細胞因子與疾病實例

1、細胞因子與疾病實例1、乙肝：乙型肝炎病毒（HBV）感染機體后, 在細胞免疫導致的肝損傷中細胞及其所釋放的細胞因子起著重要的作用, 多種因素影響細胞增殖并且調節(jié)其亞型比例, 細胞因子網(wǎng)絡受到破壞, 在細胞因子介導下便可造成肝臟等組織和器官的損害, 直接或間接的影響到乙型肝炎發(fā)病及其轉歸。Th細胞亞群、細胞因子與HVB清除和感染的慢性化、肝細胞損傷、肝纖維化、肝細胞癌有著重要的關系。Th1/Th2的不平衡可造成疾病的不同病理狀態(tài), 比例是否平衡是機體能否有效清除病毒和病毒感染細胞的主要因素之一。TNF是一類能直接造成腫瘤細胞死亡的細胞因子。根據(jù)其來源和結構不同，它介導自細胞黏附于血管內皮細胞，使之

2、在炎癥部位聚集，刺激單核細胞產生細胞因子，同時激活T細胞和B細胞產生抗體，增強CTL對病毒感染細胞的殺傷作用。還可誘導急性期蛋白的合成，與病情的嚴重程度有關。在抗HBV感染過程中TNF具有抑制及清除HBV的作用。 本研究表明，TNF-水平乙型肝炎組(包括大三陽和小三陽)明顯高于正常對照組(P<001)。由此說明，TNF-在反映乙肝病變程度方面是一項敏感指標，TNF-水平與病情嚴重程度有關。人IL-6分子量為2126kD，由184個氨基酸殘基組成的糖蛋白。作為肝細胞的刺激因子，主要誘導肝細胞急性期反應蛋白的合成。慢性乙肝患者血清IL-6、IL-8和TNF-a 含量明顯高于健康對照組 ，IL

3、-6、IL-8兩種細胞因子作為肝細胞損傷的介質，共同參與乙肝的免疫病理損傷，有研究表明，它們在清除病毒及免疫復合物過程中釋放溶酶體酶等炎性介質，并與抗原及病毒感染后改變了的肝細胞膜成分發(fā)生反應，造成肝細胞壞死、丙氨酸氨基轉移酶升高。本實驗結果顯示，病毒有復制組的血清 IL-6、IL8和INF-a含量明顯高于健康對照組， IL-6、IL-8水平與HBV DNA 載量關系密切，HBV復制時體內病毒量增加，HBV DNA作為TNF-a的強誘導劑，致使機體免疫系統(tǒng)紊亂加重而刺激機體產生更多TNF，從而產生和釋放IL-6、IL-8，使肝組織中出現(xiàn)大量細胞因子，從而促進炎性反應，導致肝細胞炎性反應、壞死。

4、本實驗結果中血清IL-6、IL-8和INF-a水平呈現(xiàn)慢性乙肝大于慢性HBV攜帶者大于非活動HBsAg攜帶者的改變，既表明了其與肝細胞受損的程度，與病毒復制呈正相關，說明慢性乙肝患者病情的加重與 IL-6、IL-8等細胞因子的大量產生有關。亦表明慢性乙肝患者體內的確存在免疫功能的紊亂，IL-6、IL-8和TNF-水平在一定程度上反映了患者的病情。2、丙肝：丙肝感染者在感染丙型肝炎病毒后病情容易發(fā)展為慢性病變, 其中一個重要原因就是機體免疫系統(tǒng)受損, 無法發(fā)揮正常的免疫功能。Th1/ Th2 免疫細胞失衡可能是其機制之一。丙肝感染者的IL -2 出現(xiàn)下降, 而且下降幅度與病情的輕重有密切關系。而

5、IL -6、IL -18 在丙肝患者體內出現(xiàn)較顯著的上升。另據(jù)資料表明, IL-2、IL -6 等細胞因子變化還與丙肝后肝硬化及肝癌有關。所以測定丙肝感染者血中細胞因子水平, 對了解該病的免疫狀態(tài)、肝臟損傷、預后及監(jiān)測肝臟纖維化、癌變都具有重要意義。在病毒性肝炎中，Thl及INF相關的細胞因子與病毒清除及肝細胞損傷密切相關，丙型肝炎也不例外。TH1細胞產生 IL-2、IFN-、IL-12等細胞因子。其中IL-12能顯著刺激IL-2是目前已知的最有效的CTL活性激因子。IL-18是由活化的巨噬細胞和肝臟細胞產生的，它的許多功能與IL-12相似：可誘導Thl細胞產生相應的細胞因子，主要包括IFN

6、、IL-2和GM-CSF等；誘導免疫細胞產生IFN-7和激活NK細胞；刺激T細胞增殖，增強淋巴細胞的細胞毒作用。在某些方面兩者具有協(xié)同性。IL-4和IL-10被認為是典型的Th2反應因子。成熟的IL-10能抑制Thl細胞的增殖及分泌IG2、IFN等細胞因子，抑制Thl細胞介導的免疫反應；誘導B細胞表達MHCII類抗原，主要促進體液免疫，中和細胞外病原體。IL-10可抑制機體的抗病毒免疫，故它與HCV感染的慢性化的發(fā)生有關 。理論上推測IL-18在慢性丙型肝病活動中有上升趨勢。而對于 IL-10來說，慢性丙肝患者IG10明顯上升，這提示ThlTh2變化與肝病密切相關，慢性丙肝患者組水平明顯高于正

7、常對照組及HCV攜帶組，在炎癥因子大量被激活的同時，IL-10作為一種重要的抗炎因子也被激活，二者互相調節(jié)，共同參與發(fā)病。 發(fā)現(xiàn)隨著肝細胞受損程度的加重，血清TNF-a含量顯著增高，從臨床角度上再一次證實了TNF-a在肝臟損傷中所起的重要炎癥介質作用。 3、感染性休克Takahashi等對13例Neonatal toxic shock syndrome ( TSS ) -like exanthematous disease ( NTED) 患者, 用細胞因子流式細胞小球微陣列系統(tǒng)對血清細胞因子外形、用流式細胞儀對單核細胞V beta2 and CD45RO in CD4( + ) T細胞表達進

8、行研究，NTED患者入院時平均IL-10為1 209. 9 ng /L, 而其他的抑制性細胞因子如IL-4則表現(xiàn)低水平, 高水平的IL-10在3 9 d 內迅速下降, 此類患者的IL-10高水平顯然與其他細菌感染不同，可能與降低NTED嚴重性有關。Lee等研究發(fā)現(xiàn)血漿凝膠溶膠素對膿毒癥動物有重要的保護作用, 凝膠溶膠素組的血漿IL-10水平( 205+-108 ng /L) 比鹽水組( 39+-29 ng /L)高(P = 0. 02) , 其保護作用可能與IL-10水平的增加有關。抗炎因子IL-10 水平越高, 持續(xù)時間越長, 說明臨床炎癥反應越重, 病死率越高。4、哮喘咳嗽變異性哮喘( C

9、VA) 是一種與氣道炎癥相關的疾病新近研究表明, 輔助性T淋巴細胞亞群( TH 亞群)功能紊亂, 可能是支氣管哮喘發(fā)病中的一個重要環(huán)節(jié)。因此, 研究IL-4，IL-5及IgE在咳嗽變異性哮喘的作用并與哮喘患兒作比較意義重大。本研究顯示, 咳嗽變異性哮喘患兒發(fā)作期PBMC IL-4, IL-5水平顯著高于緩解期及正常對照組, 但緩解期與正常對照組間差異無顯著性, 提示IL-4, IL-5可能參與咳嗽變異性哮喘發(fā)病,且隨著病情的緩解而減弱, 因而可作為檢測病情發(fā)展及轉歸的指標,?？人宰儺愋韵l(fā)作期患兒血清IgE 水平顯著高于緩解期, 兩組均顯著高于正常對照組, 說明咳嗽變異性哮喘患兒有過敏體質。

10、咳嗽變異性哮喘患兒發(fā)作期血清IL-4, IL-5及IgE 水平與哮喘患兒發(fā)作期間差異無顯著性, 提示兩者關系密切, 發(fā)病機制可能相同。有文獻研究結果表明：支氣管哮喘患兒治療前血清GM - CSF水平非常顯著地高于正常兒組( P < 0.01), 經治療后3個月則與正常兒比較無顯著性差異(P > 0.05), 其升高的機理可能是患兒體內的淋巴細胞處于活化狀態(tài)而使表達增多之故, 這一結果說明患兒血清中GM - CSF參與了小兒支氣管哮喘的炎癥反應過程, 因此積極控制炎癥對治療小兒支氣管哮喘有積極的臨床價值。IL- 8水平非常顯著地高于正常兒組( P < 0. 01)。經3個月治療

11、后則與正常兒比較無顯著性差異( P > 0. 05)。這一結果提示病兒炎癥得到控制, 細胞免疫功能得到了逐步的恢復。另一方面患兒自身也可刺激成纖維細胞、單核細胞、上皮細胞等分泌IL - 8, 使血清IL- 8升高。是否還有其它因素參與, 尚待探討。小兒支氣管哮喘患兒在治療前血清IL- 6水平非常顯著地高于正常兒組(P < 0. 01), 經3個月治療后則與正常兒無顯著性差異(P > 0. 05)5、糖尿?。禾悄虿∈怯啥喾N病因引起的內分泌代謝疾病,以慢性高血糖為特征，久病可引起多系統(tǒng)損害, 動脈粥樣硬化是其一個重要的并發(fā)癥川。糖尿病并發(fā)動脈粥樣硬化的防治和早期發(fā)現(xiàn)具有重要的意義

12、。目前認為炎癥反應是動脈粥樣硬化的應答性反應,在動脈損傷的早期起保護作用, 但當損傷持續(xù)存在時應答性反應則可能演變?yōu)檫^度的炎癥, 并促進斑塊的形成。超敏反應蛋白一是肝臟分泌的白細胞介素（IL-6）調控下的一種急性時相蛋白, 是最常用的炎癥指標。在糖尿病并發(fā)的動脈粥樣硬化病變的進展過程中, hs-CRP和IL-6可能是反映疾病演進的一個標志。IL-6和hs-CRP可通過多種途徑影響型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。糖尿病患者中血清IL-6參與誘導肝急性時相蛋白CRP的合成, 并共同參與糖尿病動脈粥樣硬化的病理過程2 型糖尿病患者血清IL- 6、IL- 8、IL- 10、IL- 18水平均非常顯著地高于正常人組

13、( P < 0. 01), 且四種細胞因子水平之間呈明顯的正相關這一結果證實, 2 型糖尿病患者確實存在有細胞因子的調節(jié)紊亂。造成患者細胞因子調節(jié)紊亂之因, 初步分析是：1由于糖尿病患者隨著病程的發(fā)展、血管內皮細胞受損加重, 細胞因子釋放增加, 從而使毛細血管舒縮不平衡, 血管痙攣, 內皮細胞缺血缺氧。2由于血管內皮細胞功能受損，血小板活化程度增高, 釋放入血的相關細胞因子活度增加，并隨著血管內皮細胞受損加重而上升, 導致腎毛細血管處于收縮, 血液處于高凝狀態(tài)。6、IL-8與疾病目前關于IL-8與疾病的關系的研究僅僅開始。已發(fā)現(xiàn)牛皮癬皮屑中和類風濕性關節(jié)炎關節(jié)滑液中含有IL-8，IL-8

14、可誘導中性粒細胞產生軟骨降解酶，引起關節(jié)組織損傷，皮質激素能抑制非特異性炎癥可能與抑制IL-8的產生有關。此外，某些與中性粒細胞積聚有關的炎癥和呼吸系統(tǒng)疾病局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎癥性結腸炎、肺纖維化或成人呼吸窘迫綜合征、支氣管肺泡灌洗液、慢性支氣管炎、支氣管擴張、敗血癥休克、急性腦膜炎球菌感染、酒精性肝炎等。IL-8水平升高往往與局部浸潤的單核細胞和中性粒細胞數(shù)量相平行。IL-8與IL-1、TNF-、G-CSF、GM-CSF或IFN等聯(lián)合應用有可能治療中性粒細胞減少癥以及HIV所致的免疫缺陷癥等。腫瘤局部注射IL-8可趨化中性粒細胞、T細胞和NK細胞，在治療腫瘤中可能有應

15、用前景。（1）白細胞介素-8(IL-8)與酒精性肝病 酒精性肝炎以肝實質內中性粒細胞浸潤為特征，IL-8是一種刺激中性粒細胞趨化和釋放溶酶體酶的細胞因子. 研究發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病患者血清IL-8水平較正常對照升高，且其濃度與肝臟內浸潤中性粒細胞的數(shù)目密切相關. 目前，酒精誘導肝產生IL-8的機理尚不明確。為了明確IL-8與酒精性肝病不同分期的關系，Huang用酶聯(lián)免疫法測定了酒精性肝病患者血清IL-8的水平：在酒精性肝炎患者血清IL-8水平顯著升高，酒精性脂肪肝、酒精性肝硬變亦較正常對照升高，死亡的酒精性肝病患者IL-8升高. 急性酒精性肝炎時，循環(huán)中的IL-8和肝組織的IL-8水平顯著增加.

16、研究表明，酒精性肝病時，肝細胞應答TNF-而釋放IL-8，尤在酒精性肝炎時IL-8明顯升高，從而趨化中性粒細胞浸潤，進而介導肝細胞損傷過程，血清IL-8水平尚能反映酒精性肝病的分期及嚴重程度，可做為酒精性肝炎患者預后的判斷指標.（2）IL-8與病毒性肝病目前有關IL-8在病毒性肝炎中的作用方面的研究尚少，部分慢性乙型肝炎和肝硬變患者血清IL-8水平明顯升高，以中度和嚴重慢性肝炎為著，且IL-8水平與其血清膽紅素水平呈顯著正相關；中度、嚴重慢性肝炎和肝硬變肝組織中IL-8平均陽性細胞數(shù)明顯高于輕度慢性肝炎和正常肝組織，并與各組肝組織中炎癥活動指數(shù)密切相關. 肝組織中IL-8陽性細胞多者，其血清I

17、L-8水平也較高，說明慢性肝病患者血清IL-8水平的升高，可能與肝組織內IL-8的合成增多有關，IL-8可能參與肝臟的炎性損傷過程. 乙型肝炎病毒感染能誘導肝細胞合成大量TNF-，而TNF-又可誘導肝細胞合成IL-8，IL-8可能又促進肝內炎癥反應，介導肝細胞損傷，誘導各類細胞分化增殖，從而使慢性肝臟炎癥持續(xù)存在，并導致纖維化形成. 亦有學者報道丙型肝炎病毒感染能使機體細胞毒T淋巴細胞產生TNF-，IL-8等多種促炎細胞因子，從而誘導肝損傷。 丙型肝炎病毒感染后的嚴重慢性肝炎、肝癌患者血清IL-8水平較乙型肝炎病毒感染的肝癌、嚴重慢性肝炎患者的水平高，可能不同類型的病毒引起肝損傷的強度亦不同.

18、 研究還發(fā)現(xiàn)，肝炎后肝硬變患者的血漿IL-8水平亦升高，且與肝功能損害程度及血清膽紅素水平正相關。（3） 肝部分切除術及肝移植后IL-8水平肝部分切除術后，釋放腫瘤壞死因子-，進一步觸發(fā)了趨化細胞因子的釋放，促進肝內中性白細胞浸潤，從而導致部分肝切除術繼發(fā)的損傷. 肝硬變患者部分肝切除術后血漿IL-8值較非肝硬變部分肝切除患者升高，IL-8的峰值與失血或手術時間無明顯關系. 臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肝移值術后痊愈的患者，其血中IL-8水平不高；而有急性移植排異反應、細菌感染及巨細胞病毒感染的患者有血清IL-8水平明顯增加，說明IL-8系急性期炎癥反應物的標志，提示IL-8可能與移植術后各種原因引起的肝細胞炎性損傷有關.（5）IL-8與類風濕關節(jié)炎IL-8是趨化因子的一種，對T淋巴細胞、中性粒細胞(PMN)有較強的趨化作用。已證實在類風濕關節(jié)炎時，關節(jié)腔內浸潤的白細胞，尤其是PMN,能擴大炎癥反應