第三章-藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)PPT課件

1、2021/7/241第三章 藥物作用的分子藥理學(xué)基礎(chǔ)2021/7/242第一節(jié) 藥物-受體相互作用的化學(xué)本質(zhì)目錄一、受體發(fā)展史二、受體概念三、受體分類四、受體特性五、受體模型六、受體調(diào)節(jié)2021/7/243一、受體發(fā)展史1878年Langley 提出藥物通過作用于生物體內(nèi)接受物質(zhì)或感受物質(zhì)而起效的，這種接受物質(zhì)有識(shí)別專一配體的能力。1913年Ehrlich提出側(cè)鏈理論，認(rèn)為細(xì)胞有許多側(cè)鏈，某些親毒基團(tuán)與毒素結(jié)合而發(fā)揮抗毒作用。把這些側(cè)鏈稱“受體”。1914年Dale進(jìn)一步將乙酰膽堿受體分為兩類。（毒蕈堿樣和煙堿樣）。20世紀(jì)20年代末Clark發(fā)現(xiàn)ACh只與膜表面很少一部分受體起作用，且藥效與

2、ACh進(jìn)入細(xì)胞的量無直接關(guān)系且藥物與膜作用可逆的。1948年Ahlguist提出受體亞型效應(yīng)：同一藥物作用同一型受體表現(xiàn)不同生物學(xué)活性（如兒茶酚胺受體分為alpha和beta兩型）。1972年Sutherland創(chuàng)立“第二信使”學(xué)說。神經(jīng)遞質(zhì)、激素為第一信使。 20世紀(jì)70年代用放射性 配體結(jié)合法獲得高放射比活 性配體，用于探討相應(yīng)受體。第一信使AC受體第一信使受體激活+= cAMPATPMg2+(第二信使)啟動(dòng)級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生生物效應(yīng)2021/7/244二、受體概念 受體：細(xì)胞表面或細(xì)胞內(nèi)的一種天然蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。（1）可識(shí)別并特異地與有生物活性的化學(xué)信號(hào)物質(zhì)（配體）結(jié)合（2）激活或啟動(dòng)一系

3、列生物學(xué)反應(yīng)（級(jí)聯(lián)放大）（3）最后導(dǎo)致該信號(hào)物質(zhì)特定的生物效應(yīng)。激素遞質(zhì)藥物受體 效應(yīng)器生物效應(yīng)離子或分子的傳輸酶的激活或失活激素或遞質(zhì)的釋放放大換能受體作用示意圖2021/7/245配體多數(shù)為蛋白質(zhì)，少數(shù)為糖脂。要求：(1)與受體結(jié)合且無其他功能，如酶的活性 (2)不產(chǎn)生有用產(chǎn)物 (3)不直接誘導(dǎo)任何細(xì)胞活性 (4)惟一功能是通知細(xì)胞在環(huán)境中存在一種特殊信號(hào)或刺激因素按效應(yīng)分類： 激動(dòng)劑：與受體結(jié)合后產(chǎn)生效應(yīng) 拮抗劑：不產(chǎn)生效應(yīng)且妨礙激動(dòng)劑與受體結(jié)合2021/7/246按類型激動(dòng)劑和拮抗劑各分兩型I型激動(dòng)劑：內(nèi)源性配體結(jié)合于受體同一部位產(chǎn)生內(nèi)源性配體同樣的信號(hào)類型，作用強(qiáng)度相當(dāng)或大于內(nèi)源性配

4、體。II型激動(dòng)劑：結(jié)合不同部位，本身不產(chǎn)生信號(hào)或與內(nèi)源性配體同時(shí)結(jié)合受體時(shí)信號(hào)加強(qiáng)別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。I型拮抗劑：與激動(dòng)劑結(jié)合受體同一部位，減弱或阻斷內(nèi)源性配體產(chǎn)生的信號(hào)。II型拮抗劑：結(jié)合不同部位，本身不產(chǎn)生信號(hào)或與內(nèi)源性配體同時(shí)結(jié)合受體時(shí)減弱或阻斷信號(hào)別構(gòu)負(fù)調(diào)節(jié)劑。受點(diǎn)：配體與受體大分子結(jié)合的小部分位點(diǎn)。效應(yīng)器：配體受體結(jié)合后引起機(jī)體產(chǎn)生生物效應(yīng)的特定結(jié)構(gòu)。幾個(gè)概念2021/7/247三、受體分類 （一）根據(jù)分部部位分：細(xì)胞膜受體：分布在細(xì)胞膜外表面，產(chǎn)生效應(yīng)快；如膽堿受體、腎上腺素受體等。細(xì)胞內(nèi)受體（基因激活受體）：分布局限于胞漿和細(xì)胞核內(nèi)，配體主要是一些激素，介導(dǎo)的生物效應(yīng)涉及蛋白質(zhì)合成的增多

5、或減少，具有滯后性，產(chǎn)生效應(yīng)慢；如類固醇激素和胰島素受體屬細(xì)胞質(zhì)受體；甲狀腺激素受體屬細(xì)胞核受體。 2021/7/248核受體分類 分三類： （1）甾類激素受體：包括皮質(zhì)醇、醛固酮、雄激素、孕激素等激素的受體。 （2）非甾類激素受體：有甲狀腺激素受體、維A酸受體、維生素D3受體及前列腺素受體。 （3）孤兒受體：是一類目前還沒找到相應(yīng)內(nèi)源性配體的受體。2021/7/249（二）按化學(xué)特征分 1、含離子通道受體：本身就是離子通道，能實(shí)現(xiàn)離子本身跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)和化學(xué)信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)；與配體結(jié)合后，通過其構(gòu)象的改變，使離子通道開或關(guān)；如去極化，超極化過程。2021/7/24102、G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）（

6、1）GPCR也稱7跨膜受體，幾乎都為糖蛋白結(jié)構(gòu)：1. 300-400AA組成 2. N端在細(xì)胞外，至少一個(gè)糖基化， 3. 跨膜區(qū)7個(gè)alpha螺旋組成， 4. C端在胞內(nèi)，有磷酸化位點(diǎn)， 5. G蛋白結(jié)合位點(diǎn)，保守的Cys殘基特點(diǎn)：1. 氫鍵維持該結(jié)構(gòu) 2. N端、胞內(nèi)環(huán)和跨膜區(qū)與配基特異結(jié)合有關(guān) 3. C端和胞外環(huán)參與受體與G蛋白的結(jié)合、信息傳遞或受體失敏等 ； 4. 通過鳥苷酸交換活化G蛋白。產(chǎn)生“瀑布效應(yīng)”，活化狀態(tài)時(shí)間短 5. 組成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的諸分子可磷酸化或去磷酸化活化或失活，對(duì)該途徑中的上、下游分子進(jìn)行特異識(shí)別，精確傳遞信號(hào)，準(zhǔn)確“開”或“關(guān)”該通路。2021/7/24111.

7、即GTP結(jié)合蛋白2.是G蛋白偶聯(lián)型受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的第一個(gè)信號(hào)傳遞分子3.位于膜內(nèi)表面4.由、三亞基組成，亞基有GTP酶活性和多個(gè)活化位點(diǎn)?；魜y毒素使亞基與亞單位“永久”分離，使持續(xù)產(chǎn)生大量的cAMP。亞單位激活A(yù)C和、PLC、Ras等。（2）G蛋白2021/7/2412小G蛋白：分子量僅2030ku，均為單體，與亞單位相似，有四個(gè)結(jié)構(gòu)域，和 為GTP酶活性部位，和為GDP/GTP結(jié)合部位，受GEFs和GAP調(diào)控；常也籠統(tǒng)地稱為Ras蛋白。小G 蛋白GDP小G 蛋白GDP效應(yīng)器GDSGDIGAPGTPGDPPi+-2021/7/2413G蛋白效應(yīng)器ACPLCPDEA2第二信使 cAMP cG

8、MP IP3 DGACGTPcAMPPIP2DGIP3蛋白激酶蛋白磷酸化胞內(nèi)Ca2+釋放酶活化生理生化反應(yīng)ATPcGMPGC受體活化G蛋白PLC激動(dòng)劑2021/7/2414第二信使cAMPcGMPIP3DG2021/7/24153、單次跨膜受體 單次跨膜糖蛋白 有酶的活性，即具有酪氨酸激酶活性的受體（類RTK）；一類本身不具有酶的活性，激活后與酪氨酸激酶結(jié)合，即結(jié)合酪氨酸激酶的受體，如紅細(xì)胞生成素受體，生長素受體等 RTK由三部分組成：(1)胞外N端親水配體結(jié)合區(qū)，非保守性；(2)跨膜 區(qū)，保守且高度疏水，連接胞內(nèi)外，近膜內(nèi)側(cè)C端堿性氨基酸形成簇狀，近膜外側(cè)N端常是一個(gè)Phe；(3)胞內(nèi)區(qū)，高

9、保守，近膜區(qū)被修飾后常影響RTK活性，可能是RTK活性和功能調(diào)節(jié)區(qū)。2021/7/24164、細(xì)胞內(nèi)受體 激素等物質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)受體結(jié)合后形成復(fù)合物，使蛋白分子構(gòu)型改變獲得進(jìn)入核內(nèi)的能力，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，與核內(nèi)受體結(jié)合形成激素核受體復(fù)合物附著于DNA,觸發(fā)基因轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，引起生物學(xué)效應(yīng)。2021/7/2417三、受體特性特異性：選擇性與配體結(jié)合，具有專一性，通常一種受體僅識(shí)別一種配體，并不是一種受體只識(shí)別一種配體，同一配體與不同受體結(jié)合會(huì)產(chǎn)生不同的細(xì)胞反應(yīng)。如乙酰膽堿，腎上腺素；一些配體可與非受體結(jié)合，如胰島素可與滑石粉結(jié)合。飽和性：受體數(shù)目有限，結(jié)合作用達(dá)到平衡時(shí)表現(xiàn)配體與受體結(jié)合的飽和性

10、?？赡嫘裕号潴w與受體作用以非共價(jià)鍵結(jié)合（氫鍵，離子鍵，范德華力等），因配體濃度減少而解離被高親和異配體置換高親和力：受體與配體間親和力極強(qiáng)，親和力越大，受體越易被占據(jù)。常用解離常數(shù)（Kd）表示,通常Kd110-10110-9mol/L競爭性：受體與配體結(jié)合后加入高濃度的受體阻斷藥可將已結(jié)合的配體置換下來，即具有競爭作用。受體阻斷藥批指既可特異地與受體結(jié)合，又可阻斷受體與激動(dòng)劑相互作用的物質(zhì)。R(受體)+L(配體)=RL R+L+生化和藥理反應(yīng)2021/7/2418四、作用模型（一）占領(lǐng)學(xué)說：Clark于20世紀(jì)30年代首先提出， 藥物效應(yīng)的大小與所占領(lǐng)的受體的數(shù)目成正比，為后來一些內(nèi)源性激動(dòng)劑

11、受體的檢定起到重要作用。當(dāng)前研究量-效關(guān)系及放射配體分析的理論依據(jù)。 特點(diǎn)：R、L作用可逆，結(jié)合是簡單的雙分子過程，解離為單分子過程；所有受體都是等價(jià)的，親和力相同，相互獨(dú)立，不影響其他游離受體的親和力；生物效應(yīng)與被占領(lǐng)的受體量成正比，呈線性關(guān)系，全部被占領(lǐng)時(shí)產(chǎn)生最大效應(yīng)；配體只存在游離型和結(jié)合型兩種狀態(tài)且不被代謝不與其他受體結(jié)合，與受體結(jié)合的配體只占總配體的極少一部分。 不足：不同的激動(dòng)劑明顯作用于相同的受體部位產(chǎn)生不同程度的最大反應(yīng)；同一受體部位有相等親和力的不同配體濃度相同效應(yīng)有相同有不同，并有拮抗作用。 修正：Stephenson和Ariens提出親和力和效應(yīng)力，親和力指配體與受體的結(jié)

12、合難易程度，效應(yīng)力指配體與受體結(jié)合后引起生物學(xué)效應(yīng)的能力。Ariens提出只有配體具有內(nèi)在活性才能與受體結(jié)合產(chǎn)生生物效應(yīng)，Stephenson稱這種內(nèi)在活性為效能。R+LRLEKaKd2021/7/2419（二）速率學(xué)說：由Stephenson和Paton提出，藥物效應(yīng)與其占領(lǐng)受體的速率成正比與其占領(lǐng)受體的數(shù)量無關(guān)。結(jié)合瞬間產(chǎn)生信號(hào)即形成刺激“量子”，激動(dòng)劑解離速率大于結(jié)合速率，阻斷劑結(jié)合速率大于解離速率。存在問題：有的激動(dòng)劑具有形成受體復(fù)合物于而不易解離，且不能解釋在分子水平上發(fā)生的現(xiàn)象。（三）兩態(tài)學(xué)說（變構(gòu)學(xué)說）：1967年Changeux和Karlin提出：受體的構(gòu)象兩種狀態(tài)：靜息態(tài)（緊

13、密型構(gòu)象T）與活化態(tài)（松弛型構(gòu)象R），T與R處于動(dòng)態(tài)平衡，可相互轉(zhuǎn)變都有配體結(jié)合部位，與配體的結(jié)合取決于兩種狀態(tài)受體的親和力。2021/7/2420（四）誘導(dǎo)契合學(xué)說：1958年Koshland提出受體作用部位的蛋白質(zhì)有較大的彈性和可塑性，與配體結(jié)合時(shí)結(jié)構(gòu)上有一定的互補(bǔ)性，但不緊密。和配體結(jié)合后受體發(fā)生可逆的構(gòu)型變化使與本體分子更好的契合，使無活性受體變成有活性受體。影響因素：藥物與受體之間的作用力，包括離子鍵、氫鍵、范德華力、疏水鍵及螯合作用受體蛋白AA排列和三維空間結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)離活性部位的基團(tuán)在決定必需AA的結(jié)構(gòu)上有作用，可能是競爭性拮抗劑作用的部位，影響親和力。RLRL復(fù)合物2021/7/24

14、21六、受體調(diào)節(jié)（一）受生理性波動(dòng)：受體又因各種生理和病理因素的影響而不斷發(fā)生變化受體又因各種生理和病理因素的影響而不斷發(fā)生變化。與發(fā)。與發(fā)育過程相關(guān)的變化規(guī)律稱發(fā)育性調(diào)節(jié)。如抗原受體發(fā)育到一定階段才表達(dá)，育過程相關(guān)的變化規(guī)律稱發(fā)育性調(diào)節(jié)。如抗原受體發(fā)育到一定階段才表達(dá)，人糖皮質(zhì)激素受體在凌晨結(jié)合量最大，夜晚低。人糖皮質(zhì)激素受體在凌晨結(jié)合量最大，夜晚低。（二）調(diào)節(jié)類型按調(diào)節(jié)方向分：增敏和失敏，根據(jù)濃度變化分：上行調(diào)節(jié)和下行調(diào)節(jié)。按調(diào)節(jié)特異性分：同特異性調(diào)節(jié)和異特異性調(diào)節(jié)。1、同特異性調(diào)節(jié)一種受體因自身配體的調(diào)節(jié)而變化一種受體因自身配體的調(diào)節(jié)而變化。又分正向調(diào)節(jié)和反向調(diào)節(jié)。又分正向調(diào)節(jié)和反向調(diào)節(jié)

15、。反向調(diào)節(jié)：一種配體與其相對(duì)的受體作用一段時(shí)間后，細(xì)胞對(duì)該配體進(jìn)一步刺激變得反向調(diào)節(jié)：一種配體與其相對(duì)的受體作用一段時(shí)間后，細(xì)胞對(duì)該配體進(jìn)一步刺激變得不敏感，表現(xiàn)為受體數(shù)目減少。受體隱沒：受體從細(xì)胞表面隱沒到細(xì)胞內(nèi)，故又稱內(nèi)不敏感，表現(xiàn)為受體數(shù)目減少。受體隱沒：受體從細(xì)胞表面隱沒到細(xì)胞內(nèi)，故又稱內(nèi)移。移。正向調(diào)節(jié)：一種配體與其相對(duì)的受體作用一段時(shí)間后，細(xì)胞對(duì)該配體進(jìn)一步刺激變得正向調(diào)節(jié)：一種配體與其相對(duì)的受體作用一段時(shí)間后，細(xì)胞對(duì)該配體進(jìn)一步刺激變得更敏感，表現(xiàn)為受體數(shù)目增多。更敏感，表現(xiàn)為受體數(shù)目增多。2.異特異性調(diào)節(jié) 一種配體作用于細(xì)胞使另一種受體數(shù)量增多或減少。即橫向調(diào)節(jié)一種配體作用于細(xì)

16、胞使另一種受體數(shù)量增多或減少。即橫向調(diào)節(jié)異種配基可以互相調(diào)節(jié)其受體。如雌激素可使孕激素受體數(shù)量減少，孕激素異種配基可以互相調(diào)節(jié)其受體。如雌激素可使孕激素受體數(shù)量減少，孕激素可使雌激素受體增多?？墒勾萍に厥荏w增多。2021/7/2422（三）調(diào)節(jié)機(jī)制1、受體數(shù)量的變化機(jī)制（1）受體合成與分解受體作為細(xì)胞的一個(gè)組分，不斷合成與降解，處于動(dòng)受體作為細(xì)胞的一個(gè)組分，不斷合成與降解，處于動(dòng)態(tài)平衡之中態(tài)平衡之中；如糖皮質(zhì)激素對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的反向調(diào)節(jié)是分解加快，；如糖皮質(zhì)激素對(duì)糖皮質(zhì)激素受體的反向調(diào)節(jié)是分解加快，mRNAmRNA合成減少。合成減少。（2）受體的位移：受體內(nèi)移胞吞作用。2、親和力變化同一種受

17、體在不同條件下具有不同的親和力同一種受體在不同條件下具有不同的親和力，如，如胰島素與胰島素受體結(jié)合后可胰島素與胰島素受體結(jié)合后可引起胰島素受體親和力的的降低引起胰島素受體親和力的的降低，某種受體與配基結(jié)合后，促使附近部位的同類某種受體與配基結(jié)合后，促使附近部位的同類受體的結(jié)合部位構(gòu)象發(fā)生變化，引起其對(duì)配基的親和力降低。受體的結(jié)合部位構(gòu)象發(fā)生變化，引起其對(duì)配基的親和力降低。（1）磷酸化作用：磷酸化可改變受體功能。如GPCR快速脫敏主要是由于受體的磷酸化（2）膜磷脂代謝甲基化作用和膜磷脂活性的改變。（3）巰基與二硫鍵的影響：維持蛋白分子的正常構(gòu)象。（4）受體對(duì)蛋白水解酶敏感。（5）非共價(jià)的相互作用：G蛋白能調(diào)節(jié)很多受體相應(yīng)特異配體的親和力。某一受體系統(tǒng)被激活而使鳥苷酸水平增高時(shí)，就會(huì)降低同一細(xì)胞中另一些受體對(duì)配體的親和力。2021/7/2423（四）受體調(diào)節(jié)的臨床意義 1.受體與疾病關(guān)系：受體的變化導(dǎo)致疾病的發(fā)生和加重其發(fā)展。受體的變化包括：數(shù)目的改變，親和力的變化