word版《銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識》

1、精品銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組銅綠假單胞菌假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa，P. aeruginosa，PA ）是一種革 蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚 表面分離到，還可污染醫(yī)療器械甚至消毒液，從而導(dǎo)致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要 的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點(diǎn)。下呼吸道是院內(nèi)感染最常見的發(fā)生部 ， 主要包括支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病（ COPD ）合并感染和肺炎，由多重耐藥 PA（multidrug resistantP aeruginosa，MDR-PA ）引

2、起的下呼吸道感染病死率高，治療困難，因此規(guī)范 PA 肺部感染的診斷和治療具有重要意義。一、微生物學(xué)特點(diǎn)假單胞菌屬為需氧、有鞭毛、無芽孢、無莢膜的革蘭陰性桿菌，和不動(dòng)桿菌屬、黃桿菌 屬、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等共同構(gòu)成非發(fā)酵糖（Nonfermenters ）革蘭陰 性桿菌，是常見的條件致病菌，特別是醫(yī)院感染的主要病原之一。PA 是假單胞菌的代表菌株， 占所有假單胞菌感染的 70% 以上。PA 呈球桿狀或長絲狀，寬約 0.5-1.0µm，長約 1.5-3.0µm 。一端有單鞭毛，無芽孢， 成雙或短鏈排列。PA 能產(chǎn)生多種色素，如綠膿素和熒光素等，專性需氧，部分菌株能

3、在兼性 厭氧條件下生長。二、流行病學(xué)（一）流行狀況近年來，PA 感染的流行病學(xué)特點(diǎn)突出地表現(xiàn)在兩個(gè)方面，一是院內(nèi)感染尤其是肺部感染 的發(fā)病率不斷增加。國內(nèi)已有多項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查顯示我國 PA 感染的嚴(yán)重性，其中最有 代表性的“中國 CHINET 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測”資料顯示 2005 年 8 家成人綜合性教學(xué)醫(yī)院 PA 的分離率占革蘭陰性菌的 11.6% ，居第 2（大腸埃菌居第 1）。從 2006 年起參加監(jiān)測的醫(yī)院 不斷增加，2009 年達(dá)到 14 家醫(yī)院，資料顯示從 2006 至 20 11 年，PA 的分離率分別占革 蘭陰性菌的 14.1% 、16.9%、16.4% 、15.8%、14.

4、8% 和 14.2% ，居第 24 位。2009 年 有 13 家教學(xué)醫(yī)院參與的中國醫(yī)院內(nèi)感染抗生素耐藥監(jiān)測計(jì)劃 （Chinese Anti-microbial Resistance Surveillance of Nosocomial infections ，CARES）中 PA 在所有分離細(xì)菌中也 是居第 4 位，分離率為 10.8% 。這一點(diǎn)在呼吸系統(tǒng)感染更為突出，根據(jù)美國疾病控制中心 （CDC）的全國醫(yī)院感染研究數(shù)據(jù)顯示，PA 肺炎的發(fā)生率在逐年升高，從 1975 年到 2003 年醫(yī)院獲得性肺炎 （Hospital-acquired pneumonia，HAP ）中 PA 比例從 9

5、.6%上升至 18.1% ，幾乎翻了一倍1。在一項(xiàng)大規(guī)模 ICU 感染病原學(xué)的流調(diào)中 PA 是最常見的革蘭陰性 需氧菌，占 23%（8 244/35 790 ），也是最常見的從呼吸道分離出的細(xì)菌（31.6% ）2 。 美國一項(xiàng)關(guān)于呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（Ventilator-associated pneumonia，VAP ）的回顧性研究 顯示 PA 分離率達(dá) 9.3%，尤其是上機(jī) 4 天以后。即便得到有效地治療，PA 導(dǎo)致的感染總病死率達(dá) 42.1%87.0%，直接病死率為 32%42.8%3。2005 年胡必等10報(bào)告 562 例 HAP中 PA 的分離率為 18.6%，列第一位；我國近期進(jìn)行的

6、13 家大型教學(xué)醫(yī)院 HAP 臨床調(diào)查結(jié) 果顯示，PA 的分離率為 20.9% ，居第 2 位A 。二是 PA 的耐藥率居高不下。全球細(xì)菌耐藥 監(jiān)測數(shù)據(jù) （SENTRY ）顯示 PA 在 HAP 致病原中居前幾，同時(shí)伴隨著對常用抗菌藥物耐藥 率的逐年提高4。中國 CHINET 2005 年2011 年連續(xù)監(jiān)測資料顯示，PA 對常用抗生素的耐-可編輯-精品藥率保持在較高 置，但略有下降趨勢。如亞胺培南的耐藥率分別為 31.0% 、42.8%、35.8%、 30.5% 、30.5%、30.8%和 29.1% ，對美羅培南的耐藥率分別為 32.0%、34.1%、28.5%、 24.5% 、25.2%

7、 、25.8%和 25.0%，但其中全（泛）耐藥（PDR）菌株數(shù)量顯著增多，達(dá)到1.8%5。這一點(diǎn)同樣在呼吸系統(tǒng)感染更為突出，我國 HAP 臨床調(diào)查結(jié)果顯示， PA 對亞胺培南和美羅培南的耐藥率高達(dá) 70.7% 和 48.8%4，遠(yuǎn)高于 CHINET 監(jiān)測分離菌中 PA 對碳青酶烯類的耐藥率。 PA 對于其他具有抗假單胞菌活性的藥物敏感性也不容樂觀， 2011 年 CHINET 資料顯示 PA 對阿米卡星、頭孢哌酮-舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和哌拉西林-他唑巴坦的耐藥率分別為 14.3% 、19.8%、19.5%、20.8% 和 21.7%5。PA 導(dǎo)致的社區(qū)獲得性肺炎 （Community-

8、acquired pneumonia，CAP ）非常少見， 在美國 CAP 中 PA 的分離率僅有 0.9%1.9% ，中國的流行病學(xué)調(diào)查資料結(jié)果類似，只有1.0%5。一項(xiàng)包括 127 個(gè)研究、涉及 33 148 例患者的 meta 分析結(jié)果提示，由 PA 引起的CAP 患者只有 18 例，但是總病死率高達(dá) 61.1%（11/18 ）。說明需要入住 ICU 的重癥 CAP 中 PA 也是不可忽視的致病原6。（二）耐藥機(jī)制1. 定義：一般認(rèn)為 MDR 是指細(xì)菌對于常見抗生素（包括頭孢菌素類、碳青霉烯類、- 內(nèi) 酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）中三類及三類以上的藥物耐藥，嚴(yán)重耐 藥（

9、XDR ）是指細(xì)菌僅對 1-2 種抗生素敏感（通常指粘菌素和替加環(huán)素），而 PDR 則是指 對目前所有的抗菌藥物都耐藥的菌株。1. PA 是臨床最常見的 MDR 和 PDR 致病菌之一，其耐藥機(jī)制涉及多個(gè)方面 7。（1）產(chǎn)生滅活酶：PA 可產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶等， 其中-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類修飾酶具有重要臨床價(jià)值。1 產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶：這是 PA 對-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機(jī)制，水解酶的種類繁 多，主要包括 AmpC 酶、超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs ）及金屬酶（MBL）和其他酶，如 KPC 酶。2 產(chǎn)生氨基糖苷類鈍化酶：該酶能將氨基糖苷類抗菌藥物的游離氨基乙酰

10、化，將游離羥 基磷酸化、核苷化，從而使氨基糖苷類抗菌藥物發(fā)生鈍化而耐藥。（2）膜通透性下降：1 主動(dòng)外排系統(tǒng)過度表達(dá)： PA 細(xì)胞膜上的許多蛋白具有將抗菌藥物主動(dòng)外排到細(xì)胞外 的作用，并與細(xì)胞外膜的低通透性對耐藥起協(xié)同作用，在致 PA 多重耐藥中發(fā)揮越來越重要 的作用。在 PA 細(xì)胞膜上常見的七種外排系統(tǒng)包括 MexAB-oprM 、 MexXY-oprM 、 MexCD-oprJ 、MexEF-oprN、MexJk-OprM、MexGHI-OpmD 、MexVW-OprM 等。外 排系統(tǒng)能有效地清除除多粘菌素外所有的抗生素，從而導(dǎo)致多耐藥。目前研究表明， MexAB-OprM 是惟一的確定存

11、在于野生型 PA 中的外排蛋白，具有最廣的底物特異性，包 括-內(nèi)酰胺類、-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素 類、新生霉素類、磺胺類及甲氧芐氨嘧啶，可導(dǎo)致野生型 PA 對上述藥物耐藥。如果該泵表 達(dá)增多，使得藥物排出增多，菌體內(nèi)藥物難以達(dá)到有效濃度，細(xì)菌就會(huì)產(chǎn)生耐藥。2 膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降：中國碳青霉烯耐藥 PA 的主要耐藥機(jī)制是外膜孔蛋白 OprD2 缺失及表達(dá)量下降，導(dǎo)致藥物難以進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)。（3）靶位改變：拓?fù)洚悩?gòu)酶突變：氟喹諾酮類抗菌藥物的作用靶 是細(xì)菌 DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 和拓?fù)?異構(gòu)酶。PA 對喹諾酮類藥物耐藥主要是由于編碼兩類拓?fù)洚悩?gòu)酶的

12、基因突變，導(dǎo)致酶結(jié)-可編輯-精品構(gòu)改變，使藥物不能與酶DNA 復(fù)合物穩(wěn)定結(jié)合而失去抗菌效力。16s 核糖體 RNA 甲基酶是氨基糖苷類抗菌藥物耐藥的原因之一。（4）生物被膜（ biofilm ）形成：生物被膜是指細(xì)菌附著于物體表面后，繁殖并分泌一 些多糖基質(zhì)、纖維蛋白等復(fù)合物，將細(xì)菌黏連包裹其中而形成的膜樣物。細(xì)菌能夠通過生物 被膜的形式生存，是細(xì)菌耐藥一個(gè)重要機(jī)制，即保護(hù)細(xì)菌逃避機(jī)體免疫和抗菌藥物的殺傷作 用。利用群感效應(yīng) （quorum sensing, QS ）的細(xì)胞溝通機(jī)制在革蘭陰性桿菌，特別是 PA 的生物被膜形成中發(fā)揮重要作用。目前已經(jīng)知道 PA 的 QS 效應(yīng)機(jī)制主要通過 2 個(gè)

13、信號系統(tǒng)（LasI-LasR，RhII-RhIR）構(gòu)成的 級聯(lián)反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)調(diào)控。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素自身沒有對抗 PA 的作用，但能抑制生物被膜的形 成，同時(shí)具有調(diào)節(jié)免疫，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬作用。紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉 素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最強(qiáng)。 16 元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等對生物被膜無效。近些年對于整合子的研究日趨增多，整合子檢出率呈逐年上升趨勢，由 2006 年的 37.5% 上升至 2008 年 52.38% 。整合子是存在于細(xì)菌質(zhì)粒、染色體或轉(zhuǎn)座子上的一種基因捕獲和 表達(dá)的遺傳單 ，可以通過接合、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)座等

14、方法在細(xì)菌間轉(zhuǎn)移，成為細(xì)菌多重耐藥 迅速發(fā)展的重要原因，這種情況在革蘭陰性菌尤其是 PA 中更為顯著。值得注意的是，20 11 年 CHINET 細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示 PA 對碳青霉烯類的耐藥率 已經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗生素，其機(jī)制尚需要進(jìn)一步探討，但應(yīng)引起臨床的高度重 視。三、診斷由于 PA 在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對 PA 肺部感染的最大困惑是診斷問題， 即痰或者經(jīng)氣管吸引標(biāo)本 （TTA ）分離到的 PA 應(yīng)該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌？區(qū)別 定植與感染對于抗生素的合理使用非常重要，否則極易導(dǎo)致治療不足或治療過度，但這恰恰 是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的難題。（一）PA

15、 感染的危險(xiǎn)因素PA 肺部感染多有危險(xiǎn)因素，如長期入住 ICU 病房，機(jī)械通氣，氣管切開，留置中心靜 脈導(dǎo)管，長期使用三代頭孢菌素或者碳青霉烯類抗生素，與已感染非發(fā)酵菌的病人處于同一 病房，工作人員疏于環(huán)境和手部清潔等，這些危險(xiǎn)因素如發(fā)生在免疫功能低下患者如中性粒 細(xì)胞缺乏、糖皮質(zhì)激素治療和實(shí)體腫瘤化療后則導(dǎo)致耐藥機(jī)會(huì)更多 5。綜合目前罹患 PA 的 危險(xiǎn)因素包括：皮膚粘膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻?、留?管； 免疫功能低下，如中性粒細(xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤化療、糖皮質(zhì)激素治療、AIDS ；菌群失調(diào)； 慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如肺囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、COPD ；長期住院，尤其是長期住

16、ICU ； 曾經(jīng)長期使用三代頭孢菌素或者含酶抑制劑青霉素。（二）PA 感染的臨床表現(xiàn)PA 為機(jī)會(huì)致病菌，在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄殖，感染常繼發(fā)于免疫功能低下的患 者，尤其是在原有肺部慢性疾病，如 COPD 、支氣管擴(kuò)張、囊性纖維化的患者，常伴慢性咳 嗽、咳痰，有黃綠色膿痰，慢性、反復(fù)感染者可表現(xiàn)為進(jìn)行性肺功能減退。在 HAP ，尤其 是 VAP 中 PA 為最常見的致病菌之一，這與氣管插管或者切開建立人工氣道后 PA 能夠直 接侵入下呼吸道，引起吸入性的感染有關(guān)。 PA 菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導(dǎo)管、心 瓣膜置換術(shù)及各種嚴(yán)重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘

17、迫綜合征（ARDS ）或彌散性血管內(nèi)凝血（DIC ）等。在嚴(yán)重全身感染時(shí)炎癥標(biāo)志物，如內(nèi)-可編輯-精品毒素和降鈣素原 （PCT ）可以出現(xiàn)升高。（三）如何區(qū)別定植與感染PA-HAP 很少有血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學(xué)診斷，而單行痰革蘭染色 沒有診斷價(jià)值。從氣管插管后氣道內(nèi)分泌物中能夠在很長時(shí)間內(nèi)持續(xù)培養(yǎng)出 PA，但可以沒有 癥狀或者體征。即使是膿痰或者氣管內(nèi)分泌物 PA 培養(yǎng)陽性亦不能診斷 VAP 。文獻(xiàn)報(bào)道， 4%15% 的 COPD 患者痰中能夠分離到 PA8。廣譜抗生素的使用能增加 ICU 患者氣道中 PA 的定植。這是由于 PA 能增加粘液的分泌， 破壞纖毛的活力，引起上皮

18、結(jié)構(gòu)受損，影響肺的清除能力。但與血培養(yǎng)中分離的 PA 相比，氣道寄植的 PA 雖然毒力較弱，但耐藥性更強(qiáng)、更易產(chǎn)生生物被膜9。即使經(jīng)過有效地抗生素治療，PA 仍可從 VAP 發(fā)生后 8 天的肺內(nèi)分離到。因此，呼吸道分泌物，包括痰、咽拭 子、氣管吸引標(biāo)本 （TTA ）、保護(hù)性毛刷標(biāo)本 （PBS ）支氣管肺泡灌洗液（BALF ）等 PA 培養(yǎng)陽性，必須認(rèn)真評估其臨床意義。應(yīng)嚴(yán)格掌握痰標(biāo)本的正確留取方法，并通過鏡檢確認(rèn) 是否真正為來自下呼吸道的標(biāo)本，據(jù)此進(jìn)行培養(yǎng)才有價(jià)值。TTA、PBS 和 BALF 標(biāo)本要比痰 標(biāo)本更可靠更有價(jià)值，應(yīng)盡可能采用。痰培養(yǎng)應(yīng)盡量采用定量培養(yǎng)，至少應(yīng)做半定量培養(yǎng)，而目前國

19、內(nèi)許多醫(yī)院采用的定性培 養(yǎng)價(jià)值非常有限。當(dāng)呼吸道標(biāo)本 PA 培養(yǎng)陽性時(shí)，應(yīng)結(jié)合臨床情況進(jìn)行仔細(xì)分析。首先是患 者是否存在肺部感染的臨床與實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)，是否有 PA 感染的危險(xiǎn)因素，如果患者一般情況 良好，又沒有危險(xiǎn)因素， PA 培養(yǎng)陽性多考慮污染或定植，沒有臨床意義，可以觀察，暫不 做抗感染處理，更多地采取感染控制措施。但如果患者有肺部感染的臨床表現(xiàn)，又存在高危 因素，應(yīng)高度警惕感染的可能，再充分參考其他臨床指標(biāo)如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng) 結(jié)果，CRP 和 PCT 等綜合判斷。患者在出現(xiàn)肺部感染時(shí)第一次呼吸道標(biāo)本 PA 培養(yǎng)陽性的臨床意義較大，應(yīng)結(jié)合臨床危 險(xiǎn)因素進(jìn)行分析是否為感染責(zé)任菌；而

20、在初始治療采用不 對非發(fā)酵菌的抗菌藥物治療過程 中，治療有效又反復(fù)培養(yǎng)出 PA，則應(yīng)考慮為抗生素篩選的結(jié)果。臨床 一困難之處是在那些 具有 PA 感染危險(xiǎn)因素的患者，呼吸道分泌物 PA 與其他病原體同時(shí)培養(yǎng)陽性時(shí)責(zé)任菌的判 斷，需要謹(jǐn)慎確定。未經(jīng)治療患者如果與抗生素敏感菌如大腸埃希菌、腸桿菌屬細(xì)菌等同時(shí) 培養(yǎng)陽性，則 PA 為定植菌的可能性大；如果與耐藥菌如 MRSA、鮑曼不動(dòng)桿菌等同時(shí)培養(yǎng) 陽性，前者又占優(yōu)勢，則需要分析各自定量和半定量培養(yǎng)結(jié)果，如果 PA 為低濃度培養(yǎng)陽性 則考慮為定植菌的可能性大。就目前的認(rèn)知水平，可以從以下兩個(gè)方面著手解決 PA 定植與感染的鑒別診斷問題。首 先，臨床采

21、集呼吸道標(biāo)本時(shí)，應(yīng)對患者進(jìn)行充分培訓(xùn)，必要時(shí)采用氣管鏡下防污染毛刷采樣， 盡量提高呼吸道分泌物標(biāo)本的質(zhì)量。臨床微生物實(shí)驗(yàn)室要嚴(yán)格把握痰標(biāo)本的質(zhì)量，痰標(biāo)本接 種前應(yīng)進(jìn)行革蘭染色鏡檢，判斷痰標(biāo)本是否合格，同時(shí)注意有無白細(xì)胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細(xì) 菌的染色和形態(tài)。呼吸道標(biāo)本的半定量、定量細(xì)菌培養(yǎng)能夠?yàn)榕R床提供有幫助的參考價(jià)值。如有研究根據(jù)細(xì)菌定量培養(yǎng)結(jié)果氣管內(nèi)吸引物 （PA105cfu/mL ）、肺泡灌洗液（PA 10cfu/mL ）、防污染保護(hù)性氣管鏡毛刷 （PA10 3cfu/mL ）達(dá)到一定閾值可以考慮為感染。總之，與其它非發(fā)酵菌相同，在痰標(biāo)本中分離出 PA 的臨床意義即使想盡辦法仍很難正 確評價(jià)

22、。本共識建議臨床與微生物專家互通信息，共同協(xié)作解決這一問題，但責(zé)任歸于臨床 而非微生物科。即使是合格痰分離到多量單一 PA，臨床首先要考慮患者是否存在肺部感染的 臨床表現(xiàn)，是否需要 對 PA 治療。如果與其它細(xì)菌同時(shí)分離到，又有肺部感染的臨床表現(xiàn)， 則需要區(qū)別何種是真正的致病原或混合感染。當(dāng) 對單一 PA 治療后療效滿意時(shí)較易確定是-可編輯-精品PA 感染，但當(dāng)療效不滿意時(shí)也難以完全否定，因?yàn)樯杏袆┝俊煶獭⒙?lián)合用藥與否、是否 有混合感染 （特別是厭氧菌）等許多問題的干擾，或在治療過程中產(chǎn)生急性耐藥（以單藥治 療最為常見）。因此，在呼吸道標(biāo)本分離到 PA 的患者是否需要抗生素治療應(yīng)當(dāng)參考以下幾

23、點(diǎn)： 有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學(xué)上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺 部滲出、浸潤、實(shí)變；宿主因素，如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗生素治療、其他與發(fā)病 相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣時(shí)間等；正在接受非抗 PA 抗生素治療的患者如果一度好轉(zhuǎn)， 復(fù)又加重，在時(shí)間上與 PA 的出現(xiàn)相符合，并排除其他感染如鼻竇炎、尿路感染或?qū)Ч芟嚓P(guān) 感染等；從標(biāo)本采集方法、標(biāo)本質(zhì)量、細(xì)菌濃度 （定量或半定量培養(yǎng)）、涂片所見等，評 價(jià)陽性培養(yǎng)結(jié)果的臨床意義。如痰培養(yǎng)多次提示 PA 優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義1。四、治療由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，臨床上對 PA 肺部感染的治療面臨越來越多的困難。曾經(jīng) 應(yīng)用于 P

24、A 感染治療的藥物包括抗假單胞菌青霉素和頭孢菌素、曲南、氨基糖苷類、氟喹諾 酮類、碳青霉烯類等，尤其是碳青霉烯類曾經(jīng)是治療 PA 感染非常重要和有效的藥物。但近 年來在大型綜合醫(yī)院內(nèi)由于 PA 對其耐藥性迅速增加，且同時(shí)對其他多數(shù)抗生素耐藥，導(dǎo)致 XDR 甚至 PDR 菌株不斷增多，使可應(yīng)用的敏感藥物非常有限，治療非常困難。（一）PA 下呼吸道感染的治療原則PA 肺部感染的治療，應(yīng)該遵循以下原則：選擇有抗 PA 活性的抗生素，通常需要聯(lián) 合治療；根據(jù) PK/PD 理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式；充分的療程；消除危險(xiǎn) 因素；重視抗感染外的綜合治療。（二）具有抗 PA 活性的抗生素1. 抗假單胞

25、菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西 林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸。其中最具代表性的藥物是哌拉西林/他唑巴坦。20 11 年 CHINET 細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示哌拉西林 /他唑巴坦對 PA 的敏感性 78.1% ，高于單藥哌拉 西林（70.6% ），而替卡西林/克拉維酸的敏感性只有 61.3% 。即使在 HAP 中的 PA 感染其 敏感率仍可達(dá)% 【5】，顯示了良好的抗 PA 活性，是治療 PA 感染的基礎(chǔ)用藥之一。此類藥 物為半合成青霉素，屬時(shí)間依賴性抗生素，對于腎功能正?；颊呙咳者呃髁謩┝繎?yīng)達(dá)到達(dá) 1216g ，分 34 次給藥，常用方法為（4:1 制

26、劑），4.5g ，q68h。2. 抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑合劑：20 11 年 CHINET 細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示 頭孢他定、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦對 PA 敏感性分別為 74.1% 、52.4% 、 71.7% 、62.4% 【5】。此類藥物也屬時(shí)間依賴性抗生素，每日劑量分 34 次給藥。對于腎 功能正常的成年病人來說，常用劑量如下：頭孢吡肟和頭孢他啶的充分治療劑量為 2g ，q8h ； 頭孢哌酮/舒巴坦（2:1 制劑）為 3g，q8h。3. 抗假單胞菌碳青霉烯類：包括美羅培南，亞胺培南，帕尼培南、比阿培南。20 11 年 CHINET 細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示亞胺培南、

27、美羅培南對 PA 敏感性分別為 67.8% 和 71.5%5。美羅培南的常用劑量為 1g，q68h，最好能使用靜脈泵給藥，每次持 續(xù) 3h 。亞胺培南的常用劑量為 1g，q68h，使用靜脈泵給藥，每次持續(xù) 2h 。其他如帕尼 培南，常用劑量為；比阿培南，常用劑量為 0.3g，q6h ，或 0.6g ，q12h 。新的碳青霉烯類 藥物如多尼培南，據(jù)報(bào)道是目前抗 PA 較強(qiáng)的碳青霉烯類藥物 【】，目前我國尚無產(chǎn)品供應(yīng)。 需要注意的是，厄他培南對 PA 無抗菌活性；國內(nèi)目前還有法羅培南供應(yīng)，但為口服制劑， 很少用于 PA 感染的治療。4. 單環(huán)酰胺類： 20 11 年 CHINET 細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)

28、果顯示 曲南對 PA 敏感性只有-可編輯-精品51.7% 【5】，對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶 G-菌感染者可慎用，一般應(yīng)聯(lián)合其 它抗 PA 藥物。5. 抗假單胞菌喹諾酮類：此類藥物中環(huán)丙沙星和左氧氟沙星都具有抗假單胞菌活性，但 環(huán)丙沙星的抗菌活性更強(qiáng)，其最低抑菌濃度 （MIC ）為 0.5mg/mL ，低于左氧氟沙星 （1.0 m g/mL ）；左氧氟沙星的抗菌活性與環(huán)丙沙星相仿，其口服吸收率高，肺組織濃度高，但 左氧氟沙星通常不用于肺外感染。20 11 年 CHINET 細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示環(huán)丙沙星和左 氧氟沙星對 PA 敏感性分別為 70.5% 和 67.9% 。此類藥物為濃度

29、依賴性抗生素，主張 1 天 1 次給藥，如左氧氟沙星 0.50.75g ，靜滴，qd ；歐洲建議重癥感染可以用到 0.5g，靜滴， q12h? 。環(huán)丙沙星由于半衰期較短，依然采用分次給藥，輕至中度感染，400mg ，靜滴， q12h ；重癥感染 400mg ，靜滴，q8h 。6. 氨基糖苷類：常用的有阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素；應(yīng)用于臨床的還有異帕米星、 奈替米星，依替米星，其中以阿米卡星的活性最強(qiáng)。2011 年 CHINET 細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示阿米卡星和慶大霉素對 PA 敏感性分別為 80.2% 和 68.6%5。此類藥物通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染。根據(jù) PK/PD 理論，此類藥物為濃度

30、依賴性，主張將過去常用的一日二次給藥 方法改為二次劑量集中一天一次使用，但國內(nèi)外的劑量之間有差別。通常推薦劑量阿米卡星 為 15mg/kg/d ，靜滴，qd ；妥布霉素和慶大霉素為 7mg/kg/d ，靜滴，qd ；我國常用 的還有異帕米星、奈替米星和依替米星。阿米卡星歐洲推薦的劑量為 1520mg/kg/d ，ATS 推薦的劑量為 20mg/kg/d ，高于我國的推薦劑量，這值得引起我國臨床醫(yī)師的注意，一方 面提示，我國在臨床實(shí)踐中可能存在治療劑量不足的情況； 一方面，歐美推薦的劑量是否適 合我國的具體國情，尚需要我們自己的高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持。為減少不良反應(yīng)發(fā)生， 此類藥物建議療程通常

31、不超過 1 周。7.多粘菌素：多粘菌素 B 、多粘菌素 E ，應(yīng)用于 PA，尤其是 XDR-PA 和 PDR-PA 菌 株感染。20 11 年 CHINET 細(xì)菌耐藥性檢測結(jié)果顯示多粘菌素 B 和多粘菌素 E 對 PA 敏感性分別為 55.9% 和 96.2%5。此類藥物腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整。臨床上主要應(yīng)用的是多粘菌素 E ，國 上推薦的常用劑量為每天 2.5mg/kg5mg/kg 或每天 200 萬 U400 萬 U（100 萬 U 相當(dāng)于多粘菌素 E 甲磺酸鹽 80mg），分24 次靜滴。該 類藥物存在明顯異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物，可與抗假單胞菌碳青霉烯類

32、/氨基 糖苷類/喹諾酮類/其它抗假單胞菌內(nèi)酰胺類聯(lián)合使用。在一項(xiàng) VAP 對照研究中靜脈注射多 黏菌素的臨床有效率達(dá) 75% ，與對照組亞胺培南 72% 相似13。體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中多黏菌素 聯(lián)合利福平或者亞胺培南治療 PA 感染，但是臨床中如果多黏菌素聯(lián)合亞胺培南應(yīng)用 13 天，可能分離出 MDR-PA 并對目前所有抗生素耐藥（包括多黏菌素）【】。該類藥物的腎毒 性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高，對于老年人、腎功能下降等患者特別需要注意腎功能的監(jiān) 測。國內(nèi)該類藥物的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少。（三）聯(lián)合治療體外抗菌研究顯示聯(lián)合治療存在不同程度的協(xié)同作用，如碳青霉烯類（亞胺培南）聯(lián)合阿米卡星或異帕米星體外抗 M

33、DR-PA 4.0%呈現(xiàn)協(xié)同作用，46.0% 呈現(xiàn)部分協(xié)同作用7。臨床研究也證實(shí)多藥聯(lián)合治療可降低 PA 肺部感染病死率。包含 5 個(gè)臨床研究的 meta 分析顯 示，比較單藥與多藥聯(lián)合治療 PA 感染的療效，聯(lián)合用藥組病死率都要低于單藥治療組 10%20% 左右10。- 內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物體外聯(lián)合后均 可提高對 PA 的敏感率，但基糖苷類的增效作用略強(qiáng)于氟喹諾酮類。所以， PA 肺炎治療的 國內(nèi)外指南 （無論 2007 年 IDSA 還是 2005 年 ATS 指南）均推薦聯(lián)合用藥，包括：抗假-可編輯-精品單胞菌- 內(nèi)酰胺類氨基糖苷類；或抗假單胞菌-內(nèi)酰胺類抗假單

34、胞菌喹諾酮類；或抗假 單胞菌喹諾酮類氨基糖苷類；或者還有雙-內(nèi)酰胺類治療，如哌啦西林/他唑巴坦+氨曲南。 而對碳青霉烯類耐藥尤其是 PDR-PA 肺部感染，推薦上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加多粘菌素的治 療。（四）PK/PD 理論的應(yīng)用應(yīng)用抗假單胞菌的碳青霉烯類抗生素特別是美羅培南和多尼培南也需要緩慢持續(xù)靜脈輸 注 14 小時(shí)，目標(biāo)就是保證給藥間隔時(shí)的血藥濃度仍然維持在 MIC 以上。多尼培南是在體 外抗 PA 活性最強(qiáng)的碳青霉烯類，在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)中，對 531 例 VAP 患者的治療， 多尼培南的臨床緩解率和 PA 清除率在數(shù)字上高于亞胺培南，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義11。多黏菌素表現(xiàn)出濃度依賴性的抗菌活

35、性，在體外實(shí)驗(yàn)中以濃度-時(shí)間曲線下面積為最佳抗 菌活性指標(biāo)。但是多粘菌素幾乎沒有抗生素后效應(yīng)，一旦血藥濃度低于 MIC 26 小時(shí)后， PA 會(huì)迅速生長。異質(zhì)性耐藥的結(jié)果導(dǎo)致耐藥菌株取代原有的敏感菌株。因此，從藥效學(xué)角 度盡可能的抑制耐藥菌，多粘菌素每 68h 給藥一次最為理想12。（五）療程對于 PA 感染的診斷不確定或者臨床癥狀在 3 天內(nèi)穩(wěn)定，推薦 8 天療程。如果 PA 為 MDR 或 PDR ，或者重癥 HAP ，則推薦 1014 天療程。（六）局部抗生素的霧化治療用于霧化的抗生素主要是氨基糖苷類和多黏菌素類，主要用于有結(jié)構(gòu)性肺病的 PA 感染， 如支氣管擴(kuò)張癥、COPD 、囊性肺纖

36、維化和肺移植后?？股仂F化后局部肺內(nèi)藥物濃度高而 血漿濃度低，但通常建議局部抗生素應(yīng)在全身應(yīng)用的基礎(chǔ)上應(yīng)用，及作為靜脈治療的補(bǔ)充， 如多粘菌素和妥布霉素霧化作為靜脈治療的補(bǔ)充用于 MDR-PA 難治性肺炎的治療。 曲南也 可用于局部霧化治療 14。此類藥物國外正在積極開發(fā)，也有臨床應(yīng)用，但國內(nèi)尚待獲得批 準(zhǔn)。五MDR-PA 播散的控制措施15需要注意的是，如果僅僅是呼吸道分泌物 PA 分離培養(yǎng)陽性而沒有臨床癥狀或者影像學(xué) 依據(jù)，可以暫時(shí)不需要抗感染治療。機(jī)械通氣患者如果病情允許應(yīng)該盡早拔除氣管插管，必 要時(shí)可以用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。 一方面，臨床容易忽視的是預(yù)防，要控制 PA 肺炎最重要 的措

37、施是防止 PA 在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中暴發(fā)流行。 例如防止?jié)窕?、吸引器和家具、血壓袖帶的?染，注意醫(yī)療工作人員手部清潔，對易感染病人行床邊隔離消毒，口腔清潔，醫(yī)療侵襲性操 作時(shí)注意清潔等1。同樣重要的是抗生素管理，包括：縮短抗生素療程。限制或防止細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生： 制定抗生素治療指南，采用抗生素輪換使用策略；在醫(yī)院中對某些抗生素的使用加以限制； 對輕、中度感染盡可能采用窄譜抗生素，嚴(yán)重感染患者經(jīng)驗(yàn)治療往往需用廣譜抗生素；對 MDR-PA 感染者采用聯(lián)合治療，尤其是粒細(xì)胞減低和血流感染患者。主動(dòng)監(jiān)測和隔離醫(yī)院 內(nèi) MDR-PA 感染的患者。參考文獻(xiàn)1. Gaynes R, Edwards JR; Nat

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