關注內(nèi)臟脂肪和脂肪肝

1、關注內(nèi)臟脂肪和脂肪肝主要內(nèi)容q 關注內(nèi)臟脂肪q 關注脂肪肝 內(nèi)臟脂肪的評價指標及分布的種族差異 內(nèi)臟脂肪增多的危害 glp-1受體激動劑降低體重，減少內(nèi)臟脂肪雖然bmi較歐美人低，中國人中心性肥胖依然嚴重中國肥胖發(fā)病率大約中國肥胖發(fā)病率大約是美國的是美國的1/3中國中心性肥胖發(fā)病中國中心性肥胖發(fā)病率超過美國的率超過美國的1/21.china national diabetes and metabolic disorders study group. plos one. 2013; 8(3): e57319; 2.ford es, et al. int j obes (lond). 2011;3

2、5:736-43.中國標準中國標準肥胖: bmi28kg/m2 中心性肥胖: 腰圍 男90cm, 女85cm數(shù)據(jù)分別來自20072008年, 中國和美國成人(20歲), 中國 n=46024; 美國 n=5555美國標準美國標準肥胖: bmi30kg/m2 中心性肥胖: 腰圍 男102cm, 女88cm中心性肥胖 中心性肥胖（腹型肥胖）： - who標準：腰臀比（waist-hip ratio，whr），男性0.9，女性0.85 - atp iii：腰圍，男性102cm，女性88cm - idf 2005 代謝綜合征標準：歐洲男性腰圍94cm，女性腰圍80cm 不同種族腰圍有各自的參考值 中國

3、男性腰圍90cm，女性腰圍80cm1. circulation. 2009 oct 20;120(16):1640-5. doi: 10.1161/circulationaha.109.192644. epub 2009 oct 5.2. diabet med. 2006 may;23(5):469-80.如何評估內(nèi)臟脂肪？q an ideal measure of body fat should be precise with small measurement error; accessible, in terms of simplicity, cost, and easy to perf

4、orm; acceptable to the subject; well documented with published reference values.encyclopedia of human nutrition (second edition), 2005, 389-399評估內(nèi)臟脂肪：影像學 or 腰圍？q 影像學檢查被認為是最精確的評估體脂分布的手段，可測量總脂肪、皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪面積，其精度可達不超過1%的誤差。q 腰圍是最常用的評估內(nèi)臟脂肪的“替代”手段，它與成人心血管風險有很強的相關性。腰圍和腰臀比是臨床最常用的指標，其與內(nèi)臟脂肪的相關系數(shù)在0.5-0.8之間。ency

5、clopedia of human nutrition (second edition), 2005, 389-399ct顯示的內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪腰圍是評價中心性肥胖最常用的臨床指標超重bmi 24.0-27.9 kg/m2肥胖bmi 28 kg/m2中心性肥胖/內(nèi)臟性肥胖男性: wc 90cm女性: wc 85cm中國成人(18歲)超重/肥胖診斷標準中國肥胖問題工作組. 中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南(試用), 2003；china national diabetes and metabolic disorders study group. plos one. 2013; 8(3): e

6、57319; 亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量顯著高于白種人和非洲人內(nèi)臟/皮下脂肪面積內(nèi)臟/皮下脂肪面積男性, n=156亞組女性, n=184亞組非洲人白種人亞洲人非洲人白種人亞洲人納入已發(fā)表的與種族差異相關的內(nèi)臟型肥胖研究的亞組數(shù)據(jù) (共340亞組，來自195個研究)不同性別和種族，根據(jù)ct測量的內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪面積的比值平均數(shù)進行比較p0.001, 1:與非洲人比較; 2: 與白種人比較.andr tchernof, et al. physiol rev. 2013; 93: 359404.根據(jù)腰圍四分位進行分組，內(nèi)臟/皮下脂肪含量使用ct進行測量* *p0.05international jou

7、rnal of obesity, 2006;30: 11635.內(nèi)臟脂肪與皮下脂肪的比值相同腰圍下，亞洲人較白種人內(nèi)臟脂肪含量更高n=416白種人白種人日本人日本人內(nèi)臟脂肪在不同種族中存在明顯差異內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病和心血管代謝風險胰島素抵抗/炎癥心血管代謝風險增加胰島素分泌障礙t2dm高風險脂質過多脂質過多內(nèi)臟型內(nèi)臟型肥胖肥胖肝臟肝臟脂肪脂肪心外心外/心包膜心包膜&心肌脂肪心肌脂肪肌肉肌肉脂肪脂肪腎竇腎竇脂肪脂肪胰腺胰腺脂肪脂肪andr tchernof, et al. physiol rev. 2013; 93: 359404.內(nèi)臟型肥胖是中國人糖尿病發(fā)病的顯著危險因素男性男性女

8、性女性rr95%ciprr95%cip年齡年齡1.000.95-1.060.9481.020.97-1.070.424內(nèi)臟型肥胖內(nèi)臟型肥胖3.351.10-10.180.0334.571.73-12.070.002igr10.773.45-33.600.0003.971.55-10.170.007高血壓高血壓3.440.24-2.070.0302.050.80-5.250.136血脂異常血脂異常0.70.24-2.070.5150.960.42-2.280.953多變量邏輯回歸模型中危險因素與糖尿病發(fā)病之間的關系上海市區(qū)381例非糖尿病志愿者參與，平均隨訪7.8年，其中290例完成 (63例發(fā)

9、展為糖尿病)結果顯示，內(nèi)臟脂肪90 cm2(內(nèi)臟型肥胖)，糖尿病發(fā)病風險顯著增加校正年齡、igr、高血壓和血脂異常ye y., et al. int j obes (lond). 2009; 33(9):1058-62.內(nèi)臟脂肪與心血管事件和癌癥相關事件年齡性別調整模型多參數(shù)調整模型*hr （95% ci）p值hr （95% ci）p值cvd1.48 (1.21-1.81)0.0011.44 (1.08-1.92)0.014癌癥1.22 (1.03-1.46)0.031.43 (1.12-1.84)0.005*調整了年齡、性別、收縮壓及治療、糖尿病、血脂、吸煙及bmiframingham心臟研

10、究的3086例受試者，中位隨訪5年，共發(fā)生90起心血管事件和141例癌癥，評估內(nèi)臟脂肪與事件的相對風險j am coll cardiol. 2013 jul 1. pii: s0735-1097(13)02554-0. doi: 10.1016/j.jacc.2013.06.027. epub ahead of printq影像學檢查和腰圍是評估內(nèi)臟脂肪的主要臨床指標；亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量相對高于其他種族q內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病、心血管代謝疾病和癌癥的發(fā)生風險有無藥物干預降低內(nèi)臟脂肪的研究？小結動物實驗: 利拉魯肽減少大鼠腸系膜(內(nèi)臟)脂肪沉積1. lykkegaard et al. schi

11、zophr res 2008;103:94103.奧氮平/利拉魯肽奧氮平利拉魯肽生理鹽水腸系膜脂肪 (g)大鼠的腸系膜脂肪與人的內(nèi)臟脂肪相關1雌性sd大鼠 (n=20)；奧氮平，抗精神病藥，具有體重增加等作用-4-3-2-10123組織重量的變化 (kg)脂肪組織脂肪組織瘦組織瘦組織體重降低的2/3是脂肪組織的減少 (利拉魯肽1.8mg)利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織jendle et al. diabetes obes metab. 2009;11:116372.利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg安慰劑格列美脲lead-2研究研究利拉魯肽主要減少內(nèi)臟脂肪數(shù)據(jù)為均數(shù)標準差; *p0.05

12、vs.格列美脲+二甲雙胍; n=160.jendle et al. diabetes obes metab .2009;11:116372. 體內(nèi)脂肪變化dexa (雙能x-線吸收儀)掃描 利拉魯肽 1.2 mg + 二甲雙胍格列美脲 + 二甲雙胍利拉魯肽 1.8 mg + 二甲雙胍內(nèi)臟脂肪 vs. 皮下脂肪ct掃描-4-3-2-10123體內(nèi)脂肪變化 (kg)-1.6*-2.4*+1.1 kg-25-20-1550510-10內(nèi)臟脂肪皮下脂肪體內(nèi)脂肪變化百分比(%)-17.1* -16.4* -4.8 -7.8* -8.5* +3.4 利拉魯肽治療3周即顯著減少腰圍和內(nèi)臟脂肪 日本2型糖尿病

13、伴肥胖患者20例平均bmi: 28.35.2kg/m2 利拉魯肽治療206.4天 治療前后相比，腰圍、腰臀比和內(nèi)臟脂肪面積顯著降低bmi, 體重指數(shù); w/h, 腰/臀比; evfa, 評估內(nèi)臟脂肪面積inoue et al. cardiovascular diabetology 2011, 10:109q影像學檢查和腰圍是評估內(nèi)臟脂肪的主要臨床指標；亞洲人的內(nèi)臟脂肪含量相對高于其他種族q內(nèi)臟脂肪過多增加糖尿病、心血管代謝疾病和癌癥的發(fā)生風險q利拉魯肽降低體重，以減少內(nèi)臟脂肪為主小結主要內(nèi)容q 關注內(nèi)臟脂肪q 關注脂肪肝 脂肪肝與內(nèi)臟脂肪相關 臨床研究顯示glp-1ra改善肝臟脂肪變性 glp

14、-1ra改善脂肪肝的可能機制非酒精性脂肪肝(nafld)與中心性肥胖顯著相關cap had a significant linear correlation with visceral fat area(all p value 10%;ii：體重下降5%,10%;iii：體重下降5%;iv：體重增加根據(jù)3年體重變化分層的alt改變體重分層alt自基線的變化(iu/l)alt自基線的變化(iu/l)基線alt正常(n=101) 基線alt升高(n=116)利拉魯肽改善肝臟炎癥和纖維化的作用更強n=26n=36n=26n=36治療前后alt(iu/ml)治療前后apri指數(shù)ohki, t., et

15、 al. the scientific world journal, 2012, id 496453. doi:10.1100/2012/496453利拉魯肽顯著改善利拉魯肽顯著改善apri指數(shù)指數(shù)利拉魯肽顯著降低利拉魯肽顯著降低alt水平水平apri指數(shù)(ast比血小板計數(shù)比值指數(shù))：反映肝纖維化程度指標脂肪肝改脂肪肝改善善glp-1glp-1受體激動劑改善脂肪肝的可能機制控制血糖控制血糖降低體重降低體重改善血脂改善血脂胰島素抵抗改善 glp-1r存在于人肝細存在于人肝細胞胞減少肝細胞內(nèi)脂肪積減少肝細胞內(nèi)脂肪積聚聚抑制肝臟脂肪合成抑制肝臟脂肪合成減輕炎癥及纖維化減輕炎癥及纖維化直接作用？人肝

16、細胞存在glp-1受體以不同劑量exendin-4處理hepg2和huh7細胞glp-1受體的mrna 和蛋白表達增加(exendin-4劑量100nm和500nm)，且與劑量增加相關lee j, et al. plos one. 2012; 7(2): e31394.exendin-4減少肝細胞(huh7)內(nèi)脂質沉積exendin-4降低肝細胞(huh7)內(nèi)甘油三酯含量* p0.05 gupta na., et al. hepatology. 2010, 5(1): 158492.glp-1ra減少肝細胞內(nèi)脂肪積聚原代肝細胞培養(yǎng), glp-1抑制脂肪合成酶的表達和活性, 并增加脂肪酸氧化酶的

17、表達ben-shlomo s., et al. j hepatol. 2011, 54(6): 121423.脂肪合成關鍵酶：fas：脂肪酸合成酶； scd-1：硬脂酰輔酶a去飽和酶-1，抑脂肪酸氧化； 轉錄因子：srebp-1c，固醇調節(jié)元件結合蛋白-1c，促進脂肪合成，甘油三酯沉積； 脂肪酸氧化酶：cpt1：肉毒堿棕櫚酰轉移酶-1，促進游離脂肪酸的氧化，抑制脂質沉積； 蛋白分析：acc：乙酰輔酶a羧化酶，促進脂肪合成，磷酸化（p-acc）后失活。*p0.0001 *p0.001 *p=0.002*p0.0001*p=0.01脂肪合成關鍵酶脂肪合成關鍵酶及及轉錄因子表達降低轉錄因子表達降低脂肪酸氧化酶脂肪酸氧化酶cpt1表達增加表達增加脂肪合成酶脂肪合成酶acc磷酸化磷酸化(失活失活)增加增加脂肪酸合成關鍵酶脂肪酸合成關鍵酶fas表達下降表達下降ben-shlomo s. et al. j hepatol. 2011, 54(6): 121423.體外研究：體外研究：glp-1抑制肝細胞中炎癥因子的表達抑制肝細胞中炎癥因子的表達體內(nèi)研究：體內(nèi)研究：dpp-4缺陷大鼠肝細胞促炎癥和促纖缺陷大鼠肝