關(guān)于新型口服抗凝藥這篇文章全說清楚了

1、關(guān)于新型口服抗凝藥，這篇文章全說清楚了！本文將對 NOACs 的適用范圍、抗凝效果的評估、拮抗 劑的作用機(jī)理等 3 個方面進(jìn)行歸納總結(jié)，值得收藏！作者丨 一條錦鯉來源丨醫(yī)學(xué)界心血管頻道非維生素 K 拮抗的口服 抗凝藥（ NOACs ）包括直接抑制 II 因子的達(dá)比加群和抑制 Xa 的沙班（ -Xaban ）類藥物（如利伐沙班） 。盡管在現(xiàn)階段 的臨床研究中 NOACs 還在沒有拮抗劑的狀態(tài)下 “裸奔”，使 用 NOACs 發(fā)生大出血的風(fēng)險也并不大于使用維生素K 拮抗劑（ VKAs ，華法林），但當(dāng)使用 NOACs 的患者出現(xiàn)了危及 生命的出血或者需要行急診手術(shù)時，能迅速逆轉(zhuǎn)抗凝作用的 NOAC

2、s 的則更能保證患者的生命安全。 1NOACs 的使用指征 目前 NOACs 用于非瓣膜性房顫 /房撲下的卒中預(yù)防、靜脈血 栓治療、 髖 /膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的預(yù)防、 全身情況較差 病人的靜脈血栓預(yù)防等 4 種情況。圖 1： NOACs 適應(yīng)證 NOACs 有 3 個固有屬性與嚴(yán)重出血或施行急診手術(shù)相關(guān)： 起效快： NOACs 的抗凝峰值在口服藥物后 1-3 小時，因此發(fā) 生出血或施行急診手術(shù)時間與末次服用的時間間隔非常重 要。半衰期短：與華法林相比， NOACs 藥物半衰期更短 （分 別為 36-42 小時以及 10-14 小時），在不使用拮抗劑情況下， 針對服用 NOACs 后出現(xiàn)出血

3、的支持治療時間要短于華法 林。手術(shù)方面，在服用 NOACs 后 8-12 小時即可進(jìn)行急診手術(shù)。經(jīng)腎排泄：所有 NOACs 的排泄都在一定程度上依賴腎 臟，評估腎清除率對于大出血及需要行急診手術(shù)的患者尤為 重要，有效循環(huán)血量減少以及手術(shù)打擊都可能造成急性腎損 傷，此時 NOACs 的清除率會相應(yīng)下降。因此，當(dāng)我們在處 理使用 NOACs 發(fā)生出血或需要實施急診手術(shù)的患者時，需 要格外注意：確定使用的具體藥物、劑量以及該患者存在 的需要抗凝治療的適應(yīng)證；確定距離上一次服藥的時間； 評估出血的嚴(yán)重性或急診手術(shù)的緊迫性；計算肌酐清除 率以評估腎功能。 2NOACs 抗凝效果的評估使用 NOACs 時

4、 不常規(guī)監(jiān)測凝血功能，然而評估凝血功能在一定程度上可以 反映發(fā)生嚴(yán)重出血的風(fēng)險，幫助確定急診手術(shù)施行時機(jī)、確 定發(fā)生急性腎損傷患者血液中 NOACs 的累積量。圖 2：現(xiàn) 階段評估 NOACs 抗凝效果的試驗匯總達(dá)比加群低劑量使用 時以濃度依賴性延長部分凝血活酶時間（aPTT），血藥濃度增加到一定水平后 aPTT 則進(jìn)入平臺，且結(jié)果的敏感性與試 劑盒選擇有關(guān)。相比之下，凝血酶時間（ TT）對于達(dá)比加群 的定性更有意義，在僅有少量達(dá)比加群存在時， TT 也有顯 著的延長。同時，稀釋的PT、蛇靜脈酶凝結(jié)顯色分析可以實 現(xiàn)達(dá)比加群定量試驗，兩種試驗都可以在血藥濃度 050 ng/ml 范圍內(nèi)準(zhǔn)確測定

5、出達(dá)比加群濃度。有研究表明使用旋 轉(zhuǎn)彈性測量法進(jìn)行的粘彈性試驗與血中達(dá)比加群水平也有 相關(guān)性， 或成另一潛在的定量試驗方法。 沙班類藥物對于 TT影響要遠(yuǎn)大于aPTT,與達(dá)比加群相同，沙班類藥物對于TT延長的程度也與試劑盒的選擇相關(guān)，且每種藥物對于 PT 延 長的程度不同， 其中以阿哌沙班最弱而利伐沙班最強(qiáng)。 因而， TT 只能定性檢測利伐沙班，而對其他的沙班類藥物無顯著 意義。沙班類藥物的血藥濃度與抗凝效能的關(guān)系可以用特異 性藥物標(biāo)定的抗 Xa 因子試驗量化（比如低分子肝素） ，但目 前還沒有廣泛應(yīng)用于臨床。 3 特異性拮抗劑及作用機(jī)理目前， 有 3 種 NOAC 的拮抗劑處于研發(fā)狀態(tài)， 分

6、別是： 已經(jīng)在多 國上市的達(dá)比加群的特異性拮抗劑idarucizumab :在藥監(jiān)局審核中的抗 Xa （沙班類藥物）的拮抗劑 Andexanet : 仍處于 III 期評估但聲稱能拮抗所有 NOACs 的 ciraparantag。 鑒于抗 Xa 拮抗劑尚未上市，凝血酶原復(fù)合物現(xiàn)在還用于處 理使用沙班類藥物并出現(xiàn)致命出血病人的搶救。圖3：拮抗劑的特異性作用機(jī)理詳見下圖 Idarucizumab 是達(dá)比加群的人 源單克隆抗體，其對達(dá)比加群的親和力是凝血酶的350 倍，在腎功能正常人群中的半衰期約為 45 分鐘。在包含 18-80 歲腎功能正常或輕微受損志愿者的 II 期臨床研究中， idaruc

7、izumab 可以清除血中的達(dá)比加群并迅速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群 的抗凝作用。現(xiàn) idarucizumab 已投入多國市場。 Andexanet 是一種重組的 Xa 因子，丙氨酸替代了 Xa 因子原本的絲氨酸 活性位點以消除其催化活性，敲除的y -羧基谷氨酸膜結(jié)合功能區(qū)可以防止其參與凝血酶原酶復(fù)合物的形成。 Andexanet和 Xa 因子與沙班類藥物的親和力相似。同時 Andexanet 也可以逆轉(zhuǎn)低分子肝素和普通肝素的抗凝作用。因 Andexanet 與 Xa 相似度高，還可以競爭性與組織因子通路抑制物 （TFPI ）結(jié)合，形成沒有生物學(xué)作用的復(fù)合物，從而降低血 液中 TFPI 活性。沒有 TFPI

8、 調(diào)節(jié) VIIa- 組織因子復(fù)合物，凝 血酶原片段 1.2，凝血酶 -抗凝血酶復(fù)合物， D-D 二聚體會有 一過性的上升，因沙班類藥物與 TFPI 競爭性與 Andexanet 結(jié)合，上述一過性升高的程度會減輕。據(jù)報道， Ciraparantag（PER977; Perosphere）是一種分子量小的帶正電 荷顆粒，可以以氫鍵和電荷間作用的方式與所有的 NOACs 以及肝素結(jié)合。同時可以與鈣離子螯合劑結(jié)合，比如枸櫞酸 鈉。其逆轉(zhuǎn)抗凝作用僅可通過測定全血凝血時間實現(xiàn)，這一 檢測需要即時微流體裝置支持。Perosphere已經(jīng)研發(fā)出相應(yīng)的裝置，但尚未通過監(jiān)管部門審核。其他的逆轉(zhuǎn)抗凝策略： 凝血酶原

9、復(fù)合物（PCC）是最常用的促凝劑，離體和體內(nèi)實 驗均證明其對于 NOACs 的抗凝效果有逆轉(zhuǎn)作用。多項研究 表明包含 3 或 4種因子的 PCC 可以在一定程度內(nèi)縮短 PT 至 正?；蚪咏Ｋ健Ｓ邢薜呐R床數(shù)據(jù)提示，對于使用沙班 類藥物發(fā)生嚴(yán)重出血的病人， 可以使用包含 4 種因子的 PCC 以 25-50 IU/kg 的劑量逆轉(zhuǎn)出血。在 PCC 無效的情況下，推 薦使用 factor eight inhibitor bypassing activity （ FEIBA ）和重 組凝血因子 VIIa （ rFVIIa ）。 FEIBA 是一種包含 II 、IX 、X、 激活的VII因子以及C

10、、S蛋白和TFPI的凝血酶原復(fù)合物； rFVIIa 是一種可以與組織因子在受損血管位置結(jié)合并誘導(dǎo)凝 血酶生成的重組 VII 因子。兩種制劑在血友病和對 VIII 、 IX 因子有自身抗體的患者中均已被批準(zhǔn)使用，同時超適應(yīng)癥可 也用在 NOACs 導(dǎo)致的威脅生命出血情況下。 4 解決方案多 數(shù)發(fā)生抗凝劑相關(guān)出血的病人都可以采用支持治療方法，如 擴(kuò)容、必要時輸注濃縮紅細(xì)胞、暫時停用抗凝藥物等。實驗 室檢查應(yīng)該包括血常規(guī)、 PT、aPTT、肌酐、肌酐清除率，在 條件允許情況下可加測 NOAC 藥物濃度， 醫(yī)生需要考慮末劑 使用時間是否在過去的 24 小時內(nèi)。末次使用 NOACs 時間非 常重要，因為

11、拮抗劑很少會用于腎功能健或會輕度受損且末 次時間 >24 小時的患者中。末次使用在 2-4 小時內(nèi)且過量使 用抗凝劑的患者可應(yīng)用活性炭處理，以減少藥物吸收并降低 血藥濃度。除此之外，聯(lián)合用藥也會影響治療，如長期使用 氯吡格雷、普拉格雷等抗血小板藥物的病人需要同時輸注血 小板。圖 4：根據(jù)患者出血量的不同可以采取不同的臨床策 略必須緊急應(yīng)用拮抗劑指征包括：當(dāng)病人出血伴有血流動 力學(xué)不穩(wěn)定或重要部位（如顱內(nèi)、眼內(nèi)、心包）出血時； 當(dāng)病人需要施行不能推遲的急診手術(shù)時。當(dāng)?shù)玫侥嚓P(guān)檢 查結(jié)果后應(yīng)立即使用拮抗劑，以免延誤病情。圖 5：其他應(yīng) 用 NOAC 拮抗劑的指征見下表在使用達(dá)比加群的患者中

12、， 急 診手術(shù)可在使用 idarucizumab 后即刻進(jìn)行。拮抗劑能效可以通過 aPTT 評估，條件允許下可以采用稀釋的凝血酶時間蛇 靜脈酶凝結(jié)顯色分析定量評估。若患者用藥后再發(fā)生出血， 可以加頓 idarucizumab ；若實驗室檢查提示達(dá)比加群濃度仍 較高，可考慮 idarucizumab 加頓。使用達(dá)比加群并伴隨急性 腎損傷的患者可以考慮采用透析。 但因 apixaban， edoxaban 和 rivaroxaban 的蛋白結(jié)合性， 透析法并不適用。 氨甲環(huán)酸是 一種抗纖溶藥物， 可以抑制血凝塊溶解， 被廣泛應(yīng)用于創(chuàng)傷、 心臟大手術(shù)以及骨科手術(shù)后?，F(xiàn)階段尚無氨甲環(huán)酸可用于 NOAC

13、s 相關(guān)出血的證據(jù)，但低劑量使用時，其副反應(yīng)較少。 一旦出現(xiàn)抗凝藥物相關(guān)性大出血，醫(yī)生則需要重新評估患者 的抗凝治療。有證據(jù)顯示再評估可以減少中風(fēng)的發(fā)生和再次 發(fā)生大出血的死亡率，且重新開始抗凝的時機(jī)應(yīng)根據(jù)病人發(fā) 生再出血的風(fēng)險而個體化確定。多數(shù)發(fā)生胃腸出血的患者常 在出血后的 1-2 周繼續(xù)抗凝治療，發(fā)生顱內(nèi)出血的患者在出 血后的 3-4 周繼續(xù)抗凝治療。 5 總 結(jié) NOACs 因不需監(jiān)控凝 血功能且可以固定劑量服藥，在便利性上勝于以華法林為代 表的 VKAs 。在中風(fēng)、房顫微小血栓生成、以及深靜脈血栓 預(yù)防方面都不遜色于 VKAs ，且顱內(nèi)出血風(fēng)險要低于 VKAs ， 但發(fā)生嚴(yán)重出血的可能性依然存在。在使用 NOACs 的患者 發(fā)生嚴(yán)重出血或者需要施行急診手術(shù)時， idarucizumab 和 andexanet 分別可以迅速逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群和沙班類藥物的抗凝 作用。在andexanet正式通過