治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化

1、治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化（下）時間：2011-12-30點擊：224治療藥物監(jiān)測與給藥方案個體化（下）寧夏醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會整理2011年12月26日治療藥物監(jiān)測的主要工作就是應(yīng)用化學(xué)分析的方法，測定血液（或 其他體液，如尿液、唾液、組織液等）中的藥物濃度，再根據(jù)藥物動 力學(xué)的理論擬合成各種數(shù)學(xué)模型，從而掌握藥物在體內(nèi)隨時間變化的 抑律空制藥品質(zhì)量隨著科學(xué)技術(shù)的不斷提高和人們對于用藥安全的重視，一藥品的質(zhì) 量控制已經(jīng)不局限于體外監(jiān)測，藥典和一些廠家已經(jīng)對很多藥物 做了生物利用度方面的要求，以提高藥品的有效性、安全性和市場競 爭力。新藥研制及老藥改進在新藥研制過程中和批準(zhǔn)上市前，以及老藥改進的研究

2、過程中， 均需做藥物動力學(xué)參數(shù)、生物利用度和生物等效性的試驗研究。臨床合理用藥在治療過程當(dāng)屮監(jiān)測血藥濃度，可及時了解藥物在體內(nèi)的變化情 況，從而可根據(jù)患者的藥動學(xué)參數(shù)，制定針對具體患者的給藥方案， 減少不良反應(yīng)及毒副作用的發(fā)生，提高療效，實現(xiàn)“給藥方案個體 化”，使臨床用藥更趨于合理。藥物監(jiān)測的條件治療藥物監(jiān)測是一項有意義的工作，要開展這項工作，首先需要 建立一個tdm實驗室，實驗室中需具備滿足測定和數(shù)據(jù)處理所需的各 種儀器設(shè)備，能保證測定結(jié)果及時、準(zhǔn)確。另外，關(guān)鍵還需要有一批 能建立血藥濃度測定方法并能對處理后的結(jié)果進行解釋的專門人才。 最后，領(lǐng)導(dǎo)對開展這項工作的重視和支持也是必不可少的。需

3、要監(jiān)測的藥物和情況需要監(jiān)測的藥物治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強的一藥物如地高辛，有效 血藥濃度范圍為0.9遼微克/升，而 2. 4微克/升即為潛在中毒濃度。 再如茶堿，有效血藥濃度范圍為成人及兒童1020微克/毫升，新生兒 510微克/毫升；潛在屮毒濃度為成人及兒童20微克/毫升，新生 兒15微克/毫升。右效濃度與屮毒濃度十分接近。具有非線性藥物動力學(xué)特征的藥物如乙酰水楊酸、苯妥英鈉、 保泰松等的半衰期均隨劑量的增加而延長，當(dāng)劑量增加到一定程度吋, 再稍有增加即可引起血藥濃度的很大變化（見表1）。表1臨床常需tdm的藥物需要監(jiān)測的情況長期用紗紗物長期使用過程中，血紗濃度可受各種因素的影響

4、而發(fā)生變化，冇的可在體內(nèi)逐漸蓄積而發(fā)生毒性反應(yīng)；也冇的血.藥濃 度反而降低，導(dǎo)致無效。另外，環(huán)境因素、生活因素的改變均可影響 血藥濃度，具體問題需具體分析。合并用藥 某些藥物合并使用吋，藥物動力學(xué)參數(shù)會發(fā)生改變， 需引起注意。如地高辛與維拉帕米（異搏定）合用時，后者可使地高 辛的tl/2顯著延長，血.藥濃度明顯升高。特殊人群用藥 患有心、肝、腎、胃腸道疾病者，嬰幼兒及老年 人的動力學(xué)參數(shù)與正常人會有較大的差別，用藥吋需格外注意。常用藥物監(jiān)測的分析方法血漿或血清中紗物的濃度低，取樣量又耍盡可能少，且有時患者 體內(nèi)會含冇不止一種藥物，因此用于血藥濃度測定的方法較體外藥物 測定的方法需要考慮的問題要

5、更復(fù)雜，要求也更高。下面將常用的兒 種方法分類，進行簡單介紹并將各種方法的優(yōu)缺點做比較（見表2）, 同一種藥物可以用多種方法測定，選用吋需權(quán)衡各方面因索考慮。分光光度法（sp） 包括紫外分光光度法（uv）、熒光分光光度 法（fluor）和原子吸收分光光度法（aa）等，是常用的儀器分析方法。 由于其專屬性差，容易受血液中其他成分的干擾，在測定前必須進行 分離，單獨用于血藥濃度測定吋常常受到限制，在靈敏度、精密度和 準(zhǔn)確度方面遜于色譜法。但這種方法具冇操作簡單、價格低廉、速度 快等優(yōu)點，如與層析法結(jié)合使用，可提高其專屬性。當(dāng)各單位條件有 限時，仍是一個值得推廣采用的方法。氣相色譜法（gc） 是將被

6、測樣品在一定溫度下瞬間氣化，由移 動相帶入固定相，具有速度快、分離效率高等優(yōu)點?？捎糜诘头悬c、 易汽化、熱穩(wěn)定性好的化合物。選擇不同的檢測器可改善專屬性、提高靈敏度。用于治療紗物監(jiān) 測時通常選用以下三種檢測器，即氫火焰檢測器（f1d）、氮磷檢測器 （npd）和電子捕獲檢測器（ecd） o fid靈敏度在10-10克/毫升，且 有很寬的線性，適用于治療濃度范圍較寬，靈敏度要求又不很寬的藥 物的測定；npd和ecd靈敏度為10-12克/毫升，且冇很高的選擇性， 主耍適用于鹵素、氮、磷類紗物的測定。質(zhì)譜（ms）作為氣相色譜的 檢測器（即氣一質(zhì)聯(lián)用）和液相色譜的檢測器（即液一質(zhì)聯(lián)用），是 目前專屬性、

7、靈敏度、分離度都較高的方法，特別適用于代謝物的研 究，但儀器需要增加許多附加設(shè)備，操作條件要求也高，且價格昂貴, 普及有困難。高效液相色譜法（iiplc） 是目前使用較普遍的方法，其彌補了 氣彖色譜不能分離不揮發(fā)且具冇一定溶解性物質(zhì)的不足。常用的檢測 器有紫外檢測器、熒光檢測器和電化學(xué)檢測器等。紫外檢測器最小檢 出量為5x10-10克/毫升，適用于檢測能吸收該波長紫外光的物質(zhì)； 熒光檢測器最小檢出量10-9克/毫升，適用于某些生物物質(zhì)及藥物代 謝物等；電化學(xué)檢測器最小檢出量為20皮摩爾/毫升，適用于檢測一 些可電離的物質(zhì)。免疫學(xué)方法（ia） 包括放射免疫法（ria）、酶免疫法（eia） 和熒光

8、免疫法（fia）等，木法不需要事先分離，且靈嫩度高、取樣量 少。放射免疫法是應(yīng)用液體閃爍儀或y譜儀來測量放射性強度，適用 于批量測定，但需要有同位素的防護設(shè)備；酶免疫法可以不用放射性 同位素，成本低，測定速度快，測定一個樣品僅需幾分鐘，儀器設(shè)備 也很簡單，缺點是必須冇大量的樣品源，否則會造成試劑盒的浪費， 反而使成木提高；熒光免疫法是一種新發(fā)展起來的方法，其靈嫩度高, 穩(wěn)定性好，具冇發(fā)展前途。近年來，藥物分析技術(shù)發(fā)展很快，如用于生物樣品分析的簡便快 捷又靈敏度高的柱切換技術(shù)、用于蛋白質(zhì)組學(xué)研究的二維凝膠電泳和 質(zhì)譜結(jié)合的分析技術(shù)（2d-pagems）,以及ttrna聚合酶增強免疫檢測 技術(shù)（i

9、dta）等。給藥方案個體化給藥個體化藥物劑量和所產(chǎn)生的藥理強度受很多因素影響，存在很大的個體 差異，理想的給藥方案應(yīng)當(dāng)是根據(jù)每個患者的具體情況量身定制，這 就是給一藥個體化。在臨床工作當(dāng)屮，給藥個體化主要通過以下兩種手段實現(xiàn)：一是 憑借臨床醫(yī)生多年的工作經(jīng)驗，根據(jù)臨床癥狀，盡可能使用藥適合每 一個患者的需要。如應(yīng)用華法林吋可根據(jù)凝血酶原吋間的延長為指標(biāo); 應(yīng)用肌乙唳時可根據(jù)血壓為指標(biāo)。這就不僅要求藥物要冇明確的藥理 反應(yīng)作為指標(biāo)，而且耍求醫(yī)生耍有豐富的臨床經(jīng)驗。當(dāng)一些藥物很難 說清療效、不好由劑量的大小所定時，單憑經(jīng)驗就不具冇科學(xué)性而具 有冒險性。如苯妥英鈉常用劑量為每日300毫克，對一部分患

10、者|、的不 能預(yù)防癲癇發(fā)作，但對另一部分患者卻已引起屮樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性反 應(yīng)。最科學(xué)的手段應(yīng)當(dāng)是以測定的血藥濃度作為指標(biāo)，計算出具體患 者體內(nèi)的動力學(xué)參數(shù)，然后再根據(jù)這些參數(shù)計算出給紗方案。給藥個體化的步驟首先，醫(yī)生對患者要有一個明確的判斷，根據(jù)診斷結(jié)果及患者的 身體狀況等具體因素，選擇認為適合的藥物及給藥途徑，再由臨床醫(yī) 師和臨床藥師一起擬定初始給藥方案（包括給藥劑量和間隔等），患 者按初始方案用紗后，隨時觀察臨床效杲的同時，按一定時間采取血 樣標(biāo)本，測定血藥濃度，根據(jù)血藥濃度一時間的數(shù)據(jù)，求出患者的藥 物動力學(xué)參數(shù)。再一次由臨床醫(yī)師和臨床藥師共同根據(jù)患者的臨床表 現(xiàn)和動力學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床經(jīng)

11、驗和文獻資料對初始給藥方案做必要的 修改，制訂出調(diào)整后給藥方案，用于患者疾病的治療。根據(jù)具體情況, 可重復(fù)上述過程，反復(fù)調(diào)整給紗方案（見圖1）。給藥個體化方法比例法比例法所依據(jù)的公式為：dl/d2=ct1/ct2=cmax1/cmax2=cminl/cmin2o首先需要按具體情況設(shè)計一個表格，表中包括某一個需監(jiān)測的藥 物針對不同半衰期的人群，在某常規(guī)給約間隔，給跖劑量達到穩(wěn)態(tài)時, 各吋間的血藥濃度。按常規(guī)的給藥方案（給藥間隔、給藥劑量）給藥, 到達穩(wěn)態(tài)后，在某一個給藥間隔的某一吋間，采集一個血樣，測定其 紗物濃度，通常測定cmin,即在下一次給一藥而取血，將測定的結(jié)杲與 表格對比，可初步確定患

12、者的藥物動力學(xué)參數(shù)，并可按比例調(diào)整，得 到一個較為合理的給藥方案。一點法 只需在給一次初劑量后的某一吋間取血，根據(jù)測定的結(jié) 果及規(guī)定的穩(wěn)態(tài)時平均血藥濃度，推算出維持劑量。此法無需求算動 力學(xué)參數(shù)，允許患者間的半衰期有一定范圍的波動。適用于血管外給 藥時，藥物在體內(nèi)的吸收與分布很快，藥物的吸收速率常數(shù)與表觀分 布容積不隨濃度的改變而改變，誤差的大小由k值或tl/2的波動程度 而定，波動范圍越大，誤差也越大。重復(fù)一點法是對一點法的改進，需要給兩個相同的試驗劑量， 在每一個試驗劑量后同一時間，分別取兩次血樣，同時求出兩個參數(shù)k 和vdo此法需要注意的是兩次取血的時間間隔應(yīng)等于兩次給藥的時間 間隔，且兩次給藥必須是初次給藥和第二次給藥，不是指在給藥過程 屮的任一連續(xù)的兩次給藥。血清肌酊法 肌酊清除率是評價腎功能的常用指標(biāo)，通常由血清 肌肝計算肌肝清除率，公式為：oclcr為肌肝清除率（毫升/分鐘）,a為年齡，bw為體重（公斤）, scr為血清肌酹（毫克/100毫升）0肌肝清除率的正常值：男性為120,女性為108o肌酹清除率如低 于正常值，