GMP概述及認(rèn)證準(zhǔn)備

1、GMP概述及認(rèn)證準(zhǔn)備目錄第一部分2010版GMP概述第二部分認(rèn)證準(zhǔn)備發(fā)現(xiàn)的問題及對策一、人員管理二、廠房與設(shè)施設(shè)備三、物料管理四、文件的缺失五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作六、監(jiān)控存在問題七、生產(chǎn)管理八、質(zhì)量管理第一部分2010版GMP概述GMP是什么基本原則基本要求基本方法4深刻理解2010版GMP的內(nèi)涵講的是什么為什么這樣講應(yīng)該怎樣做持續(xù)改進(jìn)深刻理解2010版GMP的內(nèi)涵1、法規(guī)的符合性2 、條款的相關(guān)性3、執(zhí)行的有效性4、GMP的系統(tǒng)性切實(shí)更新藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理理念建立、運(yùn)行并持續(xù)改進(jìn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系嚴(yán)細(xì)實(shí)施GMP的各項(xiàng)要求持續(xù)改進(jìn)影響產(chǎn)品質(zhì)量的各項(xiàng)工作實(shí)施2010版GMP的關(guān)鍵糾正重要求、輕原則的

2、傾向硬件很重要軟件更重要人員最重要全面質(zhì)量管理是實(shí)施GMP的關(guān)鍵硬件、軟件、人員三管齊下實(shí)施GMP的目的建立、運(yùn)行并持續(xù)改進(jìn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。主要的質(zhì)量管理方法第一章總則第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的

3、全部活動。第二章質(zhì)量管理第四節(jié)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第七章確認(rèn)與驗(yàn)證主要的質(zhì)量管理方法第十章質(zhì)量控制與質(zhì)量保證第一節(jié)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室管理第二百二十四條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)建立檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)調(diào)查的操作規(guī)程。第二節(jié)物料和產(chǎn)品放行第三節(jié)持續(xù)穩(wěn)定性考察第四節(jié)變更控制第五節(jié)偏差處理第六節(jié)糾正措施和預(yù)防措施第七節(jié)供應(yīng)商的評估和批準(zhǔn)第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析第十三章自檢第二部分認(rèn)證準(zhǔn)備發(fā)現(xiàn)的問題及對策一、人員管理二、廠房與設(shè)施設(shè)備三、物料管理四、文件的缺失五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作六、監(jiān)控存在問題七、生產(chǎn)管理八、質(zhì)量管理一、人員管理1、進(jìn)入潔凈區(qū)的人員未按操作規(guī)程更衣和洗手。（第34條、附錄1第23條）第三十四條任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均

4、應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應(yīng)。（按附錄1第24條執(zhí)行）附錄1 第二十三條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程更衣和洗手，盡可能減少對潔凈區(qū)的污染或?qū)⑽廴疚飵霛崈魠^(qū)。2、更衣室的后段有洗手設(shè)施，更衣室氣鎖間的防止不同功能間的門同時(shí)打開的設(shè)施失靈。（附錄1 第30、31條）第三十條應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計(jì)更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時(shí)，可將進(jìn)入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)臵。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。第三十一條氣鎖間兩側(cè)的

5、門不得同時(shí)打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。一、人員管理2、人員衛(wèi)生培訓(xùn)未包括需要進(jìn)入潔凈區(qū)的所有管理、監(jiān)控人員及其它操作人員。（第29條）第二十九條所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行衛(wèi)生培訓(xùn)，使其與無菌藥品生產(chǎn)有關(guān)的操作符合要求。培訓(xùn)的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括衛(wèi)生和微生物方面的基礎(chǔ)知識。未受培訓(xùn)的外部人員（如外部施工人員或維修人員）在生產(chǎn)期間需進(jìn)入潔凈區(qū)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對他們進(jìn)行特別詳細(xì)的指導(dǎo)和監(jiān)督。一、人員管理3.無菌操作人員的行為不符合無菌操作的規(guī)定。（第29條；附錄1 第20條）第二十九條所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要

6、求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。附錄1 第二十條凡在潔凈區(qū)工作的人員（包括清潔工和設(shè)備維修工）應(yīng)當(dāng)定期培訓(xùn)，使無菌藥品的操作符合要求。4、管理職責(zé)界定存在缺陷，未包括所有人員和機(jī)構(gòu)，職責(zé)有遺漏，資質(zhì)規(guī)定不完善。（第16條、第18條）機(jī)構(gòu)：所有機(jī)構(gòu)，包括臨時(shí)機(jī)構(gòu)。人員：包括總經(jīng)理到全體員工。人員資質(zhì)：學(xué)歷、知識、經(jīng)驗(yàn)、培訓(xùn)職責(zé)：GMP提到的所有職責(zé)及其它有關(guān)職責(zé)。一、人員管理如以下個(gè)別人員的職責(zé)未完全以文件規(guī)定：指定人員：如配料、批準(zhǔn)重新包裝、批準(zhǔn)物料放行、自檢等；經(jīng)授權(quán)的人員如取樣人、輸入或更改電子數(shù)據(jù)；適當(dāng)?shù)娜藛T如文件的起草、審核、批準(zhǔn)人等

7、；專人如培訓(xùn)管理、模具保管、印刷包裝材料的保管、包裝材料的發(fā)放、已打印批號的剩余包裝材料的銷毀、變更控制、供應(yīng)商質(zhì)量評估、質(zhì)量投訴、協(xié)調(diào)召回等。此外還有：主管人員、輔助人員、專職人員的提法。5、質(zhì)量受權(quán)人兼質(zhì)量負(fù)責(zé)人職責(zé)未完全落實(shí)質(zhì)量負(fù)責(zé)人職責(zé)（共29項(xiàng)）1、23條15項(xiàng)；2、24條10項(xiàng)；3、26條1 項(xiàng)；4、132條1項(xiàng)；5、173條1項(xiàng)；6、178條1項(xiàng)。（其中24、26、173、178條為與生產(chǎn)負(fù)責(zé)人共同職責(zé)）質(zhì)量受權(quán)人兼質(zhì)量負(fù)責(zé)人職責(zé)質(zhì)量受權(quán)人職責(zé)1.25條3項(xiàng)2.237條1項(xiàng)3.253條1項(xiàng)4.288條1項(xiàng)5.299條1項(xiàng)質(zhì)量受權(quán)人兼質(zhì)量負(fù)責(zé)人至少有36項(xiàng)職責(zé)5、接受過所生產(chǎn)產(chǎn)品相

8、關(guān)的專業(yè)知識培訓(xùn)4、其中一年從事過藥品生產(chǎn)管理工作。3、至少三年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)2、本科學(xué)歷或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格1、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)； 生產(chǎn)負(fù)責(zé)人的資質(zhì)并具有必要的專業(yè)理論知識生產(chǎn)負(fù)責(zé)人資質(zhì)規(guī)定6、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人的資質(zhì)不符合規(guī)定一、人員管理7、對各級人員培訓(xùn)不到位，應(yīng)知應(yīng)會的知識未掌握。如：某企業(yè)的車間主任對驗(yàn)證與確認(rèn)的理解不到位，對工藝驗(yàn)證目的不明確；小容量注射劑灌裝崗位操作人員及QA人員對崗位操作的工藝參數(shù)不熟悉，洗瓶崗位人員不清楚本崗位的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；一、人員管理8、對各級人員培訓(xùn)不到位，應(yīng)知應(yīng)會的知識未掌握。如：設(shè)備部人員對潔凈廠房壓差梯度設(shè)臵情況不清楚；制水崗位操作

9、人員對純化水中間控制方法理解不夠完整；壓縮空氣制備崗位操作人員對壓縮空氣制備設(shè)備的精密氣體過濾器性能、作用和維護(hù)方法不夠熟悉。（第27條）一、人員管理9、在外包間嚼口香糖，在常溫庫喝水。（第36條）第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個(gè)人用藥品等非生產(chǎn)用物品。二、廠房與設(shè)施設(shè)備1、各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施出現(xiàn)不易清潔的部位。（第50條）a.照明設(shè)施的安裝出現(xiàn)不易清潔的部位、B級區(qū)設(shè)有移動式除塵設(shè)施、電機(jī)裸漏在A級區(qū)。b.公用設(shè)施的設(shè)計(jì)或選型未考慮清潔的需要（如隔膜閥手輪的內(nèi)側(cè)）。第五十條各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出

10、現(xiàn)不易清潔的部位，應(yīng)當(dāng)盡可能在生產(chǎn)區(qū)外部對其進(jìn)行維護(hù)。二、廠房與設(shè)施設(shè)備2、容器或工具的材質(zhì)及管理的問題。（附錄1 第53條）問題：在潔凈區(qū)內(nèi)有塑料的工具。抹布、地托的選擇及使用管理無嚴(yán)格的規(guī)定。在潔凈區(qū)內(nèi)采用的工作臺面為木質(zhì)，外表面包不銹鋼。附錄1 第五十三條潔凈區(qū)內(nèi)應(yīng)當(dāng)避免使用易脫落纖維的容器和物料；在無菌生產(chǎn)的過程中，不得使用此類容器和物料。注:在非無菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)也應(yīng)避免使用此類容器或工具。二、設(shè)施設(shè)備不符合要求3、未按不同的風(fēng)險(xiǎn)，安裝不同的易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿呐潘O(shè)施。（第51條附錄1第29條）1、原有設(shè)備：加裝2、新購設(shè)備：選型第五十一條排水設(shè)施應(yīng)當(dāng)大小適宜，并安裝防止

11、倒灌的裝臵。應(yīng)當(dāng)盡可能避免明溝排水；不可避免時(shí)，明溝宜淺，以方便清潔和消毒附錄1：第二十九條在其它潔凈區(qū)內(nèi)（指C或D級），水池或地漏應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)、布局和維護(hù)，并安裝易于清潔且?guī)в锌諝庾钄喙δ艿难b臵以防倒灌。同外部排水系統(tǒng)的連接方式應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的侵入說明：通常H=2d；如d<13mm時(shí)，H取26mm 空氣阻斷示意圖排水管空氣阻斷地漏二、廠房與設(shè)施設(shè)備4、稱量室設(shè)計(jì)不當(dāng)，除塵設(shè)施的氣流不能有效地防止污染和交叉污染。（第52條）建議：采用負(fù)壓稱量罩第五十二條制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。第五十二條制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。稱量單元的設(shè)計(jì)要求

12、：合理的送風(fēng)，防止粉塵飛揚(yáng)，控制粉塵流向物料、產(chǎn)品、操作者的保護(hù)氣流的速度不應(yīng)對稱重的衡器造成影響物料、衡器、人員的位置應(yīng)確定并經(jīng)確認(rèn)不遮擋氣流、不造成風(fēng)險(xiǎn)不存在灰塵聚集的地方，易于清潔專門設(shè)計(jì)的稱量室二、廠房與設(shè)施設(shè)備5、未對取樣操作進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，使用原有的取樣車取樣，不能有效地防止污染和交叉污染。（第62條）第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。取樣方式：設(shè)臵專門的取樣間與稱量間共用在車間的稱量間取樣在車間設(shè)單獨(dú)的取樣間建議采用負(fù)壓層流取樣間。二、廠房與設(shè)施設(shè)備6、中藥提取、濃縮工序存在不

13、密閉的環(huán)節(jié)，中藥提取的不能實(shí)現(xiàn)在線清潔、在線消毒。（附錄5 第11條）附錄5 第十一條中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線進(jìn)行清潔，以防止污染和交叉污染。問題：1、醇沉、水沉及藥液過濾工序在非潔凈區(qū)進(jìn)行，未采用密閉系統(tǒng)。2、沒有在線清潔、在線消毒的設(shè)施設(shè)備。二、廠房與設(shè)施設(shè)備7、已滅菌的物料（如膠塞）處在未完全密封狀態(tài)下的轉(zhuǎn)運(yùn)，A級保護(hù)有死角。（附錄1第13條）8、將產(chǎn)品放入凍干機(jī)中或從凍干機(jī)中取出時(shí)，開或關(guān)凍干箱門的操作，有少部分產(chǎn)品超出了A級單向流的區(qū)域。（附錄1第13條）二、廠房與設(shè)施設(shè)備9、物進(jìn)傳遞窗未氣鎖間的要求進(jìn)行設(shè)臵，不同潔凈級別之間的傳遞窗未按高級別一側(cè)設(shè)臵。

14、（主要是指通向C級、B級的傳遞窗）（第197條附錄1第31條）第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（三）設(shè)臵必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制；第三十一條氣鎖間兩側(cè)的門不得同時(shí)打開?？刹捎眠B鎖系統(tǒng)或光學(xué)或（和）聲學(xué)的報(bào)警系統(tǒng)防止兩側(cè)的門同時(shí)打開。二、廠房與設(shè)施設(shè)備10、B級區(qū)轉(zhuǎn)運(yùn)物料的層流車笨重、故障多、充電后使用時(shí)間短等缺陷，有污染的風(fēng)險(xiǎn)。（第71條）第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。二、廠房與設(shè)施設(shè)備11、

15、純化水制備的前處理的活性炭過濾器，未采用定期消毒的辦法（如巴氏消毒）來確保其吸附作用。（第97條）第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)當(dāng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。二、廠房與設(shè)施設(shè)備12、配液罐內(nèi)表面有多處劃痕，噴霧干燥的不銹鋼出料管表面凸凹不平，有污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。（第74條）第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。二、廠房與設(shè)施設(shè)備13、純化水、注射用水的管道有盲管。（第98條）第九十八條純化水、注射用水管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、

16、盲管。二、廠房與設(shè)施設(shè)備14、干燥設(shè)備的干燥過程分為前“排濕”、后“循環(huán)”，但操作規(guī)程中未體現(xiàn)，干燥操作規(guī)程內(nèi)容不完整。（第82條）第八十二條主要生產(chǎn)和檢驗(yàn)設(shè)備都應(yīng)當(dāng)有明確的操作規(guī)程。二、廠房與設(shè)施設(shè)備15、設(shè)備上的溫度控制和溫度顯示的傳感器未分開設(shè)臵。（第71條）第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，。16、設(shè)備上的墊圈、密封圈老化或破損，未按設(shè)備維修操作規(guī)程及時(shí)更換有污染的風(fēng)險(xiǎn)。（第80條）第八十條應(yīng)當(dāng)制定設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)計(jì)劃和操作規(guī)程，設(shè)備的維護(hù)和維修應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。二、廠房與設(shè)施設(shè)備17、空氣凈化系統(tǒng)無送風(fēng)機(jī)組故障報(bào)警設(shè)施。（附錄1 32條）附錄1 第三十四條

17、應(yīng)設(shè)送風(fēng)機(jī)組故障的報(bào)警系統(tǒng)。二、廠房與設(shè)施設(shè)備18、料斗或類似的生產(chǎn)設(shè)備沒有蓋子，易產(chǎn)生粉塵。（第71條、第197條）第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；二、廠房與設(shè)施設(shè)備19、固定設(shè)備的基座與地面連接處未完全密封。設(shè)備安裝與墻面的間距太小而無法清潔。（第71條或第74條）二、廠房與設(shè)施設(shè)備20、潔凈區(qū)內(nèi)有不送潔凈風(fēng)或有送回風(fēng)不監(jiān)測的房間。如潔具間、輔機(jī)間等未送潔凈風(fēng)；非潔凈區(qū)的空氣未經(jīng)適當(dāng)處理和檢測，即進(jìn)入潔凈區(qū)，如一般生產(chǎn)區(qū)的空氣經(jīng)中效過濾即進(jìn)入D級區(qū)的熱風(fēng)循環(huán)烘箱。（第48條）二、廠房與設(shè)施設(shè)備21、不合格的或閑臵的設(shè)備（包括預(yù)留的

18、房間）的管理未明確規(guī)定（如標(biāo)識、清潔等）（第84條、88條）第八十四條應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。第八十八條不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)當(dāng)搬出生產(chǎn)和質(zhì)量控制區(qū)，未搬出前，應(yīng)當(dāng)有醒目的狀態(tài)標(biāo)識。二、廠房與設(shè)施設(shè)備22、生產(chǎn)車間處于未密封狀態(tài)下的物料或產(chǎn)品，在空調(diào)機(jī)組停機(jī)的情況下，無相應(yīng)的空氣凈化保護(hù)措施。（第48條附錄1 第32條）第四十八條應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配臵空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。附錄1 第三十二條應(yīng)當(dāng)特別保護(hù)已清潔的與產(chǎn)品直接接觸的包裝材料和器具及產(chǎn)品直接暴露的操作區(qū)域。三、產(chǎn)品和物料

19、管理1、原輔料倉庫（1號庫）的原料葉酸（供貨批號：201204232），其接收記錄、檢驗(yàn)記錄上的供貨批號均錯(cuò)記為201203232。（第106條、第223條）第一百零六條原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查，以確保與訂單一致，并確認(rèn)供應(yīng)商已經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)。第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（六）檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：1.產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號或供貨批號，必要時(shí)注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來源；三、產(chǎn)品和物料管理2、對物料的復(fù)驗(yàn)期的理解有誤，執(zhí)行有缺陷。GMP第312條（十一）復(fù)驗(yàn)

20、期制定復(fù)驗(yàn)期的目的，是為了確定物料在近效期時(shí)是否符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原輔料、包裝材料貯存一定時(shí)間后，為確保其仍適用于預(yù)定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗(yàn)的日期。物料儲存的時(shí)間越長，其質(zhì)量越容易發(fā)生不良變化。三、產(chǎn)品和物料管理2、對物料的復(fù)驗(yàn)期的理解有誤，執(zhí)行有缺陷。問題：a、把原輔料的取樣日期作為復(fù)驗(yàn)期計(jì)算的起始日期，如：質(zhì)量不穩(wěn)定的取樣后一年半復(fù)驗(yàn)，質(zhì)量穩(wěn)定的取樣后一年復(fù)驗(yàn)。注：取樣日期不等于生產(chǎn)日期。例如規(guī)定有效期兩年的原料藥，有效期過了18個(gè)月或近效期6個(gè)月為復(fù)驗(yàn)期，而不是取樣后的18個(gè)月為復(fù)驗(yàn)期。三、產(chǎn)品和物料管理2、對物料的復(fù)驗(yàn)期的理解有誤，執(zhí)行有缺陷。問題：b、把有效期（包括貯存期）到期作

21、為復(fù)驗(yàn)期。c、到復(fù)驗(yàn)期應(yīng)復(fù)驗(yàn)，而不復(fù)驗(yàn)，物料或產(chǎn)品仍然放在合格區(qū)。三、產(chǎn)品和物料管理3、某企業(yè)目前所炒制的炒谷芽實(shí)為炒稻芽。（第102條、第106條、第115條）第一百零二條藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第一百零六條原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的接收應(yīng)當(dāng)有操作規(guī)程，所有到貨物料均應(yīng)當(dāng)檢查，以確保與訂單一致，第一百一十五條應(yīng)當(dāng)由指定人員按照操作規(guī)程進(jìn)行配料，核對物料后，精確稱量或計(jì)量，并作好標(biāo)識。三、產(chǎn)品和物料管理4、某企業(yè)倉儲區(qū)的中藥材、輔料、包材的標(biāo)識內(nèi)容不全，無物料質(zhì)量狀態(tài)內(nèi)容（如待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）。（第112條）第一百一

22、十二條倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：（一）指定的物料名稱和企業(yè)內(nèi)部的物料代碼；（二）企業(yè)接收時(shí)設(shè)定的批號；（三）物料質(zhì)量狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）；（四）有效期或復(fù)驗(yàn)期。三、產(chǎn)品和物料管理5、原輔料不合格品區(qū)儲存采用地面畫線的方式，無物理隔離；成品不合格品區(qū)位于倉庫走廊，無任何隔離措施。（第61、131條）第六十一條如采用單獨(dú)的隔離區(qū)域貯存待驗(yàn)物料，待驗(yàn)區(qū)應(yīng)當(dāng)有醒目的標(biāo)識，且只限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員出入。不合格、退貨或召回的物料或產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)隔離存放。如果采用其他方法替代物理隔離，則該方法應(yīng)當(dāng)具有同等的安全性。第一百三十一條不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的每個(gè)

23、包裝容器上均應(yīng)當(dāng)有清晰醒目的標(biāo)志，并在隔離區(qū)內(nèi)妥善保存。三、產(chǎn)品和物料管理6、某企業(yè)退貨成品進(jìn)行的檢驗(yàn)項(xiàng)目中無鑒別項(xiàng)，重新內(nèi)包裝未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。退貨成品更換外包裝缺詳細(xì)的操作記錄。（第137條）第一百三十七條只有經(jīng)檢查、檢驗(yàn)和調(diào)查，有證據(jù)證明退貨質(zhì)量未受影響，且經(jīng)質(zhì)量管理部門根據(jù)操作規(guī)程評價(jià)后，方可考慮將退貨重新包裝、重新發(fā)運(yùn)銷售。評價(jià)考慮的因素至少應(yīng)包括藥品的性質(zhì)、所需的貯存條件、藥品的現(xiàn)狀、歷史，以及發(fā)運(yùn)與退貨之間的間隔時(shí)間等因素。三、產(chǎn)品和物料管理7、口服固體制劑稱量間稱量不同重量的原輔料過程中，使用3臺不同量程的電子臺秤，未分別記錄所使用的電子秤的設(shè)備編號（電子秤缺少設(shè)備編號）（第87

24、、175條）三、產(chǎn)品和物料管理8、口服固體制劑車間稱量配料的復(fù)核人未記錄物料復(fù)核數(shù)量，僅在復(fù)核人一欄簽名。（116條）第一百一十六條配制的每一物料及其重量或體積應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核，并有復(fù)核記錄。三、產(chǎn)品和物料管理9、口服液的吸管、滴丸劑的數(shù)粒器等應(yīng)至少符合食品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)，參照直接接觸藥品的包裝材料的管理要求進(jìn)行管理。四、文件的缺失1、標(biāo)準(zhǔn)文件或記錄缺失a.標(biāo)準(zhǔn)文件缺失例：第一百九十八條應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評估其適用性和有效性。問題：企業(yè)未制定定期檢查防止污染和交叉污染操作規(guī)程或操作規(guī)程的內(nèi)容不完整。第二百四十四條改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以

25、及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估。問題：企業(yè)未對變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評估，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察。四、文件的缺失1、標(biāo)準(zhǔn)文件或記錄缺失b.記錄缺失批生產(chǎn)、批包裝記錄與產(chǎn)品工藝驗(yàn)證、工藝規(guī)程的不一致；批生產(chǎn)、批包裝記錄的設(shè)計(jì)不符合GMP第175條、第180條的要求。例：第一百七十五條批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：（二）生產(chǎn)以及中間工序開始、結(jié)束的日期和時(shí)間；四、文件的缺失1、標(biāo)準(zhǔn)文件或記錄缺失b.記錄缺失批生產(chǎn)、批包裝記錄與產(chǎn)品工藝驗(yàn)證、工藝規(guī)程的不一致；批生產(chǎn)、批包裝記錄的設(shè)計(jì)不符合GMP第四節(jié)、第五節(jié)的要求。例：第一百八

26、十條批包裝記錄的內(nèi)容包括：（一）產(chǎn)品名稱、規(guī)格、包裝形式、批號、生產(chǎn)日期和有效期；（二）包裝操作日期和時(shí)間；（三）包裝操作負(fù)責(zé)人簽名；（四）包裝工序的操作人員簽名；（五）每一包裝材料的名稱、批號和實(shí)際使用的數(shù)量；（六）根據(jù)工藝規(guī)程所進(jìn)行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果；（七）包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號；四、文件的缺失1、標(biāo)準(zhǔn)文件或記錄缺失b.記錄缺失例：第一百八十條批包裝記錄的內(nèi)容包括：1、注意生產(chǎn)日期和包裝日期的區(qū)別。2、規(guī)格：指最小單位的含量或體積。3、包裝形式：指包裝材料和包裝規(guī)格。4、包裝生產(chǎn)線的編號：房間號序號（同一房間有不同多條包裝線時(shí)）5、批包裝記錄的每一頁均

27、應(yīng)當(dāng)標(biāo)注所包裝產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。四、文件的缺失1、標(biāo)準(zhǔn)文件或記錄缺失b.記錄缺失例：第一百五十九條記錄應(yīng)當(dāng)留有填寫數(shù)據(jù)的足夠空格。稱量記錄中缺少記錄秤量設(shè)備編號的空格。（第159條）四、文件的缺失2、標(biāo)準(zhǔn)文件批準(zhǔn)的時(shí)機(jī)有誤第一百四十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)驗(yàn)證的結(jié)果確認(rèn)工藝規(guī)程和操作規(guī)程。問題：工藝規(guī)程和操作規(guī)程未在驗(yàn)證批準(zhǔn)后正式批準(zhǔn)。四、文件的缺失3、未按GMP的要求制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)附錄1第五十二條應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時(shí)，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素或熱原檢查項(xiàng)目。附錄5第三十三在現(xiàn)有技術(shù)條件下，根據(jù)對中藥制劑質(zhì)量的影響程度，在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加

28、必要的質(zhì)量控制項(xiàng)目。四、文件的缺失4、物料接收記錄無交貨單上所注物料的名稱，無接收后企業(yè)指定的批號或流水號。（第106條）第一百零六條每次接收均應(yīng)當(dāng)有記錄，內(nèi)容包括：（一）交貨單和包裝容器上所注物料的名稱；（二）企業(yè)內(nèi)部所用物料名稱和（或）代碼；（三）接收日期；（四）供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱；（五）供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）標(biāo)識的批號；（六）接收總量和包裝容器數(shù)量；（七）接收后企業(yè)指定的批號或流水號；（八）有關(guān)說明（如包裝狀況）。四、文件的缺失5、生產(chǎn)工藝規(guī)程中，未明確超出規(guī)定時(shí)限應(yīng)采取的措施。（第197條）第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（十）液體制劑

29、的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成；四、文件的缺失6、某企業(yè)山藥飲片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（QS-ZL0800800）規(guī)定山藥儲存條件為“通風(fēng)干燥處。防蛀”而山藥飲片工藝規(guī)程（PS-SC0700007）規(guī)定山藥儲存條件為“陰涼處，密封”，上述兩個(gè)文件互相矛盾。（第152條）第一百五十二條文件的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊等相關(guān)要求一致，并有助于追溯每批產(chǎn)品的歷史情況。注：山藥飲片可以是產(chǎn)地趁鮮切厚片、干燥，飲片廠凈選即可；山藥飲片也可泡潤至透，切厚片，干燥。五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作1、傳遞窗的確認(rèn)方面存在的問題（第139條）a.進(jìn)入C級、B級潔凈區(qū)的傳遞窗應(yīng)為潔凈傳遞窗；b.進(jìn)入D級可采用紫外

30、消毒、臭氧消毒，推薦使用潔凈傳遞窗。c.傳遞窗應(yīng)按氣鎖的要求逐個(gè)進(jìn)行確認(rèn)。五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作2、正式生產(chǎn)的發(fā)起時(shí)機(jī)不當(dāng)，企業(yè)在未完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證的情況下，即開始正式生產(chǎn)。（第139條）例：a.培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)是無菌生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證的一部分。無菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證未在培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)完成,且驗(yàn)證報(bào)告已批準(zhǔn)的情況下進(jìn)行。b.口服固體制劑在未完成生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證的情況下，即進(jìn)行正式生產(chǎn)。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作3、清潔驗(yàn)證未涵蓋所有的清潔對象。（第143條

31、）問題：用于擦容器、設(shè)備的內(nèi)表面的抹布未進(jìn)行清潔驗(yàn)證。一步制粒機(jī)的過濾用布袋、軟膠囊干燥定型轉(zhuǎn)籠中擦油布等，未進(jìn)行清潔驗(yàn)證。未對藥液接收桶及連接硅膠管、灌裝緩沖罐的清潔效果進(jìn)行驗(yàn)證。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過確認(rèn)，第一百四十三條清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作4、滅菌產(chǎn)品和物品裝載方式的確認(rèn)無詳細(xì)的描述或圖示。（附錄1第66條）附錄1：第六十六條應(yīng)當(dāng)通過驗(yàn)證確認(rèn)滅菌設(shè)備腔室內(nèi)待滅菌產(chǎn)品和物品的裝載方式。五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作5、企業(yè)的小清場確認(rèn)未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，未進(jìn)行必要的監(jiān)測。（第194條）第一百九十四條每次生產(chǎn)結(jié)束后

32、應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場，確保設(shè)備和工作場所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對前次清場情況進(jìn)行確認(rèn)。同品種、同規(guī)格的產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)的清場（1）通常情況下，連續(xù)生產(chǎn)同品種、同規(guī)格的產(chǎn)品，轉(zhuǎn)換不同批號時(shí)可分為大清場和小清場。大清場為全面徹底清場，如n批或一天至n天。小清場是換批時(shí)，必須對環(huán)境、設(shè)備外表面、物料及產(chǎn)品、文件、容器具等進(jìn)行清潔和清理，設(shè)備不必拆卸、不必清潔內(nèi)表面。必須把小清場的風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度同品種、同規(guī)格產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)的清場（2）能否采用大清場和小清場的清潔方式，應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)及生產(chǎn)工藝來確定，如殘留物影響藥品質(zhì)量或有影響藥品質(zhì)量的降解物，更換批次時(shí)，必須對設(shè)備進(jìn)

33、行徹底的清潔。（3）間歇生產(chǎn)必須每批徹底清場。必須把小清場的風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度同品種、同規(guī)格產(chǎn)品連續(xù)生產(chǎn)的清場（4）小清場的各批的產(chǎn)品的原料批號宜一致，小清場的頻次必須經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估，特別是降解產(chǎn)物、微生物的累積變化，應(yīng)監(jiān)測，有數(shù)據(jù)證明。（5）清潔驗(yàn)證應(yīng)針對大清場進(jìn)行的。必須把小清場的風(fēng)險(xiǎn)降到可接受的程度五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作6、清潔工藝參數(shù)不一致，未分別進(jìn)行清潔驗(yàn)證。（第143條）相似產(chǎn)品、相似生產(chǎn)工藝、相似的設(shè)備可以選擇一個(gè)具有代表性產(chǎn)品和同一清潔工藝進(jìn)行清潔驗(yàn)證。同一清潔工藝，包括清潔劑、清潔方式必須一致，清潔工藝參數(shù)溫度、流速等必須一致，所用的溶劑也必須一致，否則必須分別進(jìn)行清潔驗(yàn)證。五、

34、確認(rèn)與驗(yàn)證工作7、個(gè)別驗(yàn)證或確認(rèn)對象未未進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估。如：對檢驗(yàn)儀器的確認(rèn)、檢驗(yàn)方法的確認(rèn)等。（第138條）第一百三十八條確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作8、對設(shè)備供應(yīng)商安裝調(diào)試現(xiàn)場測試（SAT）未進(jìn)行認(rèn)真的復(fù)核。（第140條）如：壓縮空氣的三級過濾安裝順序有錯(cuò)誤，為：0.003微米-0.01微米-0.003微米五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作9、企業(yè)未對已清潔設(shè)備最長的保存時(shí)限，必要時(shí)，設(shè)備生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長間隔時(shí)限進(jìn)行確認(rèn)。（第84條）10、企業(yè)采用食品行業(yè)檢測SO2的方法檢測SO2，未進(jìn)行檢驗(yàn)方法驗(yàn)證。（第223條）五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作11、企業(yè)在車間全改造完成

35、后，采用每個(gè)劑型選一個(gè)有代表性的品種進(jìn)行產(chǎn)品工藝驗(yàn)證。（第138條）第一百三十八條企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估來確定。五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作12、企業(yè)產(chǎn)品工藝驗(yàn)證采用最大量、中間量、最小量各一批的方法進(jìn)行生產(chǎn)工藝前驗(yàn)證，最大量、中間量、最小量之間包含的其它量不進(jìn)行驗(yàn)證（第168、170條）第一百六十八條每種藥品的每個(gè)生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程，不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求。第一百七十條制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容至少應(yīng)當(dāng)包括：（一）生產(chǎn)處方：1.產(chǎn)品名稱和產(chǎn)品代碼；2.產(chǎn)品劑型、規(guī)格

36、和批量；五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作12、企業(yè)產(chǎn)品工藝驗(yàn)證采用最大量、中間量、最小量各一批的方法進(jìn)行生產(chǎn)工藝前驗(yàn)證，最大量、中間量、最小量之間包含的其它量不進(jìn)行驗(yàn)證（第168、170條）附錄2 第二十三條驗(yàn)證計(jì)劃：（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn)證通常采用連續(xù)的三個(gè)合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作13、某企業(yè)AQ-1.2II安瓿檢漏滅菌器驗(yàn)證報(bào)告中顯示，滅菌柜滿載狀態(tài)下，開始記錄滅菌時(shí)間時(shí)，多個(gè)點(diǎn)的溫度尚未達(dá)到工藝要求的滅菌溫度115（最低點(diǎn)只有112

37、）；滅菌計(jì)時(shí)約3分鐘后，所有點(diǎn)才均達(dá)到115。滅菌計(jì)時(shí)的前3分鐘無法保證所有的部位都達(dá)到滅菌要求。（附錄1 第70條）第七十條熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（三）應(yīng)當(dāng)監(jiān)測每種裝載方式所需升溫時(shí)間，且從所有被滅菌產(chǎn)品或物品達(dá)到設(shè)定的滅菌溫度后開始計(jì)算滅菌時(shí)間。五、確認(rèn)與驗(yàn)證工作不完善14、企業(yè)未制定已出現(xiàn)的不易清潔的部位的清潔措施，以防止其成為污染源。第五十條各種管道、照明設(shè)施、風(fēng)口和其他公用設(shè)施的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免出現(xiàn)不易清潔的部位，六、監(jiān)控存在問題1、僅在除菌過濾器使用后清洗完進(jìn)行完整性進(jìn)行檢查（附錄1第75條）附錄1 第七十五條（三）除菌過濾器使用后，必須采用適當(dāng)?shù)姆?/p>

38、法立即對其完整性進(jìn)行檢查并記錄。常用的方法有起泡點(diǎn)試驗(yàn)、擴(kuò)散流試驗(yàn)或壓力保持試驗(yàn)。六、監(jiān)控存在問題2、未對過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器的壓差進(jìn)行驗(yàn)證。并應(yīng)將所確認(rèn)的藥液除菌過濾時(shí)間控制范圍及過濾器二側(cè)壓差范圍納入該品種生產(chǎn)工藝規(guī)程，進(jìn)行監(jiān)測并記錄。（附錄1第75條）附錄1第75條（四）過濾除菌工藝應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，驗(yàn)證中應(yīng)當(dāng)確定過濾一定量藥液所需時(shí)間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時(shí)間或壓力的情況應(yīng)當(dāng)有記錄并進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應(yīng)當(dāng)歸入批記錄。六、監(jiān)控存在問題3、D級區(qū)動態(tài)微生物監(jiān)測僅選擇監(jiān)測浮游菌或沉降菌，未對浮游菌、沉降菌及接觸碟進(jìn)行監(jiān)測，監(jiān)測頻率及指標(biāo)未經(jīng)過風(fēng)險(xiǎn)評估確認(rèn)。（第48條附錄1

39、第11條）第四十八條口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無菌藥品”附錄中D級潔凈區(qū)的要求設(shè)臵，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。附錄1 第十一條應(yīng)當(dāng)對微生物進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。注：評估非無菌生產(chǎn)的微生物狀況，也應(yīng)參照執(zhí)行。微生物的要求：附錄1<無菌藥品> 第十一條監(jiān)測方法有：A、空氣沉降菌、浮游菌監(jiān)測沉降菌法定量空氣浮游菌采樣法B、環(huán)境表面監(jiān)測表面

40、取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）C、人員監(jiān)測表面取樣法（接觸碟法）2，潔凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施（第48條）a、“微生物監(jiān)控措施”應(yīng)包括監(jiān)控頻率和指標(biāo)。b、對表面和操作人員的微生物動態(tài)監(jiān)測，應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵操作完成后進(jìn)行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)驗(yàn)證或確認(rèn)、清潔或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施（第48條）c、沉降菌、浮游菌的監(jiān)測，根據(jù)“產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性”,經(jīng)過確認(rèn)和風(fēng)險(xiǎn)評估，確定適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)。d、關(guān)于空載動態(tài)與負(fù)載動態(tài)。負(fù)載動態(tài)微生物監(jiān)測結(jié)果，除了人員操作、設(shè)施設(shè)備選型等因素有關(guān)，還決

41、定于物料產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和特性。4、進(jìn)行微生物動態(tài)監(jiān)測的周期偏長，六個(gè)月一次，不便及時(shí)發(fā)現(xiàn)微生物的異常情況。（第200條）第二百條應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。5、企業(yè)D級區(qū)日常的靜態(tài)懸浮粒子的監(jiān)測，并未涵蓋所有潔凈房間。6、企業(yè)純化水的用水點(diǎn)日常監(jiān)測為六個(gè)月一次，且為直接接觸產(chǎn)品的用水點(diǎn)，其它用水點(diǎn)不監(jiān)測，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)純化水分配系統(tǒng)的水質(zhì)問題。7、未定期檢查純化水、注射用水及及藥液貯罐等的呼吸過濾器的完整性。（第98或99條）第九十八條儲罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。8、未按規(guī)定的時(shí)限及時(shí)進(jìn)行生產(chǎn)過

42、程的監(jiān)控。（第200條）第二百條應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測，并予以記錄。9、在包裝過程中使用自動或電子設(shè)備的，未按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)，使用前未進(jìn)行檢查，校準(zhǔn)和檢查沒有相應(yīng)的記錄。（第211條）第二百一十一條應(yīng)當(dāng)對電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他類似裝臵的功能進(jìn)行檢查，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。10、分別來自三個(gè)車間的純化水回水管路進(jìn)入純化水貯罐前，合成一個(gè)管路進(jìn)入貯罐，回水監(jiān)測為合成的管路，取樣不具代表性，不能準(zhǔn)確反映回水的質(zhì)量。（第222條）第二百二十二條取樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（三）取樣方法應(yīng)當(dāng)科學(xué)、合理，以保證樣品的代表性；七、生產(chǎn)管理1、生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致（第140

43、條）如：a.滅菌工藝、工藝參數(shù)、工藝過程及處方等。如：粉針劑鋁蓋的濕熱滅菌企業(yè)自行改為臭氧滅菌；b.在生產(chǎn)銀翹解毒片過程中，將“噴加荊芥、薄荷揮發(fā)油”改為“用ß -環(huán)糊精包合荊芥、薄荷揮發(fā)油”；第一百四十條應(yīng)當(dāng)建立確認(rèn)與驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)：（五）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明一個(gè)生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品。1、生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致（第140條）如：中藥粉末的粒度與工藝規(guī)定的不一致，如將細(xì)粉改為超微粉，或過篩的目數(shù)改變。軟膠囊的囊皮的處方是軟膠囊處方的組成部分，必須和注冊保持一致。七、生產(chǎn)管理2、已驗(yàn)證或確認(rèn)的工藝參

44、數(shù)未在批生產(chǎn)或批包裝記錄中體現(xiàn)。（第149條）如顆粒劑分裝的橫封、緃封的溫度，干燥過程的溫度等。七、生產(chǎn)管理3、批生產(chǎn)或批包裝記錄的及時(shí)性、真實(shí)性存在問題（第159條、第161條）操作時(shí)時(shí)不做記錄，生產(chǎn)結(jié)束后由專人填寫；做的與記錄的不符合；做的與批生產(chǎn)、批包裝記錄的規(guī)定不符合；記錄的謄寫后，未保留原記錄。4、產(chǎn)品的回收、返工未按GMP要求進(jìn)行，未在批生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)。（第133、134條）5、中藥制劑增加輔料。（第168條）第一百六十八條工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準(zhǔn)的工藝為依據(jù)。6、中藥浸膏未明確收率范圍，僅規(guī)定浸膏比重，未規(guī)定浸膏體積等。（第175條）第一百七十五條批生產(chǎn)記錄的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：（

45、八）不同生產(chǎn)工序所得產(chǎn)量及必要時(shí)的物料平衡計(jì)算；7、應(yīng)炮制入藥的飲片而未炮制，如炙制飲片無使用液體輔料的證據(jù)。（第168條）千金止帶丸（水丸）處方包括醋香附。炙制的醋香附?jīng)]有醋香味。前處理批記錄中有30公斤醋領(lǐng)料單，到原輔料庫去查看，倉庫中無醋，且無任何來源的票據(jù)和臺賬。8、生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)有不清潔表面、回風(fēng)口等（長霉、霉斑、殘留生產(chǎn)遺留的粉塵等）。（第194條）注：清場應(yīng)包括清理和清潔。9、操作間或中間站的待包裝產(chǎn)品、中間產(chǎn)品、物料無標(biāo)識或標(biāo)識不正確。(第119、199條）第一百一十九條中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)有明確的標(biāo)識，并至少標(biāo)明下述內(nèi)容：（一）產(chǎn)品名稱和企業(yè)內(nèi)部的產(chǎn)品代碼；（二）產(chǎn)品批號；（

46、三）數(shù)量或重量（如毛重、凈重等）；（四）生產(chǎn)工序（必要時(shí)）；（五）產(chǎn)品質(zhì)量狀態(tài)（必要時(shí)，如待驗(yàn)、合格、不合格、已取樣）。第一百九十九條生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號和標(biāo)識，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。10、打印批號、未打印批號的印刷包裝材料（包括儲存、發(fā)放、打印和銷毀）控制不嚴(yán)。（第209條、第212條、第216條）11、委托加工質(zhì)量協(xié)議內(nèi)容不完善，職責(zé)不清，加工質(zhì)量未得到有效的控制。（第287-292條）12、廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用未進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)評估。（第46條）四十六條（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)

47、備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評估報(bào)告；評估范圍評估內(nèi)容評估程序13、某企業(yè)未按照批號管理規(guī)程的規(guī)定編制批號。（第186條）文件規(guī)定：“年（兩位）+月（兩位）+流水號（兩位）”編制，如140501；企業(yè)實(shí)際：“年（四位）+月（兩位）+日（兩位）+流水號（一位）”來編制批號，如20140515-1。第一百八十六條應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一的批號。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。14、某企業(yè)工藝規(guī)程中規(guī)定濃縮丸干燥工序進(jìn)行水分監(jiān)控（8%以下），但生產(chǎn)過程中實(shí)際沒有進(jìn)行水分監(jiān)測

48、。生產(chǎn)部負(fù)責(zé)人解釋，經(jīng)過工藝驗(yàn)證，水分均在5%左右，并進(jìn)行了產(chǎn)品回顧性驗(yàn)證，所有批次產(chǎn)品水分均符合規(guī)定，因此僅在打光工序之后由化驗(yàn)室進(jìn)行水分測定。問題1：未根據(jù)工藝驗(yàn)證的結(jié)果確定工藝規(guī)程的工藝參數(shù)。（149條）問題2：水分是干燥工序的重要工藝參數(shù)，應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測，生產(chǎn)過程未進(jìn)行水分監(jiān)測。（200條）問題3：生產(chǎn)過程未進(jìn)行水分監(jiān)測，無水分監(jiān)測數(shù)據(jù)，無法進(jìn)行回顧分析。（第266條）15、藥液配制間有清場合格證，但沒有內(nèi)容物的容積分別為150L和300L兩臺配制罐均沒有清潔狀態(tài)標(biāo)識（第87條）第八十七條生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)當(dāng)有明顯的狀態(tài)標(biāo)識，標(biāo)明設(shè)備編號和內(nèi)容物（如名稱、規(guī)格、批號）；沒有內(nèi)容物的應(yīng)當(dāng)標(biāo)明清潔狀態(tài)

49、。八、質(zhì)量管理1、質(zhì)量方針質(zhì)量目標(biāo)的不完善質(zhì)量方針：a、至善的工作質(zhì)量保證至上的產(chǎn)品質(zhì)量，至善的產(chǎn)品質(zhì)量服務(wù)至上的大眾健康。b、崇尚質(zhì)量，關(guān)愛健康c、嚴(yán)格管理，精細(xì)操作，質(zhì)量為本，造福大眾d、質(zhì)量至上，誠信為本，管理為基，創(chuàng)新為源1、質(zhì)量方針質(zhì)量目標(biāo)的不完善u質(zhì)量目標(biāo)未涵蓋:全員全方位全過程u質(zhì)量目標(biāo)可操作性不強(qiáng)2、持續(xù)穩(wěn)定性考察品種不全，持續(xù)穩(wěn)定性考察條件不符合規(guī)定。（第234條）如未做到每個(gè)制劑品種、每個(gè)規(guī)格、每個(gè)生產(chǎn)批量一年至少一批。中藥制劑還必須對沒有批準(zhǔn)文號的中藥材、中藥飲片，需儲存一定時(shí)間的中間產(chǎn)品等，通過穩(wěn)定性考察確定儲存期限?？疾熨A存條件（應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對應(yīng)的中華人民共和國藥典規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件）與GMP要求不一致；3、偽造或篡改穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)偽造檢驗(yàn)報(bào)告（無電子圖譜）。特殊情況下的持續(xù)穩(wěn)定性考察未進(jìn)行（第159條、第236條）第一百五十九條與本規(guī)范有關(guān)的每項(xiàng)活動均應(yīng)當(dāng)有記錄，以保證產(chǎn)品生產(chǎn)、質(zhì)