預防急性深靜脈血栓形成臨床試驗的一般考慮

1、發(fā)布日期 20061124 欄目 化藥藥物評價>>臨床安全性和有效性評價 標題 預防急性深靜脈血栓形成臨床試驗的一般考慮 作者 王濤 高晨燕 趙慧玲 張明平 王慶利 部門 正文內容 審評四部王  濤、高晨燕、趙慧玲、張明平、王慶利一、概述    靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)，據(jù)國外文獻資料，每年靜脈血栓栓塞癥的發(fā)病率約為23/1,000，為臨床常見病，近年來有上升趨勢。PE與

2、DVT是VTE疾病過程中的兩種重要臨床表現(xiàn)，幾乎所有的PE來源于肢體的DVT，PE經(jīng)常是DVT致命的并發(fā)癥。在出現(xiàn)癥狀的DVT中，5080%為無癥狀PE，在出現(xiàn)癥狀的肺栓塞中，80%為無癥狀的深靜脈血栓形成。在每年新發(fā)VTE中，有近1/10的患者死亡，被稱為“隱性殺手”，而VTE存活患者VTE復發(fā)和慢性血栓后綜合征(post-thrombotic syndrome，PTS)的發(fā)生率顯著增加。    在諸多疾病人群中，VTE是一種常見而嚴重的并發(fā)癥，在40%60%的矯形外科手術患者和10%60%的內科住院患者會并發(fā)DVT，其中近1/41/3的血栓發(fā)生于近端的深靜脈，

3、這些血栓更容易出現(xiàn)臨床癥狀并會導致PE發(fā)生。由于深靜脈血栓形成的病理基礎是血管內皮損傷、血流淤滯和血液高凝狀態(tài)，在上述三種因素中，任何一個單一因素往往都不足以致病，必須是各種因素的組合，尤其是血流緩慢和高凝狀態(tài)，才可能引起血栓形成。臨床上抗凝藥物常用于預防深靜脈血栓形成，常用藥物包括華法令和肝素等，華法令由于治療窗窄，不可預知藥理活性，食物和藥物的干擾較多，需要進行密監(jiān)測，并且增加出血風險。而肝素需要注射給藥，而且有肝素誘導血小板減少癥發(fā)生可能。因此，開發(fā)有效藥物用于預防高危人群中VTE的發(fā)生尤為重要。    本文旨在為申辦人擬開發(fā)用于預防VTE藥物的臨床試驗提供

4、一般指導性思路，僅適用于急性DVT預防臨床試驗情況。二、預防VTE藥物臨床試驗的一般考慮    1、臨床藥理學研究    臨床藥理學研究按創(chuàng)新藥物臨床試驗一般技術要求進行，其研究目的為觀察研究藥物的耐受性，獲取藥代動力學數(shù)據(jù)。    由于該類研究藥物可能對（1）凝血和纖溶系統(tǒng)，或（2）血小板聚積產(chǎn)生影響，該類研究藥物應在臨床藥理學研究階段獲取藥效學數(shù)據(jù)。    1.1耐受性試驗    參照創(chuàng)新藥物一般技術要求進行。對于該類研究藥物，有以下幾點特殊

5、考慮：  l對健康志愿者要求，由于該類研究藥物的特殊性，除常規(guī)入選和排除標準外，應對血液常規(guī)（包括PLT等）、凝血酶原時間（PT），部分凝血酶原激活時間（APTT）、出血時間（BT），必要時對纖溶系統(tǒng)，在基線水平進行評價。  l在該類藥物進行耐受性試驗時，不僅要依據(jù)一般的試驗觀察，同時應有實驗室凝血系統(tǒng)或出血相關的檢查，在進行耐受性考察時應綜合上述兩種因素。  l建議設安慰劑對照。    1.2藥代動力學    參照創(chuàng)新藥物一般技術要求進行，具體見藥代動力學指導原則。   

6、一般應進行單次或重復給藥的藥代動力學研究。由于此類藥物的安全窗一般較窄，而且其療效和安全性與藥理活性相關，一般應觀察食物對吸收的影響。是否存在首過效應等影響吸收情況。    必要時進行常用合并用藥對該藥品藥代動力學產(chǎn)生的影響。    必要時進行特殊人群藥代動力學研究，主要包括特殊疾病、腎功能不全或肝功能不全、老年患者、兒童患者、性別、種族因素、吸煙、飲酒、藥物過量等的藥代動力學數(shù)據(jù)。    對于該類研究藥物，同時應進行藥效學觀察：  l根據(jù)品種特點設置藥效學參數(shù)或安全性參數(shù)。如 Factor X

7、a 活性、 Factor IIa活性、抗凝血酶 III 活性、 PT、APTT 和Heptest試驗、出血時間等。  l觀察每個劑量條件下出現(xiàn)藥效學（PD）效果，以及持續(xù)的時間。  l分析PD/PK數(shù)據(jù)，以及可能的量效關系。    2、探索性和確證性臨床試驗    應按創(chuàng)新藥物臨床試驗一般技術要求進行。由于該類研究藥物特殊性，在探索性和確證性臨床試驗中重點關注以下幾個方面：    2.1目標適應癥人群的確定    深靜脈血栓形成的預防和治療原則有所不同。在

8、預防深靜脈血栓形成，由于深靜脈血栓形成的病理基礎是血管內皮損傷、血流淤滯和血液高凝狀態(tài)，任何一個單一因素往往都不足以致病，必須是各種因素的組合，尤其是血流緩慢和高凝狀態(tài)，才可能引起血栓形成。在骨關節(jié)外科領域，術后DVT的發(fā)生率高，并有一定的PE發(fā)生，在該領域已經(jīng)廣泛開展了以抗凝為主的預防。在抗凝藥物，一般首先確定的目標適應癥為深靜脈血栓形成的預防，然后有可能根據(jù)在預防DVT的情況，決定是否開發(fā)用于治療DVT。在DVT治療，其治療一般為溶栓、抗凝、介入和外科取栓，根據(jù)具體病情選擇適宜的治療措施。   就預防DVT，在骨科領域，由于下肢靜脈瓣膜的特殊性，髖關節(jié)置換術和膝關節(jié)置換

9、術術后制動引起的血流緩慢，以及術后的高凝狀態(tài)，該兩類手術后DVT的發(fā)生率很高，且有發(fā)生PE可能，建議抗凝藥物的開發(fā)，選擇髖關節(jié)置換術和膝關節(jié)置換的病人，來觀察DVT預防的效果。    對于VTE的預防，如果不采取預防措施，全膝關節(jié)置換手術后VTE的發(fā)生率不同與全髖關節(jié)置換手術，靜脈造影檢測到的深靜脈血栓發(fā)生率在全膝關節(jié)置換術后要高于全髖關節(jié)置換術。全膝關節(jié)置換患者似乎有較低的近端深靜脈血栓和癥狀性靜脈血栓栓塞發(fā)生率。 由于髖關節(jié)置換術和膝關節(jié)置換的病人DVT的發(fā)生率有所不同，兩者應按不同的研究適應癥處理。    在病人入選時，必需保證

10、入選病例沒有DVT發(fā)生，并充分考慮病例入選各研究組的可比性。    2.2試驗設計的考慮    在臨床開發(fā)計劃中，由于該類藥物為治療窗相對窄，且一般情況下療效與安全性均為藥物藥理活性的表現(xiàn)，所以，此類研究藥物尤其應進行量效關系的研究，以確定最適宜的用藥劑量和用法方法。    2.3療效終點的考慮     2.3.1主要療效終點的考慮    對于預防DVT的療效，主要通過對血栓事件發(fā)生率的判定。一般主要有效終點包括：（1）任何DVT，包括

11、遠端肢體深靜脈形成和近端深靜脈形成；（2）  肺栓塞；（3）死亡 (任何原因)。    （1）對于DVT，現(xiàn)有的影像學檢查手段較多，但最為直接的標準為有創(chuàng)的靜脈造影。對于使用彩色多譜勒超聲作為檢查手段，由于其敏感性差，且有一定的假陽性，一般不推薦使用。建議所有患者均在療效確定的時間點進行雙下肢靜脈造影，并作為DVT診斷的手段。    對于在隨訪期間出現(xiàn)了下肢深靜脈血栓癥狀，可應用超聲或者血管造影加以證實。    （2）對于PE，如果在研究期間有肺栓塞癥狀出現(xiàn)（包括隨訪期間），那么應當行影像學檢查

12、，以明確是否有PE存在，常用的檢查手段包括肺部X線閃爍照相、螺旋CT或者肺動脈造影術。在研究期間沒有肺栓塞出現(xiàn)者，不進行常規(guī)檢查。    （3）對于死亡病例的情況，應詳細記錄。    2.3.2次要療效終點的考慮    次要的有效性研究終點:    l將近端下肢深靜脈血栓、非致命肺栓塞和靜脈血栓栓塞病相關死亡（指“嚴重的靜脈血栓栓塞病”）作為預設終點的發(fā)生率。    l用靜脈血栓栓塞病相關死亡替代主要終點中的所有死亡作為預設終點的發(fā)生率。

13、0;   l用嚴重的靜脈血栓栓塞病的所有原因的死亡率替代靜脈血栓栓塞病相關死亡作為預設終點的發(fā)生率。    l有癥狀的靜脈血栓栓塞病(下肢深靜脈血栓, 肺栓塞) 的發(fā)生率。    l下肢深靜脈血栓 (總的, 近端的, 遠端的) 的發(fā)生率。    l在隨訪期間有癥狀的靜脈血栓栓塞病(ie, 在主要有效性評價的時間窗之后) 的發(fā)生率。    2.4特殊的安全性考慮    由于此類藥物的特性，其主要的安全性終點是發(fā)生距最近一次使用研究藥物需緊急治療的嚴重出血，一般是指用藥后2天內的出血。    其他安全性參數(shù)包括:距最近一次使用研究藥物2天以內的需緊急治療的所有出血的發(fā)生率；距最近一次使用研究藥物2天以內的需緊急治療的非嚴重出血的發(fā)生率；術后出血（所有、非嚴重、嚴重）的發(fā)生率（注：術后時期是指從手術完成后6小時（或術后第一次用藥）開始到最后一次用藥后2天）；需緊急治療的不良反應的發(fā)生率；需緊急治療的嚴重不良反應的發(fā)生率；死亡；停止治療7天后不良反應的發(fā)生率；心血管事件（治療中治療后）的發(fā)生率；住院時間延長的發(fā)生率；需要輸血；術中失血量；術后引流量；實驗室檢查結果