太大為了不使血藥濃度波動太大,給藥給藥次數(shù)可頻繁一些次數(shù)可頻繁一些,可超過每天可超過每天4次次,但這類但這類藥物最好采用緩釋劑型。藥物最好采用緩釋劑型。使穩(wěn)態(tài)血藥濃度控制在一定濃度范圍內(nèi)的給藥方案 根據(jù)最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度制定給藥方案例與腎衰病人的劑量調(diào)整n腎是機(jī)體調(diào)整體液和電解質(zhì)平衡，排除代謝廢腎是機(jī)體調(diào)整體液和電解質(zhì)平衡，排除代謝廢物和藥物的重要器官物和藥物的重要器官n腎功能減退不僅影響體內(nèi)體液和電解質(zhì)平衡，腎功能減退不僅影響體內(nèi)體液和電解質(zhì)平衡

56、，而且會引起機(jī)體生理和代謝功能的變化，改變而且會引起機(jī)體生理和代謝功能的變化，改變藥物的分布和蛋白結(jié)合以及藥物消除，進(jìn)而改藥物的分布和蛋白結(jié)合以及藥物消除，進(jìn)而改變藥物動力學(xué)性質(zhì)和藥效學(xué)變藥物動力學(xué)性質(zhì)和藥效學(xué)n對于治療指數(shù)較小的藥物，如不進(jìn)行劑量調(diào)整，對于治療指數(shù)較小的藥物，如不進(jìn)行劑量調(diào)整，有可能發(fā)生藥物中毒等不良反應(yīng)有可能發(fā)生藥物中毒等不良反應(yīng)。方法n1、根據(jù)患者的藥物清除率和消除速度常根據(jù)患者的藥物清除率和消除速度常數(shù)調(diào)整劑量數(shù)調(diào)整劑量n2、Wagner法法n3、Ritschel一點法一點法n4、重復(fù)一點法、重復(fù)一點法緩釋、控釋制劑的定義 n中國藥典中國藥典對緩釋、控釋制劑的定義已有明

57、對緩釋、控釋制劑的定義已有明確規(guī)定確規(guī)定:n緩釋制劑緩釋制劑指口服藥物在規(guī)定溶劑中指口服藥物在規(guī)定溶劑中,按要求緩按要求緩慢地非恒速釋放慢地非恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少制劑比較至少減少1次或用藥間隔時間有所延次或用藥間隔時間有所延長的制劑。長的制劑。n控釋制劑控釋制劑指口服藥物在規(guī)定溶劑中指口服藥物在規(guī)定溶劑中,按要求緩按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放慢地恒速或接近恒速釋放,且每日用藥次數(shù)與且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥間隔時間有所延長的制劑。間有所延長的制劑。緩釋、控釋制劑的特點n1、對半衰期短的或需要頻