抗菌藥物藥動學(xué)與合理用藥

1、抗菌藥物PK/PD與合理用藥抗菌藥物是目前國內(nèi)外臨床應(yīng)用最廣泛、品種最多、進(jìn)展最快的一大類藥物?？咕幬锱c其他藥物不同之處在于其靶點是致病菌。藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥物動力學(xué)(pharmacokinetics，PK)與藥效學(xué)(pharmacody nemics，PD)是決定三要素相互關(guān)系的重要依據(jù)，同時PK/PD 在合理使用抗菌藥物也起到了很重要的作用。1PK/PD的基本概念PK/PD 反映在相應(yīng)藥代動力學(xué)條件下，抗菌藥物抑制或殺滅細(xì)菌的生物學(xué)效應(yīng)及臨床療效，即抗菌藥物血藥濃度變化與殺菌效應(yīng)及副作用的關(guān)系。在抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù)與抗菌藥物臨床效應(yīng)的關(guān)聯(lián)研究中，

2、因抗菌藥物的靶位濃度無法測定, 而用最低抑菌濃度(MIC)代替，由此衍生的PK/PD 綜合參數(shù)有AUC/MIC (AUIC，血清抑菌濃度- 時間曲線下面積)、Cmax /MIC、AUC> MIC、T> MIC。T>MIC指給藥后，血藥濃度大于MIC 的持續(xù)時間，將該抗菌藥物對某特定細(xì)菌的M IC 值疊加到血藥濃度- 時間曲線圖上，高于最低抑菌濃度所對應(yīng)的時間，通常以占一個給藥區(qū)間的百分比來表達(dá)。AUC> MIC 指血藥濃度-時間曲線圖中，MIC以上的AUC部分。2抗菌藥物的藥代學(xué)參數(shù)抗菌藥物的藥代動力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理

3、病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響。2.1 吸收(absorption)吸收是藥物在體內(nèi)或給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。口服、舌下、肌肉、皮下給藥等必須經(jīng)吸收過程。影響藥物經(jīng)胃腸吸收的因素包括藥品制劑、病人狀況、胃腸道共存物質(zhì)、生物利用度等。與吸收相關(guān)的PK 參數(shù)有吸收速率常數(shù)(Ka)、吸收半衰期(t1/2)、生物利用度(F)、達(dá)峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。藥物聯(lián)用可能會影響胃腸道的吸收, 如氟喹諾酮類、四環(huán)素類、頭孢地尼等與Al3+，F(xiàn)e2+，Ca2+等陽離子易形成難溶性螯合物，使上述藥物的吸收大大減少。四環(huán)素類、青霉素類、利福平、異煙肼等吸收可為食物所減少。氨基苷類、多粘菌素類

4、、萬古霉素、兩性霉素B 等口服后亦吸收甚少，僅為給藥量的0.5%3%。2.2 分布(distribution)指藥物從給藥部位吸收入血, 再由血液循環(huán)運(yùn)送到機(jī)體各組織、間質(zhì)液或細(xì)胞液中的過程。影響因素有細(xì)胞內(nèi)液pH 、藥物蛋白結(jié)合率、脂溶性等。由于細(xì)胞內(nèi)pH(一般為7.0)稍低于細(xì)胞外液(pH 7.4)，弱酸性藥在細(xì)胞外液解離度較高, 藥物不易擴(kuò)散入細(xì)胞內(nèi)，而弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高。藥物蛋白結(jié)合率影響藥物的分布、游離型藥物具生物活性并易于分布到組織細(xì)胞中去。大多數(shù)弱酸性藥物如氯霉素、鏈霉素等可與白蛋白結(jié)合, 弱堿性親脂性藥可與-酸性脂蛋白、血紅蛋白和球蛋白結(jié)合。藥物與蛋白結(jié)合是可逆、可競爭

5、性的。體內(nèi)特殊生理屏障影響抗菌藥物的分布，如血腦屏障，胎盤屏障等多數(shù)抗菌藥物表觀分布容積(Vd)大于血漿容積，藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd 相對較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之, Vd較大，如氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。2.3 代謝或生物轉(zhuǎn)化(metabolism or biotransformation)肝微粒體細(xì)胞色素P-450 酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶即肝藥酶，因遺傳多態(tài)性和其他影響因素(如年齡、疾病、營養(yǎng)), 酶水平或活性的個體差異較大。該酶系統(tǒng)易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。異煙肼、磺胺類可在肝藥酶作用下產(chǎn)生乙酰化代謝產(chǎn)物;利福平在肝內(nèi)乙酰

6、化后抗菌活性明顯降低；頭孢噻肟在體內(nèi)的代謝物去乙酰頭孢噻肟抗菌活性降低。許多大環(huán)內(nèi)酯類(如紅霉素)和氟喹諾酮類(如依諾沙星)對肝藥酶有抑制作用, 可干擾其他藥物(如茶堿等)代謝而產(chǎn)生中毒癥狀。2.4排泄(excretion)大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄, 部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出，尚可分泌至唾液、淚液、支氣管分泌物、痰液、乳汁中。青霉素類和頭孢菌素類大多品種、氨基苷類、氟喹諾酮類、磺胺類等主要經(jīng)腎排泄;大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類等非主要經(jīng)腎排泄, 但也可在尿中達(dá)到較高濃度。腎功能減退時，主要要經(jīng)腎排泄的藥物消除半衰期(t1/2)延長，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整劑量。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松等主要或部

7、分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄；氨基苷類、氨芐西林、哌拉西林等在膽汁中可達(dá)一定濃度。與藥物排泄有關(guān)的PK參數(shù)：血漿消除半衰期(t1/ 2)、消除速率常數(shù)(Ke)、藥物清除率(clearance，Cl)。3抗菌藥物的藥效學(xué)參數(shù)3.1最低抑菌濃度和最低殺菌濃度(MIC，MBC)MIC，MBC 是指抑制(或殺滅)細(xì)菌的抗菌藥物最低濃度，是抗菌活性的重要指標(biāo), 可比較不同藥物的藥效強(qiáng)度。MBC 與MIC 值比較接近時說明該藥可能為殺菌劑。3.2 累積抑菌百分率曲線以MIC 試驗中的藥物濃度為橫坐標(biāo), 累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線, 可用于比較不同抗菌藥物效價強(qiáng)度。3.3殺菌曲線是抗菌藥物的藥效動力曲線, 是

8、以藥物作用時間為橫坐標(biāo)，不同時間點細(xì)菌計數(shù)(lgcfu·ml-1)為縱坐標(biāo)繪制的時間 菌落數(shù)對數(shù)曲線(h-lg cfu·ml-1), 一般分3 個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期。濃度依賴性抗菌藥物是在較大的濃度范圍內(nèi)，隨著濃度的增加, 殺菌速度和程度也增大, 并且抗生素后效應(yīng)傾向于被延長。非濃度依賴性抗菌藥物的特征是一旦其濃度達(dá)到一個閾值, 即使再增加濃度, 殺菌速度和程度也保持相對穩(wěn)定。這個殺菌活性的飽和狀態(tài)通常產(chǎn)生于最低抑菌濃度MIC 的低倍數(shù)(45 倍)處。3.4 聯(lián)合藥敏指數(shù)(fractio nal inhibito ry concentratio n inde

9、x，F(xiàn)IC)由于抗菌藥物在抗菌活性、抗菌譜不同, 臨床治療細(xì)菌感染時常需要聯(lián)合應(yīng)用兩種或兩種以上的抗菌藥物。聯(lián)合藥敏實驗通常以棋盤法設(shè)計, 采用微量平板稀釋法計算FIC 。FIC 指數(shù)=MICA 藥聯(lián)用/ MICA 藥單用+MICB 藥聯(lián)用/ MICB 藥單用。當(dāng)FIC<0 .5時提示協(xié)同效應(yīng)，F(xiàn)IC >0.5-1 為相加效應(yīng), FIC>1-2 為無關(guān)效應(yīng), FIC>2 提示拮抗效應(yīng)。3.5 抗生素后效應(yīng)(PAE)PAE 是評價抗菌藥物療效的一個重要指標(biāo)，指細(xì)菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE 的機(jī)理可能因藥物清除后, 藥物在細(xì)菌靶

10、位仍長時間結(jié)合，而致細(xì)菌非致死性損傷、恢復(fù)再生長時延遲所致。影響因素主要有細(xì)菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細(xì)菌與藥物接觸時間、聯(lián)合用藥等。由于PAE 存在, 使血藥濃度即使低于M IC 水平仍可持續(xù)存在抑菌作用。因而更新了傳統(tǒng)的認(rèn)為抗菌藥物血藥濃度必須高于MIC水平的給藥模式，為臨床合理設(shè)計給藥方案，提供了新的理論和思路。PAE 較長的抗菌藥物有氟喹諾酮類、氨基苷類、碳青霉烯類、大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類、多肽類等。而多數(shù)-內(nèi)酰胺類藥物對G+球菌有一定PAE，對G-桿菌PAE 很短。目前已將PAE 作為評價新的抗菌藥物藥效動力學(xué)和設(shè)計合理給藥方案的重要依據(jù)。3.6 抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)(P

11、LAE)PLAE 是指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變, 可增加吞噬細(xì)胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長時間更延長。PLAE 是抗生素體內(nèi)PAE 時間較長的主要機(jī)制。3.7 首劑效應(yīng)(The first-ex posure effect)和亞MIC 效應(yīng)如氨基苷類藥物在初次接觸細(xì)菌時有強(qiáng)大的殺菌活性，但當(dāng)再次接觸或連續(xù)接觸時，并不顯著增加或再次出現(xiàn)這種明顯的抗菌效應(yīng)。需間隔相當(dāng)時間后才能再起作用。此效應(yīng)支持氨基苷類藥物日劑量單次給藥方案。當(dāng)細(xì)菌暴露于低MIC 水平時, 細(xì)菌生長受到暫時抑制的現(xiàn)象稱為亞MIC效應(yīng)。3.8 防

12、耐藥突變濃度(mutant preventio n co ncentration，MPC)是指抑制細(xì)菌耐藥突變的最低濃度。細(xì)菌耐藥突變的自然發(fā)生頻率為10-710-8，在接種菌量為1010CFU 的瓊脂平板上測定。以MPC 為上界，MIC 為下界的這一濃度范圍稱為突變選擇窗。抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC 不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi), 即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。4抗菌藥物PK/PD分類根據(jù)不同種類抗菌藥物的抗菌作用與時間或血藥濃度的相關(guān)性的PK/PD 參數(shù)，把抗菌藥物分為時間依賴性、濃度依賴性、時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長者三

13、類。不同抗菌藥物藥時曲線與抗菌作用模式如圖1所示。4.1 時間依賴性抗菌藥物這類藥物包括-內(nèi)酰胺類、林可霉素類等。要清除病原菌，治療藥物濃度必須維持在MIC以上，維持的時間即濃度在MIC 以上的時間甚為關(guān)鍵。時間依賴性抗菌藥物的濃度，在達(dá)到MIC 的45倍時殺菌作用最好，這時濃度達(dá)到了飽和狀態(tài)，如果在此基礎(chǔ)上盲目加大藥物劑量，殺菌效果也不增加，對于治療毫無意義。如果血清和藥物組織濃度低于了MIC，細(xì)菌則又恢復(fù)活性，開始繼續(xù)生長。這類藥物療效的評價參數(shù)為T>MIC。時間依賴性抗菌藥物的合理、科學(xué)的運(yùn)用，必須要考慮的關(guān)鍵是：血藥濃度高于MIC 的時間的臨界值。在一般情況下，在臨床上，當(dāng)40%

14、60%時間體內(nèi)血藥濃度超過了MIC時，藥物的療效達(dá)到最佳。如果由于方法不當(dāng)，導(dǎo)致了藥物濃度維持在亞致死量，這種情況下，可能導(dǎo)致菌群中某種菌發(fā)生耐藥性生長，并逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位。要防止耐藥性的產(chǎn)生，取得理想的治療效果，就必須要降低藥物的亞致死量時間。4.2 時間依賴性且PAE較長的抗菌藥物這類抗菌藥物主要包括：阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)醋類、糖肽類、碳青霉烯類等，其點是對濃度殺菌依賴很小，具有時間依賴性，并表現(xiàn)一定的PAE(抗生素后效應(yīng))。在臨床上用藥的主要依據(jù)指標(biāo)為AUC/MIC。該類藥物由于PAE 較長，因此在給藥時，通過增加藥劑量或者適當(dāng)延長給藥間隔時間，以此來提高AUC/MIC。2.3 濃度依賴性抗

15、菌藥物此類抗菌藥物主要包括：氟喹諾酮類、氨基糖苷類、兩性霉素B、甲硝唑、酮內(nèi)脂類等。其特點是具有較長的PAE 和首劑效應(yīng)(The first-exposureeffect)。用于評價濃度依賴性藥物殺菌作用PK/PD 的參數(shù)主要有Cmax/MIC、AUC/MIC。濃度是決定臨床療效的因素，這類藥物的殺菌作用與時間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度：即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好。所以要提高臨床療效，可以通過提高此類藥物的峰濃度。大部分的抗菌濃度都一個極限值，當(dāng)藥物濃度達(dá)到這個極限值時，藥物的抗菌作用最強(qiáng);如果藥物的濃度低于這個極限值，在增加濃度的同時，其抗菌活性也隨之增強(qiáng)。對于氨基糖苷類藥物等治療窗比

16、較窄的藥物，尤其要注意運(yùn)用峰濃度提高療效時，不能超過最低毒性劑量。5.不同類抗菌藥物的PK/PD 參數(shù)與合理用藥5.1 氨基苷類抗生素氨基苷類抗生素對于治療嚴(yán)重感染效果較佳，這類抗生素屬于濃度依賴性抗菌藥物，其抗菌譜廣，殺菌活性強(qiáng)，但是也有其缺陷：對于服藥者耳朵、腎臟的毒性較大，這一缺陷對其在臨床的廣泛應(yīng)用造成了障礙。在臨床療效中，對這類藥物評價的主要的PK/PD參數(shù)為Cmax /MIC，在臨床中的試驗表明，當(dāng)Cmax /MIC 比值達(dá)到811 倍時，該抗生素可以達(dá)到最大殺菌率，治療有效率可以高達(dá)90%。傳統(tǒng)臨床治療中，該類藥物的日劑量是分作23次給藥的，在對此進(jìn)行PK/PD參數(shù)分析的基礎(chǔ)上，

17、把日劑量分次給藥改為單次給藥，獲得了更大的Cmax，從而增大了Cmax /MIC 比值，但要注意不能超過最低毒性劑量。這樣在日劑量保持不變的情況下，把分次給藥改為單次給藥，可以明顯提高抗菌活性，從而提高了臨床療效，而且還可以降低耳、腎毒性的發(fā)生率和減少耐藥菌株的產(chǎn)生。5.2 氟喹諾酮類抗菌藥物氟喹諾酮類是濃度依賴性藥物，多數(shù)有較長的PAE 和較高的組織濃度，而且PAE 值隨著濃度的增大而增加。評價此類抗菌藥物預(yù)測耐藥性和抗菌活性的重要PK/PD 指標(biāo)為：最小抑菌濃度和濃度-時間曲線下的面積(AUC/MIC)。這類藥物與氨基糖苷類不同，對身體的不良反應(yīng)與濃度也有關(guān)系，這一缺陷在臨床應(yīng)用中限制了使

18、用的最高劑量。該類藥物的AUC/MIC 與細(xì)菌學(xué)療效最為相關(guān)，當(dāng)Cmax /MIC > 8 或者AUC/MIC100 時，該類藥物細(xì)菌學(xué)療效較好。多數(shù)給藥為日劑量分12 次給藥。對于肺炎鏈球菌，當(dāng)AUC/MIC 比值在3040 之間時，該藥物的治愈率和細(xì)菌清除率較高；敏感菌引起的呼吸道感染，采用2 次/d 療法，效果較佳；單純性膀朧炎，可采用1 次/d 療法(伊諾沙星400mg，環(huán)丙沙星500mg，諾氟沙星800 mg)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，此類藥物在在一定范圍的血藥濃度時，容易出現(xiàn)選擇性耐藥突變株。對于PAE 較長的，如莫西沙星可以1 次/d 給藥，用于防治成人結(jié)核病時司帕沙星、氧氟沙星可

19、以1 次/d給藥。5.3 -內(nèi)酰胺類抗生素此類藥物包括頭孢菌素類、青霉素類、-內(nèi)酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類、單酰胺環(huán)類等，為時間依賴性抗菌藥物。在治療金葡菌感染中，用頭孢哇琳，在24 h 療程中高于MIC 的時間占總時間55% 時，該藥的細(xì)菌清除率最大。但是這個結(jié)果并不代表所有-內(nèi)酰胺類抗生素，不是所有的此類抗生素都需要增加給藥次數(shù)，來達(dá)到提高臨床療效的目的。對于一些PAE比較長的此類抗生素，為增加療效而增加給藥次數(shù)是沒有效果的，如頭孢曲松，它的半衰期為8.5 h，在1224h 中，給藥1次就能持續(xù)維持血藥濃度，而且治療效果也不會降低。亞胺培南、美洛培南等碳青霉烯類抗生素，其半衰期比較長，對于靜

20、止期和繁殖期的細(xì)菌都有強(qiáng)大的殺菌效果，因此，在臨床應(yīng)用此類藥物時，在保證療效的基礎(chǔ)上，可以適當(dāng)延長給藥的間隔時間。臨床治療的結(jié)果證實：T > MIC 為給藥間隔時間的40% (青霉素)以及50%(頭孢菌素)，都能獲得高的細(xì)菌學(xué)治愈率。5.4 大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物從分類上看，此類抗菌藥物屬于時間依賴性。在研究PK/PD時是必須考慮到，該類藥物在細(xì)胞和組織內(nèi)比其他抗菌藥物同期血濃度高，應(yīng)該將細(xì)胞內(nèi)藥物濃度和感染部位藥物濃度結(jié)合起來進(jìn)行分析，不能僅僅以血藥濃度為分析基礎(chǔ)。顯示時間依賴性的有阿奇霉素和克拉霉素，其血藥濃度高于MIC 時間與臨床藥學(xué)評價相關(guān)，其PAE 與細(xì)菌與藥物的接觸時間及藥物濃度都有關(guān)系，PAE 作用只有當(dāng)藥物濃度大于等于最低抑菌濃度時才會產(chǎn)生，在510 倍的最低抑菌濃度時達(dá)到最長。因為從峰濃度到低濃度與最低抑菌濃度產(chǎn)生疊加的PAE，新型大環(huán)內(nèi)脂類在感染組織將會在體內(nèi)產(chǎn)生較長的PAE。因此，對于這類藥物如克拉霉素采用2次/d 給藥方案；羅紅霉素和阿奇霉素，在臨床上應(yīng)采用1次/d 的給藥方案，這樣給藥能夠收到良好的效果。但是，對于PAE 和半衰期較短的乙酰螺旋霉素、琥乙紅霉素、紅霉素等，為了保證血藥濃度高于MIC，應(yīng)該按照34 次/d 給藥。5.5 糖肽類抗菌藥物使用萬古霉素在最初的4 h 內(nèi)對金黃色葡萄球菌的殺菌作用最明顯，在