藥品說明書外用法

1、1藥品說明書外用法藥品說明書外用法 崔其鵬崔其鵬藥品藥品 藥品是特殊的商品，它的使用直接關(guān)乎人的生藥品是特殊的商品，它的使用直接關(guān)乎人的生命健康。命健康。 藥品說明書是藥品申請注冊時必備的重要資料藥品說明書是藥品申請注冊時必備的重要資料，是根據(jù)藥物臨產(chǎn)前動物毒理學和藥理學實驗，是根據(jù)藥物臨產(chǎn)前動物毒理學和藥理學實驗結(jié)果以及用于制定人群的安全性和有效性臨床結(jié)果以及用于制定人群的安全性和有效性臨床實驗數(shù)據(jù)擬定的。藥品一經(jīng)批準注冊，說明書實驗數(shù)據(jù)擬定的。藥品一經(jīng)批準注冊，說明書就賦予其保證藥品質(zhì)量，提供使用藥物者所有就賦予其保證藥品質(zhì)量，提供使用藥物者所有的藥物信息，保護患者用藥安全的法律使命的藥物

2、信息，保護患者用藥安全的法律使命。n 但臨床用藥過程中，與藥品說明書不服的情但臨床用藥過程中，與藥品說明書不服的情況普遍存在，即藥品使用的適應(yīng)癥，劑量，病況普遍存在，即藥品使用的適應(yīng)癥，劑量，病人群體及給藥途徑等不在藥監(jiān)部門批準的說明人群體及給藥途徑等不在藥監(jiān)部門批準的說明書范圍之內(nèi)，屬于藥品說明書外用法，即超說書范圍之內(nèi)，屬于藥品說明書外用法，即超說明書用藥明書用藥4藥品說明書之外的用法藥品說明書之外的用法-定義定義 （unlabeled uses, off-label uses，out-of-label usage or outside of labeling）n指指“藥品使用的適應(yīng)癥、給

3、藥方法或劑量不在藥品使用的適應(yīng)癥、給藥方法或劑量不在批準的說明書之內(nèi)的用法批準的說明書之內(nèi)的用法”n包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)癥或給藥途徑包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)癥或給藥途徑等與藥品說明書中的用法不同等與藥品說明書中的用法不同n與亂用藥物不同的是，與亂用藥物不同的是，“藥品說明書之外的用藥品說明書之外的用法法”通常是經(jīng)過廣泛研究、已有文獻報道。通常是經(jīng)過廣泛研究、已有文獻報道。American Society of Hospital Pharmacists. ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses. Am J

4、 Hospital Pharm 1992; 49:20065“藥品說明書之外的用法”的相關(guān)政策6藥品說明書之外的用法藥品說明書之外的用法- FDA態(tài)度態(tài)度nFDAFDA明確表示明確表示“不強迫醫(yī)生必須完全遵守官方不強迫醫(yī)生必須完全遵守官方批準的藥品說明書用法批準的藥品說明書用法”。n藥品說明書用法往往滯后于科學知識和文獻，藥品說明書用法往往滯后于科學知識和文獻，若若“藥品說明書之外的用法藥品說明書之外的用法” 是根據(jù)合理的是根據(jù)合理的科學理論、專家意見或臨床對照試驗獲得的，科學理論、專家意見或臨床對照試驗獲得的，是為了患者的利益，沒有欺騙行為，是為了患者的利益，沒有欺騙行為，“藥品藥品說明書之

5、外的用法說明書之外的用法”是合理的是合理的Use of approved drugs for unlabeled indications. FDA Drug Bull. 1982; 12: 4 7赫爾辛基宣言赫爾辛基宣言 ：“若醫(yī)生認為新的治療方法能夠治愈疾病、若醫(yī)生認為新的治療方法能夠治愈疾病、恢復(fù)健康或緩解痛苦，那么醫(yī)生有權(quán)使恢復(fù)健康或緩解痛苦，那么醫(yī)生有權(quán)使用新的治療方法用新的治療方法”。 8“藥品說明書之外的用法藥品說明書之外的用法”的意義的意義 n醫(yī)學發(fā)展的必然，滿足臨床治療需要醫(yī)學發(fā)展的必然，滿足臨床治療需要 n節(jié)約衛(wèi)生資源的有效途徑，藥品資源充分利用節(jié)約衛(wèi)生資源的有效途徑，藥品資

6、源充分利用 n“老藥新用老藥新用”的必經(jīng)之路的必經(jīng)之路 n新藥開發(fā)新途徑；新藥開發(fā)新途徑；9科室科室藥物藥物Off-label uses 兒科兒科硝苯地平片腸痙攣、腸易激綜合癥超適應(yīng)癥 萬艾可片降低先心患兒術(shù)后肺動脈高壓 可樂定片多動癥伴抽動癥患兒 環(huán)孢菌素A膠囊再障 安特爾片再障 二甲雙胍腸溶片兒童肥胖癥超低年齡 重組干擾素滴眼劑防治呼吸道感染（滴鼻、霧吸）超給藥方式 因梔黃針新生兒黃疸（口服） 沐舒坦針支氣管祛痰（霧吸） 細辛腦針支氣管炎（霧吸） 慶大霉素針胃腸炎、腸道凈化治療（口服） 喹諾酮類個別ICU患兒（知情同意書）超禁忌癥部分部分Off-label uses（1）10硝苯地平硝苯地

7、平腸功能紊亂腸功能紊亂鈣拮抗劑，一般用作抗高血壓、心絞痛鈣拮抗劑，一般用作抗高血壓、心絞痛說明書之外用法：腸痙攣、說明書之外用法：腸痙攣、腸易激綜合癥等腸易激綜合癥等依據(jù)：依據(jù)：使平滑肌松弛使平滑肌松弛, , 腸蠕動減慢；可致血管腸蠕動減慢；可致血管平滑肌收縮減弱平滑肌收縮減弱, , 造成血管擴張造成血管擴張, , 改善腸壁循改善腸壁循環(huán)環(huán), , 使流入腸黏膜的血流增多而解除痙攣使流入腸黏膜的血流增多而解除痙攣提醒：遇嚴重循環(huán)衰竭的患兒需經(jīng)擴容后再給提醒：遇嚴重循環(huán)衰竭的患兒需經(jīng)擴容后再給藥，以防止休克進一步加重藥，以防止休克進一步加重11萬艾可（西地那非）萬艾可（西地那非） 兒兒童肺動脈高壓

8、童肺動脈高壓 特異性特異性PDE-5抑制劑，主要應(yīng)用于抑制劑，主要應(yīng)用于男性男性ED的治療的治療說明書之外用法：降低先天性心臟病說明書之外用法：降低先天性心臟病兒童手術(shù)后肺動脈高壓兒童手術(shù)后肺動脈高壓配制：配制：100100mgmg加加NS100MlNS100Ml溶液，一般溶液，一般術(shù)后給予劑量術(shù)后給予劑量0.1-0.30.1-0.3mg/kgmg/kg12科室科室藥物藥物Off-label uses 兒科兒科硝苯地平片腸痙攣、腸易激綜合癥超適應(yīng)癥 萬艾可片降低先心患兒術(shù)后肺動脈高壓 可樂定片多動癥伴抽動癥患兒 環(huán)孢菌素A膠囊再障 安特爾片再障 二甲雙胍腸溶片兒童肥胖癥超低年齡 重組干擾素滴眼

9、劑防治呼吸道感染（滴鼻、霧吸）超給藥方式 茵梔黃針新生兒黃疸（口服） 沐舒坦針支氣管祛痰（霧吸） 細辛腦針支氣管炎（霧吸） 慶大霉素針胃腸炎、腸道凈化治療（口服） 喹諾酮類個別ICU患兒（知情同意書）超禁忌癥部分部分Off-label uses（1）13部分部分Off-label uses（2）婦產(chǎn)科婦產(chǎn)科來曲唑片促排卵超適應(yīng)癥 三苯氧胺片促排卵 阿司匹林腸溶片改善宮內(nèi)血液黏滯，利于內(nèi)膜發(fā)育 二甲雙胍腸溶片改善患者內(nèi)分泌環(huán)境 5%GS宮腔鏡手術(shù)時做膨?qū)m介質(zhì) 化痰片精液不液化癥 阿托品針輸卵管通液術(shù)（外用）超給藥方式 米卡星針或慶大針 地塞米松針 普魯卡因針 補佳樂片增加子宮內(nèi)膜厚度（外用） 甲

10、硝唑片陰道炎（外用）14來曲唑來曲唑促排卵促排卵n來曲唑是芳香化酶抑制劑，用于絕經(jīng)后晚期乳來曲唑是芳香化酶抑制劑，用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者等腺癌患者等n促排卵機制臨床推測：雌激素下降從而解除雌促排卵機制臨床推測：雌激素下降從而解除雌激素對下丘腦和垂體的負反饋作用激素對下丘腦和垂體的負反饋作用n與克羅米芬等同效果，但優(yōu)點是促發(fā)單個卵泡，與克羅米芬等同效果，但優(yōu)點是促發(fā)單個卵泡，降低多胎妊娠和卵泡過度刺激的風險降低多胎妊娠和卵泡過度刺激的風險15部分部分Off-label uses（2）婦產(chǎn)科婦產(chǎn)科來曲唑片促排卵超適應(yīng)癥 三苯氧胺片促排卵 阿司匹林腸溶片改善宮內(nèi)血液黏滯，利于內(nèi)膜發(fā)育 二甲雙胍腸溶

11、片改善患者內(nèi)分泌環(huán)境 5%GS宮腔鏡手術(shù)時做膨?qū)m介質(zhì) 化痰片精液不液化癥 阿托品針輸卵管通液術(shù)（外用）超給藥方式 米卡星針或慶大針 地塞米松針 普魯卡因針 補佳樂片增加子宮內(nèi)膜厚度（外用） 甲硝唑片陰道炎（外用）16部分部分Off-label uses（3）泌尿科泌尿科黃體酮針腎絞痛超適應(yīng)癥 表柔比星針（艾達生）預(yù)防膀胱癌部分切除術(shù)后的復(fù)發(fā)超給藥方式 氯丙咪嗪片等早泄超適應(yīng)癥 利維愛片包皮術(shù)后抑制勃起 別嘌醇片非細菌性慢性前列腺炎肛腸科肛腸科硝酸甘油針肛裂初始治療的藥物（外用）肛門術(shù)后止痛、肛門瘙癢等超給藥方式 亞甲蘭針 參附針潰瘍性結(jié)腸炎（直腸灌注） 甲硝唑針 利多卡因針 地塞米松針 培菲康

12、膠囊17黃體酮針劑黃體酮針劑腎絞痛腎絞痛n本品為孕激素類藥，用于月經(jīng)失調(diào)、黃體功能本品為孕激素類藥，用于月經(jīng)失調(diào)、黃體功能不足、先兆流產(chǎn)等不足、先兆流產(chǎn)等n腎絞痛是由于各種原因引起的腎盂或輸尿管平腎絞痛是由于各種原因引起的腎盂或輸尿管平滑肌痙攣所致，最常見的原因是上尿路結(jié)石滑肌痙攣所致，最常見的原因是上尿路結(jié)石n用于腎絞痛依據(jù)：主要使輸尿管平滑肌松弛，用于腎絞痛依據(jù)：主要使輸尿管平滑肌松弛，從而解痙止痛從而解痙止痛18部分部分Off-label uses（3）泌尿科泌尿科黃體酮針腎絞痛超適應(yīng)癥 表柔比星針（艾達生）預(yù)防膀胱癌部分切除術(shù)后的復(fù)發(fā)超給藥方式 氯丙咪嗪片等早泄超適應(yīng)癥 利維愛片包皮術(shù)

13、后抑制勃起 別嘌醇片非細菌性慢性前列腺炎肛腸科肛腸科硝酸甘油針肛裂初始治療的藥物（外用）肛門術(shù)后止痛、肛門瘙癢等超給藥方式 亞甲蘭針 參附針潰瘍性結(jié)腸炎（直腸灌注） 甲硝唑針 利多卡因針 地塞米松針 培菲康膠囊19部分部分Off-label uses（4）五官科五官科慶大+地塞米松針慢性鼻竇炎沖洗超給藥方式 色甘酸鈉滴眼液輕度過敏性鼻炎、外耳道濕疹（炎癥與過敏有關(guān)） 氯霉素滴眼液鼻炎（滴鼻）、耳道炎癥（滴耳）神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科賽庚啶片偏頭痛、抑郁病人失眠輔助治療超適應(yīng)癥 曲安萘德針+利多卡因針難治性頭痛頭暈血液科血液科羥基脲片血小板增多、真性紅細胞增多癥超適應(yīng)癥 強的松片血小板減少外科外科慶大霉

14、素針傷口感染（外用）超給藥方式 甲狀腺片或優(yōu)甲樂片乳腺疾病如小葉增生輔助治療超適應(yīng)癥內(nèi)科內(nèi)科甲氨喋呤片類風濕超適應(yīng)癥 柳氮磺吡啶片強直性脊柱炎20羥基脲羥基脲真性紅細胞增多、血小板增多真性紅細胞增多、血小板增多n一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，抗代謝類抗腫一種核苷二磷酸還原酶抑制劑，抗代謝類抗腫瘤藥瘤藥n用于慢性粒細胞白血病，對黑色素瘤、腎癌、用于慢性粒細胞白血病，對黑色素瘤、腎癌、頭頸部癌有一定療效頭頸部癌有一定療效n真性紅細胞增多癥其骨髓造血細胞失控性增殖真性紅細胞增多癥其骨髓造血細胞失控性增殖導(dǎo)致，有此引起血液黏滯、血栓栓塞等導(dǎo)致，有此引起血液黏滯、血栓栓塞等n依據(jù)：利用骨髓抑制依據(jù)：利用骨

15、髓抑制n不良反應(yīng)：口強潰瘍、胃腸道反應(yīng)、皮膚副作不良反應(yīng)：口強潰瘍、胃腸道反應(yīng)、皮膚副作用（如色素沉著、黑指甲等）用（如色素沉著、黑指甲等）21部分部分Off-label uses（4）五官科五官科慶大+地塞米松針慢性鼻竇炎沖洗超給藥方式 色甘酸鈉滴眼液輕度過敏性鼻炎、外耳道濕疹（炎癥與過敏有關(guān)） 氯霉素滴眼液鼻炎（滴鼻）、耳道炎癥（滴耳）神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng)內(nèi)科賽庚啶片偏頭痛、抑郁病人失眠輔助治療超適應(yīng)癥 曲安萘德針+利多卡因針難治性頭痛頭暈血液科血液科羥基脲片血小板增多、真性紅細胞增多癥超適應(yīng)癥 強的松片血小板減少外科外科慶大霉素針傷口感染（外用）超給藥方式 甲狀腺片或優(yōu)甲樂片乳腺疾病如小葉增生輔

16、助治療超適應(yīng)癥內(nèi)科內(nèi)科甲氨喋呤片類風濕超適應(yīng)癥 柳氮磺吡啶片強直性脊柱炎22部分部分Off-label uses（5）皮膚科皮膚科螺內(nèi)酯片痤瘡、脂溢性皮炎超適應(yīng)癥 氟尿嘧啶針疣（外用）超給藥方式 維生素K4片慢性蕁麻癥（抗組胺藥抵抗者）超適應(yīng)癥23螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯痤瘡痤瘡、脂溢性皮炎等、脂溢性皮炎等n醛固酮拮抗劑，輔助性利尿藥。醛固酮拮抗劑，輔助性利尿藥。n痤瘡痤瘡、粉刺也有因為雄激素分泌過多，刺激皮粉刺也有因為雄激素分泌過多，刺激皮脂腺分泌，引起腺管阻塞及激發(fā)感染所致脂腺分泌，引起腺管阻塞及激發(fā)感染所致n利用其抗雄激素樣作用利用其抗雄激素樣作用24Off-label usesOff-label

17、uses存在的原因存在的原因 n缺乏合適的制劑缺乏合適的制劑 、品種、品種n臨床試驗的困難臨床試驗的困難 n藥品說明書更新滯后藥品說明書更新滯后 n管理規(guī)章的缺陷管理規(guī)章的缺陷 25藥品說明書的限制藥品說明書的限制n醫(yī)學科學是實踐科學，藥品說明書總是滯后于醫(yī)學科學是實踐科學，藥品說明書總是滯后于醫(yī)學的實踐與發(fā)展。醫(yī)學的實踐與發(fā)展。n藥品注冊說明書的藥品注冊說明書的注冊信息注冊信息不一定代表該類藥不一定代表該類藥物目前的物目前的治療信息治療信息 。n藥品說明書也并不是為了設(shè)立一個判別良好醫(yī)藥品說明書也并不是為了設(shè)立一個判別良好醫(yī)療的標準。療的標準。26管理規(guī)章的缺陷管理規(guī)章的缺陷n根據(jù)藥品說明書

18、規(guī)范細則根據(jù)藥品說明書規(guī)范細則(暫行暫行)規(guī)定：規(guī)定：“化學藥化學藥品說明書格式品說明書格式”中所列中所列【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【孕婦及哺乳期婦女用藥】、【藥物相互作用】兩項不可缺少【藥物相互作用】兩項不可缺少，應(yīng)如實填寫，如缺，應(yīng)如實填寫，如缺乏可靠的實驗或文獻依據(jù)，應(yīng)注明乏可靠的實驗或文獻依據(jù)，應(yīng)注明“尚不明確尚不明確”。n【藥理毒理】、【藥代動力學】、【不良反應(yīng)】、【藥理毒理】、【藥代動力學】、【不良反應(yīng)】、【禁忌癥】、【注意事項】、【兒童用藥】、【老年【禁忌癥】、【注意事項】、【兒童用藥】、【老年患者用藥】、【藥物過量】項可按該藥品的實際情況患者用藥】、【藥物過量】項可按該藥品的實

19、際情況客觀、科學地書寫，其中有些項目若缺乏可靠的實驗客觀、科學地書寫，其中有些項目若缺乏可靠的實驗或文獻依據(jù)，或文獻依據(jù)，可以不寫，說明書中不再保留該項標題?？梢圆粚懀f明書中不再保留該項標題。27說明書權(quán)威性尚缺乏說明書權(quán)威性尚缺乏n目前我國藥品說明書中臨床指導(dǎo)性項目內(nèi)容不目前我國藥品說明書中臨床指導(dǎo)性項目內(nèi)容不足之處有足之處有: 規(guī)定內(nèi)容不夠具體、全面規(guī)定內(nèi)容不夠具體、全面; 藥藥品安全性項目缺失嚴重品安全性項目缺失嚴重; 內(nèi)容主次不夠分明內(nèi)容主次不夠分明; 臨床可操作性不強。臨床可操作性不強。n相同藥物不同廠家說明書內(nèi)容不一樣相同藥物不同廠家說明書內(nèi)容不一樣n藥品說明書由于這些信息的缺乏

20、，不能起到指藥品說明書由于這些信息的缺乏，不能起到指導(dǎo)安全、合理使用藥品的目的。導(dǎo)安全、合理使用藥品的目的。28從哲學角度觀察存在的原因從哲學角度觀察存在的原因 n任何藥物隨著臨床的應(yīng)用都可能會從任何藥物隨著臨床的應(yīng)用都可能會從“不超不超”轉(zhuǎn)為轉(zhuǎn)為“超超”藥品說明書用藥。藥品說明書用藥。 n藥品說明書的更改過程充分體現(xiàn)了哲學的認識藥品說明書的更改過程充分體現(xiàn)了哲學的認識過程過程, , 即即: : 實踐實踐( (動物和臨床試驗動物和臨床試驗) ) 認識認識( (新新藥品說明書藥品說明書) ) 再實踐再實踐( (超藥品說明書用藥超藥品說明書用藥) ) 再認識再認識( (更改更改藥品說明書藥品說明書

21、) ) 。29 1997年年 2007年年 說明書：預(yù)防腎、肝、心臟說明書：預(yù)防腎、肝、心臟的同種移植后排斥反應(yīng)的同種移植后排斥反應(yīng) 說明書之外用法：說明書之外用法：預(yù)防胰腺、預(yù)防胰腺、骨髓、心肺聯(lián)合移植后排骨髓、心肺聯(lián)合移植后排斥反應(yīng)，銀屑病，類風濕性斥反應(yīng)，銀屑病，類風濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎 等等說明書：預(yù)防腎、肝、心說明書：預(yù)防腎、肝、心臟的同種移植后排斥反應(yīng)，臟的同種移植后排斥反應(yīng)，預(yù)防胰腺、骨髓、心肺預(yù)防胰腺、骨髓、心肺聯(lián)合移植后排斥反應(yīng)、銀聯(lián)合移植后排斥反應(yīng)、銀屑病，類風濕性關(guān)節(jié)炎屑病，類風濕性關(guān)節(jié)炎 說明書之外用法：說明書之外用法：再生障再生障礙性貧血、礙性貧血、CrohnsCrohn

22、s病等病等 環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素A說明書的修改過程：說明書的修改過程：30Off-label usesOff-label uses可能引發(fā)的問題可能引發(fā)的問題 n藥物不良反應(yīng)和給藥錯誤藥物不良反應(yīng)和給藥錯誤 n醫(yī)療糾紛醫(yī)療糾紛 n引發(fā)的藥品報銷問題引發(fā)的藥品報銷問題 31醫(yī)療糾紛醫(yī)療糾紛n一旦治療中發(fā)生藥品不良反應(yīng)事件，就可能會一旦治療中發(fā)生藥品不良反應(yīng)事件，就可能會引起醫(yī)療糾紛引起醫(yī)療糾紛 n如果發(fā)生醫(yī)療糾紛，如果發(fā)生醫(yī)療糾紛，即使采用了最好的治療方即使采用了最好的治療方案，但方案中若包含案，但方案中若包含off-labeloff-label用藥行為，醫(yī)用藥行為，醫(yī)生也可能會受到醫(yī)療事故的指控。生也可能會受到醫(yī)療事故的指控。 32引發(fā)的藥品報銷問題引發(fā)的藥品報銷問題n保險公司通常對保險公司通常對“已接受的標準治療已接受的標準治療”和說和說明書用法給予報銷明書用法給予報銷n對對“說明書之外的用法說明書之外的用法”的報銷，各保險公的報銷，各保險