獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范(試行)_第1頁(yè)
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1、獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范(試行)獸藥穩(wěn)定性試驗(yàn)技術(shù)規(guī)范(試行)TECHNICAL STANDARDS OF VETERINARY DRUG STABILITY TESTING(FOR TRIAL IMPLEMENTATION)穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律,為獸藥的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是:(1)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn),加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察,用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑,要求用三批供試品進(jìn)行;(2)原料藥供試品應(yīng)是一

2、定規(guī)模生產(chǎn)的,其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的(如片劑至少在1000020000片),其處方和生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致;(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致;(4)加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致;(5)研究藥物穩(wěn)定性,要采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與降解產(chǎn)物檢查方法,并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。一、原料藥原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)。(一)影響因素試驗(yàn):此項(xiàng)試驗(yàn)在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有

3、穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物,為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行,將供試品置適宜的開(kāi)口容器中(如稱量瓶或培養(yǎng)皿),攤成5mm厚的薄層,疏松原料藥攤成10mm厚的薄層,進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)。1高溫試驗(yàn):供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中,60溫度下放置十天,于五、十天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè),同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量,以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化(如含量下降5),則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60無(wú)明顯變化,不再進(jìn)行40試驗(yàn)。2高濕度試驗(yàn):供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中,在25分別于相對(duì)濕度75±5及90

4、±5條件下放置十天,于五、十天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè),同時(shí)準(zhǔn)確稱量試驗(yàn)前后供試品的重量,以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液,根據(jù)不同相對(duì)濕度的要求,可以選擇NaCl飽和溶液(相對(duì)濕度75±l,15560),KNO3飽和溶液(相對(duì)濕度925,25)。3強(qiáng)光照射試驗(yàn):供試品開(kāi)口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi),于照度為4500±500Lx的條件下放置十天,于五、十天取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè),特別要注意供試品的外觀變化。關(guān)于光照裝置,建議采用定型設(shè)備"可調(diào)光照箱",也可用光櫥,在櫥中安裝日

5、光燈數(shù)支使達(dá)到規(guī)定照度。櫥中供試品臺(tái)高度可以調(diào)節(jié),櫥上方安裝袖風(fēng)機(jī)以排除可能產(chǎn)生的熱量,櫥上配有照度計(jì),可隨時(shí)監(jiān)測(cè)櫥內(nèi)照度,光櫥應(yīng)不受自然光的干擾,并保持照度恒定。(二)加速試驗(yàn):此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化,預(yù)測(cè)藥物的穩(wěn)定性,為新獸藥申報(bào)生產(chǎn)、運(yùn)輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批,按市售包裝,在溫度40±2相對(duì)濕度75±5的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2,相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下,如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂

6、的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2,相對(duì)濕度60±5的情況下(可用NaNO2飽和溶液,2540,相對(duì)濕度6461.5)進(jìn)行加速試驗(yàn),時(shí)間仍為六個(gè)月。加速試驗(yàn),建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箔(2060)或其他的適宜設(shè)備。箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度的飽和鹽溶液的于燥器,設(shè)備應(yīng)能控制所需溫度,且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻,并適合長(zhǎng)期使用。對(duì)溫度特別敏感的藥物,預(yù)計(jì)只能在冰箱中(48)保存,此種藥物的加速試驗(yàn),可在溫度25±2、相對(duì)濕度60±5的條件下進(jìn)行,時(shí)間為六個(gè)月。(三)長(zhǎng)期試驗(yàn):長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際貯存條件25±2進(jìn)行,其目的是為制訂

7、藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批,市售包裝,在溫度25±2,相對(duì)濕度60±5的條件下放置12個(gè)月,每三個(gè)月取樣一次,分別于0、3、6、9、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于申報(bào)。12個(gè)月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于18、24、36個(gè)月,取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較,以確定藥物的有效期。若試驗(yàn)沒(méi)有足夠數(shù)據(jù)(例如只有18個(gè)月),則應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析以確定藥物的有效期,如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期。若差別較大,則取其最短的時(shí)問(wèn)為有效期,很穩(wěn)定的藥物,不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥物,長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月,按上

8、述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè),12個(gè)月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用包裝應(yīng)裝模擬小桶,但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。(四)關(guān)于有效期確定的統(tǒng)計(jì)分析方法,一般選擇可以定量的指標(biāo)進(jìn)行處理,通常根據(jù)藥物含量變化計(jì)算,按照長(zhǎng)期試驗(yàn)測(cè)定數(shù)值,以標(biāo)示量對(duì)時(shí)間進(jìn)行直線回歸,得回歸方程。求出各時(shí)間點(diǎn)標(biāo)示量的計(jì)算值 ,然后計(jì)算標(biāo)示量 95單側(cè)可信限的置信區(qū)間, 式中式中TN一2為概率0.05,自由度N - 2的T單側(cè)分布值,可從統(tǒng)計(jì)學(xué)書(shū)中查到,N為組數(shù); Q = Lyy - bLxy ; b為直線斜率Lyy: 為y的離差平方和;Lxy為xy離差乘積之和。 Xo

9、:為給定自變量 :為自變量x的平均值將有關(guān)點(diǎn)連接可得出分布于回歸線兩側(cè)的曲線。取質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的含量低限(根據(jù)各品種實(shí)際規(guī)定限度確定)與置信區(qū)間下界線相交點(diǎn)對(duì)應(yīng)的時(shí)間,即為藥物的有效期。根據(jù)情況也可擬合為二次或三次方程或?qū)?shù)函數(shù)方程。此種方式確定的藥物有效期,在藥物標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)中均指明什么溫度下保存,不得使用"室溫"之類(lèi)的名詞。二、藥物制劑藥物制劑穩(wěn)定性研究,首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性有關(guān)資料,特別了解溫度、濕度、光線對(duì)原料藥穩(wěn)定性影響,在此基礎(chǔ)上進(jìn)行以下試驗(yàn)。(一)加速試驗(yàn):此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行,其目的是通過(guò)加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化,預(yù)測(cè)藥物制劑的穩(wěn)定性,為新獸藥

10、申報(bào)生產(chǎn)、運(yùn)輸及存貯提供必要的資料。供試品要求三批,按市售包裝,在溫度40±2,相對(duì)濕度75±5的條件下放置六個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2,相對(duì)濕度±5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間每一個(gè)月取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè),六個(gè)月資料可用于申報(bào)。在上述條件下,如六個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即在溫度30±2,相對(duì)濕度60±5的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn),時(shí)間仍為六個(gè)月。內(nèi)服溶液劑可不要求相對(duì)濕度。試驗(yàn)所用設(shè)備與原料藥相同。對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑,預(yù)計(jì)只能在冰箱(48)內(nèi)保存使用,此類(lèi)藥物制劑的加

11、速試驗(yàn),可在溫度25±2,相對(duì)濕度60±5的條件下進(jìn)行,時(shí)間為六個(gè)月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、氣霧劑、澆潑劑、外用溶液劑宜直接采用溫度30±2、相對(duì)濕度60±5的條件下進(jìn)行試驗(yàn),其他要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑,如塑料袋裝溶液,塑料瓶裝滴眼劑等,則應(yīng)在相對(duì)濕度20±2的條件(可用CH3COOK·1.5H20飽和溶液,25,相對(duì)濕度22.5)進(jìn)行試驗(yàn)。光加速試驗(yàn):其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。取供試品三批裝入無(wú)色透明容器內(nèi),放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi),于照度4500±500Lx的條件下放

12、置十天,于五、十天定時(shí)取樣,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè),特別要注意供試品的外觀變化。試驗(yàn)用光櫥與原料藥相同,照度應(yīng)該恒定,并用照度計(jì)進(jìn)行監(jiān)測(cè),對(duì)于光不穩(wěn)定的藥物制劑,應(yīng)采用遮光包裝。(二)長(zhǎng)期試驗(yàn):長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25±2進(jìn)行,其目的是為制訂藥品的有效期提供依據(jù)。供試品三批,市售包裝,在溫度25±2,相對(duì)濕度60±5的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次,分別子0、3、6、9、12個(gè)月,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月的數(shù)據(jù)可用于申報(bào),12個(gè)月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于18、24、36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè),將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。

13、若未取得足夠數(shù)據(jù)(如只有18個(gè)月),則應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以確定藥品的有效期,統(tǒng)計(jì)分析方法見(jiàn)原料藥部分。如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期限。若差別較大,則取其最短的月數(shù)為有效期。很穩(wěn)定的藥品,不作統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)溫度特別敏感的藥品,長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè),12個(gè)月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期。此種方式確定的藥品有效期,在藥品標(biāo)簽及說(shuō)明書(shū)中均應(yīng)指明在什么溫度下保存,不得使用"室溫"之類(lèi)的名詞。三、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目見(jiàn)附表主要?jiǎng)┬鸵?jiàn)附表,表中未列入的劑型的考察項(xiàng)目,見(jiàn)藥典附錄有關(guān)劑型項(xiàng)下要求。附表原料藥及藥物制劑穩(wěn)室性重點(diǎn)考察項(xiàng)目表劑型穩(wěn)室性重點(diǎn)考察項(xiàng)目原料藥性狀、熔點(diǎn)、含量、降解產(chǎn)物、以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項(xiàng)目片劑性狀、含量、降解產(chǎn)物、溶出度膠囊劑性狀、內(nèi)容物色澤、含量、降解產(chǎn)物、溶出度、水分注射劑外觀色澤、含量、pH值、澄明度、降解產(chǎn)物、不溶性微粒、塑料瓶容器膠塞等還應(yīng)檢查可抽提物軟膏劑性狀、含量、均勻性、降解產(chǎn)物(乳膏還應(yīng)檢查分層現(xiàn)象)眼膏劑性狀、含量、均勻性、粒度、降解產(chǎn)物、無(wú)菌檢查滴眼劑如為溶液,應(yīng)考察:性狀、澄明度、含量、pH值、降解產(chǎn)物;

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