有機(jī)酸代謝病的高危篩查

1、有機(jī)酸代謝病的高危篩查有機(jī)酸是氨基酸、脂肪、糖中間代謝過程中所產(chǎn)生的愈基酸，由于某種酶的缺陷導(dǎo)致相關(guān) 愈基酸及其代謝產(chǎn)物的蓄積，導(dǎo)致有機(jī)酸代謝病。有機(jī)酸代謝病又稱有機(jī)酸尿癥(OrganicAciduria )或有機(jī)酸血癥(Organic Acidemia ),是遺傳代謝性疾病中較常見的病種?；純号R 床表現(xiàn)個(gè)體差異很大，可以自胎兒期到成年各個(gè)時(shí)期發(fā)病，如不能及時(shí)診斷、 合理治療，死亡率很高，存活者常遺留嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害。但由于缺乏特異性癥狀與體征，有機(jī)酸代謝病常常被漏診或誤診。近年來，運(yùn)用氣相色譜 -質(zhì)譜聯(lián)用分析(Gas Chromatography-Mass SpectrometryGC-MS

2、 )和串聯(lián)質(zhì)譜分析技術(shù)，國內(nèi)外在有機(jī)酸代謝病的高危篩查方面進(jìn)行了有關(guān)研究，并在 發(fā)病機(jī)制、診斷、治療及分子生物學(xué)研究方面取得了很多進(jìn)展。1有機(jī)酸代謝病的種類自1966年Tanaka運(yùn)用氣相色譜/質(zhì)譜聯(lián)用分析法報(bào)告首例異戊酸血癥以來，迄今已發(fā) 現(xiàn)了 30多種疾患，雖然每種疾病發(fā)病率較低，但因病種較多，總體發(fā)病率較高。根據(jù)代謝阻斷 的途徑可分為以下幾類(見表1 )。1.1 氨基酸代謝過程障礙：約占半數(shù)以上，多為氨基酸代謝第2、3步之后的中間代謝障礙。其中以分枝鏈氨基酸中間代謝障礙最多，也可見于芳香族氨基酸、 賴氨酸、色氨酸的代謝障礙。生化特點(diǎn)以有機(jī)酸蓄積為主，一般不伴有氨基酸蓄積。1.2 氨基酸以

3、外的代謝異常：即糖、脂肪的中間代謝異常，如：乳酸、丙酮酸、三愈酸 循環(huán)、酮體、谷胱甘肽循環(huán)、甘油酸等代謝障礙。1.3 多部位代謝障礙：某種因子的缺乏可導(dǎo)致一組酶的功能障礙，如生物素代謝障礙引起多種愈化酶缺乏癥、電子傳導(dǎo)黃素蛋白缺乏導(dǎo)致戊二酸尿癥II型(多種酯酰輔酶A脫氫酶缺乏癥)。1.4 線粒體脂肪酸 6氧化異常(6氧化異常)：部分有機(jī)酸代謝異常以急性腦病、瑞氏綜合征、嬰幼兒猝死的形式起病，脂肪酸6氧化異常則為其中的一組代表性疾患。2 有機(jī)酸代謝病的發(fā)病機(jī)理某階段的代謝障礙造成其前身有機(jī)酸類物質(zhì)異常蓄積，引起 代謝性酸中毒及腦、肝、腎、心臟、骨髓等臟器功能損害。除前驅(qū)物質(zhì)的蓄積外，旁路代謝產(chǎn)物

4、 增加，體內(nèi)常有多種有機(jī)酸異常。如甲基丙二酸血癥、丙酸血癥，體內(nèi)除甲基丙二酸、丙酸的蓄 積外，合并甲基枸椽酸、甘氨酸、丙酮酸、谷氨酸的蓄積，線粒體能量合成功能下降。并且，由 于蓄積的有機(jī)酸需要轉(zhuǎn)化為酯酰肉堿向尿中排泄，肉堿消耗異常增加，導(dǎo)致繼發(fā)性肉堿缺乏癥。 脂肪酸6氧化異常導(dǎo)致脂肪酸及其相關(guān)代謝產(chǎn)物的異常增加，能量代謝障礙。除酶缺陷以外，輔酶的代謝障礙也可導(dǎo)致相關(guān)有機(jī)酸代謝異常。如維生素B12代謝障礙所致維生素B12依賴型甲基丙二酸血癥、生物素代謝障礙所致多種愈化酶缺乏癥。3 有機(jī)酸代謝病的臨床表現(xiàn)既往認(rèn)為有機(jī)酸代謝病多為急性經(jīng)過，隨著高危篩查和新生兒篩查診斷技術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累， 發(fā)現(xiàn)有機(jī)酸代謝

5、病患者的臨床表現(xiàn)非常復(fù)雜。患者可自胎兒期至老年各個(gè)時(shí)期發(fā)病，一些患者以嘔吐、代謝性酸中毒、低血糖、昏迷等形式急性起病，部分患者則表現(xiàn)為進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害， 如不能及時(shí)、正確治療，死亡率很高，存活者多遺留嚴(yán)重智力殘疾。近年來，從原因不明的智力 低下、神經(jīng)變性病患者中各國均陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了許多患者。3.1 發(fā)病形式有機(jī)酸代謝病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，同一病種亦存在顯著的個(gè)體差異，以我院85例甲基丙二酸尿癥為例，其中49名合并同型半胱氨酸血癥， 29例患者于新生兒期死亡，12例患者于學(xué)齡至 成年發(fā)病。各類有機(jī)酸代謝病常表現(xiàn)為類似的發(fā)病形式，但大致可歸類為以下五種形式。3.1.1 新生兒、嬰兒早期急性起?。杭s占有機(jī)酸

6、代謝病的半數(shù)以上。常于生后2、3日起出現(xiàn)哺乳困難、反應(yīng)差、呼吸急促，并隨驚厥、嘔吐、意識障礙的出現(xiàn)急速進(jìn)展，新生兒期死亡率極高。3.1.2 間歇性發(fā)作：安定期正常，常因感染、腹瀉、饑餓等誘發(fā)急性發(fā)作，臨床表現(xiàn)為 嘔吐、無力、驚厥、意識障礙，常有一些患兒被誤診為再發(fā)性嘔吐，一些疾患發(fā)作時(shí)可能出現(xiàn)肝 腫大、心肌損害、低血糖、高血氨等生化異常。如異戊酸血癥。3.1.3 嬰幼兒猝死：如脂肪酸6氧化異常，安定期可無明顯異常，但在感染、腹瀉、饑餓、疲勞等狀態(tài)下，脂肪酸代謝亢進(jìn)，誘發(fā)急性發(fā)作，出現(xiàn)驚厥、嘔吐、意識障礙、猝死。由于 骨骼肌、心肌、肝臟等器官對于脂肪酸6氧化能源依賴性較高，因此，肌張力低下、心臟

7、擴(kuò)大、心肌損害、肝腫大、肝功能損害、高乳酸血癥、高氨血癥較為常見，部分患兒表現(xiàn)類似瑞氏綜合征。3.1.4 進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害：許多有機(jī)酸代謝病以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，新生兒期可無明顯異常，常于嬰幼兒期起病， 部分患者可于學(xué)齡期或成年后起病，表現(xiàn)為智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙、癲癇、肌張力低下、震顫、共濟(jì)失調(diào)、喂養(yǎng)困難等異常，并逐漸加重。部分患者腦CT、MRI等影像學(xué)檢查可能表現(xiàn)為腦萎縮或變性病樣表現(xiàn)。3.1.5 其他：如全愈化酶合成酶缺乏癥、生物素酶缺乏癥，嬰幼兒期常表現(xiàn)為頑固性濕疹，有時(shí)被誤診為過敏性皮炎。高草酸尿癥、甘油酸尿癥早期表現(xiàn)為尿路結(jié)石，而黑酸尿癥早期僅為尿色異常，學(xué)齡期前后逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、

8、軟骨損害等。3.2發(fā)病時(shí)期各類有機(jī)酸代謝病因病種及個(gè)體有較大的差異。據(jù)山口清次氏的調(diào)查，107例患者中新生兒期發(fā)病者占53%, 1個(gè)月至1歲起病者占32 %，合計(jì)85 %為1歲內(nèi)發(fā)病。如脂肪酸6氧化異常與 俱酮硫解酶缺乏癥，新生兒期常無異常，而于嬰兒期后出現(xiàn)間歇發(fā)作者，其初次發(fā)作多 為2歲以內(nèi)。以我院經(jīng)驗(yàn)為例，134例有機(jī)酸尿癥患者于生后1天63歲發(fā)病，約1/3于新生兒時(shí)期出現(xiàn)癥狀，累計(jì)半數(shù)患者于1歲內(nèi)發(fā)病。因此，從早期發(fā)現(xiàn)的角度，新生兒期、嬰兒早期是最重要的時(shí)期。3.3 臨床經(jīng)過因病種與年齡有所不同，新生兒期多以哺乳困難、嘔吐、肌張力低下、呼吸急促、意識障 礙、驚厥為主。嬰幼兒期臨床表現(xiàn)則以

9、發(fā)育落后、肌張力低下、驚厥、哺乳困難、體重增加不良、頑固性嘔吐為多見。生化異常以貧血、代謝性酸中毒、酮癥、低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、 肝腎功能異常、心肌酶譜異常等較常見。相同病種在不同的時(shí)期有不同的表現(xiàn)。急性期臨床表現(xiàn)常為嘔吐、呼吸急促、驚厥、意識 障礙、肌張力低下、肝腫大，常伴隨酮癥、代謝性酸中毒、高氨血癥、低血糖、肝功能損害、心 肌酶譜增高等生化異常。如不能及時(shí)治療，急性期死亡率極高，存活者多遺留嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)殘疾。 重度有機(jī)酸蓄積可造成骨髓抑制，引起貧血、粒細(xì)胞減少癥、血小板減少。氧合脯氨酸血癥患兒 急性發(fā)作時(shí)可伴隨溶血性貧血。部分疾病緩解期常有喂養(yǎng)困難、嘔吐、體格發(fā)育落后、智力損害、

10、癲癇等異常，病情進(jìn)行性加重。但亦有部分患兒平素?zé)o癥狀，只在發(fā)熱、腹瀉、夕卜傷、手術(shù)、饑 餓等應(yīng)激狀態(tài)下誘發(fā)發(fā)作。4 有機(jī)酸代謝病的篩查與診斷應(yīng)基于臨床診斷、生化診斷、酶學(xué)診斷的原則，對于臨床可疑的患兒及早篩查。由于有機(jī) 酸代謝病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，癥狀均為非特異性，臨床診斷困難，診斷需依賴生化分析。 尿酮體檢測、血糖、血?dú)?、血氨、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶譜、乳酸、丙酮酸、尿氨基酸過篩試驗(yàn)可作為一 般臨床篩查方法。運(yùn)用GC-MS尿有機(jī)酸分析可診斷多數(shù)有機(jī)酸代謝病。急性期的尿液更有助于發(fā)現(xiàn)異常，必要時(shí)應(yīng)反復(fù)檢測。對于重癥患兒可進(jìn)行膀胱穿刺，一般留取510ml尿液即可進(jìn)行有關(guān)分析。而脂肪酸代謝異常則需采用

11、串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用?；鈮A分析或安定同位體?；拾彼岱治鲞M(jìn)一步生化診斷。 血清氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸、肉堿測定亦有助于診斷。采用皮膚成纖維細(xì)胞或淋巴細(xì)胞可進(jìn)行酶學(xué)診斷及基因分析。10年來，運(yùn)用尿液 GC-MS分析，北京大學(xué)第一醫(yī)院從7630名因神經(jīng)精神運(yùn)動(dòng)障礙就醫(yī)的患者中發(fā)現(xiàn)了13種共134名有機(jī)酸代謝病患者，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院兒科、首都兒科研究所、北京兒童醫(yī)院、暨南大學(xué)附屬醫(yī)院等均發(fā)現(xiàn)了大量的患者。采用血液串聯(lián)質(zhì)譜分析，上海市兒科研究所進(jìn)行了高危篩查和新生兒篩查研究。由于本類疾患死亡率很高，部分患兒可能在確診前猝死。對高度可疑的患兒，應(yīng)爭取保存 必要的標(biāo)本或組織，如尿、血清或血漿、血液濾紙、抗凝

12、血、冷凍組織（肝、腎、腦、皮膚）， 用于死亡后確診、遺傳咨詢與優(yōu)生優(yōu)育指導(dǎo)。5 有機(jī)酸代謝病的治療5.1急性期治療以葡萄糖靜脈點(diǎn)滴、糾正酸中毒為主，必要時(shí)進(jìn)行血液透析或腹腔透析（見表2）。對于合并高氨血癥的患兒，應(yīng)適當(dāng)禁食或限制蛋白質(zhì)攝入，同時(shí)，應(yīng)保證充足的熱量供給，防止機(jī)體蛋白分解。鑒于有機(jī)酸代謝病急性發(fā)作時(shí)病情危重，死亡率極高，存活者易遺留嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)損害，臨床高度懷疑時(shí)可在確診前進(jìn)行治療。5.2 長期治療病情穩(wěn)定后根據(jù)病種進(jìn)行相應(yīng)的飲食控制。對于與氨基酸代謝有關(guān)的病種適當(dāng)限制天然蛋 白質(zhì)，補(bǔ)充特殊氨基酸粉或奶粉。例如：丙酸血癥和維生素B12無反應(yīng)性甲基丙二酸血癥，有計(jì)劃地補(bǔ)充去除異亮氨酸

13、、蛋氨酸、蘇氨酸、繳氨酸的特殊氨基酸粉或配方奶粉，可有效地提高療效。而對于脂肪酸代謝病則應(yīng)增加碳水化合物，限制前驅(qū)物脂肪酸，預(yù)防饑餓。對于喂養(yǎng)困難的患兒，必要時(shí)應(yīng)采用鼻飼喂養(yǎng)。根據(jù)不同的病種可給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟ㄒ姳?）,如維生素 B12對于維生素B12反應(yīng)型甲基丙二酸血癥、生物素對于生物素酶缺乏癥、維生素C對于黑酸尿癥常有戲劇性療效。維生素B1、維生素B6、輔酶Q10、二氯乙酸鈉對于各類疾患所致高乳酸血癥的控制均有一定療效。Y-氨基丁酸、激素等藥物對部分疾患有顯著療效。左旋肉堿有益于多數(shù)有機(jī)酸代謝病的控制，一般劑量為 30100 mg?kg -1?d -1，急性期可達(dá)到 100200mg?kg - 1?d -1。丙戊酸、撲熱息痛、紅霉素、四環(huán)素等藥物常加重有機(jī)酸代謝病，甚至誘發(fā)瑞氏綜合征， 治療中應(yīng)加以回避。6 有機(jī)酸代謝病的預(yù)后有機(jī)酸代謝病患兒急性期病情危重，死亡率極高，早期診斷、合理治療是決定預(yù)后的關(guān)鍵。近年來，隨