個(gè)體化負(fù)荷劑量氯吡格雷(濟(jì)南介入論壇呂教授)

1、個(gè)體化負(fù)荷劑量氯吡格雷研究個(gè)體化負(fù)荷劑量氯吡格雷研究項(xiàng)項(xiàng) 目目 牽牽 頭頭 單單 位位 ：北京安貞醫(yī)院：北京安貞醫(yī)院項(xiàng)項(xiàng) 目目 負(fù)負(fù) 責(zé)責(zé) 人人 ：呂樹錚教授：呂樹錚教授 安貞安貞1 1 301 301 安貞安貞2 2 中日中日 協(xié)和協(xié)和 北京北京 華信華信 宣武宣武 石景山石景山 復(fù)興復(fù)興研究中心研究中心實(shí)驗(yàn)?zāi)康膶?shí)驗(yàn)?zāi)康囊灰? .評(píng)價(jià)泰嘉與進(jìn)口氯吡格雷對(duì)擇期評(píng)價(jià)泰嘉與進(jìn)口氯吡格雷對(duì)擇期PCIPCI患患 者血小板聚集及療效的影響者血小板聚集及療效的影響 二二. .評(píng)價(jià)個(gè)體化氯吡格雷負(fù)荷劑量的療效評(píng)價(jià)個(gè)體化氯吡格雷負(fù)荷劑量的療效 觀察指標(biāo)：觀察指標(biāo)： ADPADP介導(dǎo)的血小板聚集率介導(dǎo)的血小板聚

2、集率 PCIPCI一個(gè)月內(nèi)患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率、心血一個(gè)月內(nèi)患者支架內(nèi)血栓發(fā)生率、心血管不良事件管不良事件 安全性和不良反應(yīng)安全性和不良反應(yīng)研究背景研究背景 較低的血小板反應(yīng)與支架植入術(shù)后的心血較低的血小板反應(yīng)與支架植入術(shù)后的心血管事件相關(guān)。管事件相關(guān)。 ADPADP介導(dǎo)的血小板聚集率是支架植入術(shù)后介導(dǎo)的血小板聚集率是支架植入術(shù)后再發(fā)缺血事件的預(yù)測(cè)因子。再發(fā)缺血事件的預(yù)測(cè)因子。Thromb Haemost 2007; 98: 838843研究背景研究背景 CURRENT OASIS 7 安全性終點(diǎn) 氯吡格雷雙倍負(fù)荷劑量組與單劑量組比較,大出血和嚴(yán)重大出血顯著增加大出血 (2.0% vs 2.5

3、%, HR 1.25, 95% CI 1.05-1.47, p=0.01) 嚴(yán)重大出血 (1.5% vs 1.9%, HR 1.23, 95% CI 1.02-1.49, p=0.03). for standard vs double dose clopidogrel, respectively 本試驗(yàn)個(gè)體化負(fù)荷劑量是否有更佳療效和安全性？總體設(shè)計(jì)總體設(shè)計(jì)取得受試者取得受試者知情同意知情同意測(cè)定基線測(cè)定基線ADPADP介介導(dǎo)的血小板聚集率導(dǎo)的血小板聚集率采集人口動(dòng)力學(xué)采集人口動(dòng)力學(xué)和基線資料和基線資料入選入選/ /排除排除受試者隨機(jī)分組受試者隨機(jī)分組試驗(yàn)組（國產(chǎn)試驗(yàn)組（國產(chǎn)氯吡格雷氯吡格雷組）

4、和對(duì)照組（進(jìn)口組）和對(duì)照組（進(jìn)口氯吡格雷氯吡格雷組）各組）各110110例，例，共共220220例，給予研究藥物（國產(chǎn)例，給予研究藥物（國產(chǎn)氯吡格雷氯吡格雷或進(jìn)口或進(jìn)口氯吡格雷氯吡格雷），分別于），分別于用藥前、用藥兩小時(shí)后、用藥后第用藥前、用藥兩小時(shí)后、用藥后第3 3天測(cè)血小板聚集率。記錄不良事天測(cè)血小板聚集率。記錄不良事件與合并用藥。并在給藥前、后進(jìn)行安全性實(shí)驗(yàn)室檢查。件與合并用藥。并在給藥前、后進(jìn)行安全性實(shí)驗(yàn)室檢查。本研究為隨機(jī)、活性對(duì)照、多中心開放臨床試驗(yàn)本研究為隨機(jī)、活性對(duì)照、多中心開放臨床試驗(yàn)技術(shù)路線技術(shù)路線 不合格 不合格 不合格 不合格 不入組不合格不合格 不入組合格合格合格合

5、格合格合格研究方法研究方法血小板聚集率檢測(cè)血小板聚集率檢測(cè) 所有入組病人血樣全部送至安貞醫(yī)院檢驗(yàn)科（從抽取血所有入組病人血樣全部送至安貞醫(yī)院檢驗(yàn)科（從抽取血樣至樣本檢測(cè)不得超過兩小時(shí)）樣至樣本檢測(cè)不得超過兩小時(shí)） 采用真空采血管取血3 ml(1：9抗凝)，以800r/min低速離心10min取上層PRP10l，加入誘導(dǎo)劑ADP（溶度為3毫摩爾/升）10l混勻，再以3 000 rmin離心10 min，取PPP，用PPP作空白對(duì)照，用比濁法置入血小板聚集率分析儀中分析，得每份標(biāo)本的血小板聚集率，結(jié)果以聚集百分率表示。 比濁法目前在國際國內(nèi)是臨床血小板檢驗(yàn)的實(shí)用金標(biāo)準(zhǔn)比濁法目前在國際國內(nèi)是臨床血小

6、板檢驗(yàn)的實(shí)用金標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)所有入選患者必須符合下列要求：所有入選患者必須符合下列要求： 1.年齡18歲 2.擇期行PCI手術(shù)的急性冠脈綜合征患 者及穩(wěn)定性心絞痛患者 3.簽署知情同意書排除標(biāo)準(zhǔn)（一）排除標(biāo)準(zhǔn)（一）患者符合以下任意一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)，則不能入選：患者符合以下任意一項(xiàng)排除標(biāo)準(zhǔn)，則不能入選：1.年齡 1.5，或計(jì)劃住院期間應(yīng)用口服抗凝藥3.在隨機(jī)分組前10日內(nèi)使用過氯吡格雷4.有使用氯吡格雷和/或ASA的禁忌癥5.活動(dòng)性出血或有高度出血危險(xiǎn)（如接受纖溶治療及其他被證實(shí)有抗血小板聚集作用的中藥的患者，嚴(yán)重肝功能不全，消化性潰瘍，增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變）排除標(biāo)準(zhǔn)（二）排除標(biāo)準(zhǔn)（二）6.

7、嚴(yán)重全身性出血史(如消化道出血、肉眼血尿、肉眼出血、出血性卒中、顱內(nèi)出血)，出血體質(zhì)及凝血障礙性疾病7.疑似或確診惡性腫瘤8.未控制的高血壓（DBP120mmHg，或SBP180 mmHg）9.血小板減少（ 10萬/dl）10.哺乳期、妊娠期婦女11.之前入選其他試驗(yàn)12.在之前30天內(nèi)進(jìn)行過研究性（藥物或器械）治療13.由于醫(yī)療，地理或其他社會(huì)因素使患者不能參加本 研究，或患者不能提供書面的知情同意觀察量化指標(biāo)觀察量化指標(biāo)血小板聚集率及聚集抑制率血小板聚集率及聚集抑制率 服藥前、服藥后2小時(shí)、服藥后第3天早晨測(cè)血小板聚集率（送往北京安貞醫(yī)院統(tǒng)一測(cè)定，傳統(tǒng)比（送往北京安貞醫(yī)院統(tǒng)一測(cè)定，傳統(tǒng)比濁

8、法濁法）ADPADP介導(dǎo)的血小板聚集率顯著介導(dǎo)的血小板聚集率顯著達(dá)標(biāo)達(dá)標(biāo) 血小板聚集率較服藥前的基線水平降低50%。觀察量化指標(biāo)觀察量化指標(biāo)心臟標(biāo)志物心臟標(biāo)志物 包括包括CKCK、CK-MBCK-MB、TnITnI 服藥前、PCI術(shù)后第1天早晨血常規(guī)血常規(guī)( (血色素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞血色素、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)) )、血小板計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù) 用藥前、出院前肝功能（肝功能（ALTALT、ASTAST）用藥前、出院前超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖 根據(jù)需要不良事件觀察不良事件觀察 胃腸道疾病胃腸道疾病 如腹痛、消化不良、腹瀉、惡心等 血小板性出血和凝血疾病血小板性出血和凝血疾病 如紫癜、鼻

9、出血等 皮膚及附屬組織疾病皮膚及附屬組織疾病 如皮疹、瘙癢等 中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病 如頭疼、眩暈等 白細(xì)胞降低白細(xì)胞降低 出血出血 重要出血的定義如下:危及生命：致命的、癥狀性顱內(nèi)出血，導(dǎo)致血紅蛋白降低至少 5 g/dl，導(dǎo)致靜脈使用正性肌力藥物，需要外科手術(shù)干預(yù)，或需要輸血4個(gè)單位以上非危及生命：明顯的活動(dòng)障礙，眼內(nèi)出血導(dǎo)致視力喪失，或需要輸血至少2個(gè)單位輕微出血的定義：任何其它導(dǎo)致研究用藥中斷的出血統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)分析方法 由第三方機(jī)構(gòu)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)一一. 服藥后服藥后2h及服藥后及服藥后3天血小板聚集抑制率天血小板聚集抑制率 血小板聚集率測(cè)定

10、值、較基線變化差值和聚集抑制率 抑制差值抑制差值 基線血小板聚集率服藥后2h或3d血小板聚集率 聚集抑制率聚集抑制率 (基線血小板聚集率服藥后血小板聚集率)/ 基線血小板聚集率二二. 療效顯著達(dá)標(biāo)評(píng)價(jià)療效顯著達(dá)標(biāo)評(píng)價(jià) 血小板聚集抑制率50%三. 需多次負(fù)荷量用藥比較觀察需多次負(fù)荷量用藥比較觀察療效評(píng)價(jià)療效評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)不良事件與不良反應(yīng)不良事件與不良反應(yīng) 計(jì)算不良事件發(fā)生例數(shù)和發(fā)生率。列出發(fā)生各種不良事件、不良反應(yīng)的病例清單。 實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果在服藥前后的改變實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果在服藥前后的改變 包括血液紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量、中性粒細(xì)胞比例、AST、ALT、CK、CK-MB和

11、TnI。描述給藥前后實(shí)驗(yàn)室檢查測(cè)定結(jié)果的例數(shù)、均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最大值、最小值。研究進(jìn)展及結(jié)果研究進(jìn)展及結(jié)果本試驗(yàn)計(jì)劃入組220例受試者。2008年12月9日至今已入組并完成合格病例205例其中1例不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，被排除在外，未行治療；14例受試者未完成入組（試驗(yàn)組9例，對(duì)照組5例）。 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 泰嘉組（泰嘉組（104 104 例）例） 對(duì)照組（對(duì)照組（101101例）例） P P年齡年齡 60.57 60.57 10.51 59.43 10.51 59.43 11.01 0.463511.01 0.4635性別（男）性別（男） 73 (71.57 %) 62 (62.00 %) 0.14

12、8773 (71.57 %) 62 (62.00 %) 0.1487BMI 24.24 BMI 24.24 4.46 25.32 4.46 25.32 3.30 0.17053.30 0.1705高血壓高血壓 55 (56.12 %) 52 (56.52 %) 0.955855 (56.12 %) 52 (56.52 %) 0.9558糖尿病糖尿病 21 (21.00 %) 23 (25.00 %) 0.444621 (21.00 %) 23 (25.00 %) 0.4446血脂異常血脂異常 20 (20.00 %) 22 (23.91 %) 0.742220 (20.00 %) 22 (23

13、.91 %) 0.7422吸煙吸煙 40 (40.00 %) 30 (32.61 %) 0.36340 (40.00 %) 30 (32.61 %) 0.363飲酒飲酒 22 (22.00 %) 13 (14.13 %) 0.369522 (22.00 %) 13 (14.13 %) 0.3695基線基線 PLAPLA聚集率聚集率(%) 42.85 (%) 42.85 12.76 39.36 12.76 39.36 15.28 0.078015.28 0.0780一般臨床資料一般臨床資料研究結(jié)果研究結(jié)果 有效性分析（一）有效性分析（一） 服藥服藥2h2h、服藥、服藥3 3日血小板聚集抑制率（意

14、向治療分析集）日血小板聚集抑制率（意向治療分析集） 觀察指標(biāo)觀察指標(biāo) 泰嘉組泰嘉組 對(duì)照組對(duì)照組 統(tǒng)計(jì)量統(tǒng)計(jì)量 P基線基線 PLA聚集率聚集率(%) 104 42.85 12.76 101 39.36 15.28 t= 3.16 0.07802h PLA聚集率聚集率(%) 104 32.35 11.45 98 28.55 11.87 2h: 聚集率差值聚集率差值 104 10.50 11.35 98 10.49 12.75 t= 0.00 0.9952 2h: 聚集抑制率聚集抑制率 加權(quán)平均值（加權(quán)平均值（%） 104 13.58 91.29 98 16.86 55.18 Z=0.1758 0

15、.86043d PLA聚集率聚集率(%) 103 24.30 10.56 97 24.88 9.37 3d: 聚集率差值聚集率差值 103 18.46 14.49 97 14.20 14.73 t= 4.25 0.04053d: 聚集抑制率聚集抑制率 加權(quán)平均值（加權(quán)平均值（%） 103 32.04 77.44 97 13.27 112.58 Z=-2.5936 0.0095 泰嘉組 對(duì)照氯吡格雷組 服藥前服藥前服藥后服藥后2 2小時(shí)小時(shí)服藥后服藥后3 3天天42.8512.7632.3511.4524.3010.5639.3615.2828.5511.8724.889.37兩組兩組 2h 及

16、第及第 3 天天與服藥前均有差異與服藥前均有差異P0.001兩組服藥兩組服藥2 2小時(shí)后、服藥第小時(shí)后、服藥第3 3天較服藥前血小板聚集率明顯降低天較服藥前血小板聚集率明顯降低43.2%36.7%治療治療用藥用藥第一次服藥后第一次服藥后2h2hADPADP介導(dǎo)的血小板聚集率（介導(dǎo)的血小板聚集率（% %）第二次服藥后第二次服藥后2h2hADPADP介導(dǎo)的血小板聚集率（介導(dǎo)的血小板聚集率（% %）發(fā)生率發(fā)生率泰嘉組泰嘉組51443/104(2.9%)51445248對(duì)照對(duì)照氯吡氯吡格雷格雷組組52126/101(6.0%)51435045583687335352血小板聚集率血小板聚集率50%而而服

17、用負(fù)荷劑量服用負(fù)荷劑量 2 2次（共計(jì)次（共計(jì)600mg)600mg)的例數(shù)的例數(shù)泰嘉組需多次服用負(fù)荷量的例數(shù)更少泰嘉組需多次服用負(fù)荷量的例數(shù)更少研究結(jié)果有效性分析（二）研究結(jié)果有效性分析（二）安全性分析安全性分析 不良事件不良事件 不良事件名稱不良事件名稱 泰嘉組泰嘉組 對(duì)照組對(duì)照組 肝酶升高肝酶升高 3 3 3/104(2.9%) 3/104(2.9%) 4 4 4/101(4.0%) 4/101(4.0%)消化道出血消化道出血 0 0 1 1 1/101(1.0%) 1/101(1.0%)婦科出血婦科出血 0 0 1 1 1/101(1.0%) 1/101(1.0%)腹瀉腹瀉 1 1 1

18、/104(1.0%) 1/104(1.0%) 1 1 1/101(1.0%) 1/101(1.0%)左股動(dòng)脈穿刺部位出血左股動(dòng)脈穿刺部位出血 0 0 1 1 1/101 1/101（1.0%1.0%）白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少 0 0 0 0 合計(jì)合計(jì) 4 4 4/104(3.9%) 4/104(3.9%) 8 8 8/101(8.0%) 8/101(8.0%) 臨床事件兩組皆無支架內(nèi)血栓兩組無心源性死亡或非致死性心梗事件兩組各有1例血運(yùn)重建（1.92%vs1.98%,p=0.632)結(jié)論結(jié)論（1 1）以）以ADPADP介導(dǎo)的血小板聚集率評(píng)價(jià)國產(chǎn)介導(dǎo)的血小板聚集率評(píng)價(jià)國產(chǎn)氯吡格雷（泰嘉）和進(jìn)口氯吡格雷均有氯吡格雷（泰嘉）和進(jìn)口