如何進行一次高質量的臨床監(jiān)查

1、隨著越來越多的新同事加入泰格大家庭， 如何能夠在短期之內提高監(jiān)查質量，保證CRF回收的高質量成了迫在眉睫的事情。從監(jiān)查前的準備，執(zhí)行,完成到報告的書寫，每一步都反映了CRA對于項目執(zhí)行的能力和積極性。一個高效的CRA，能夠將中心發(fā)現的問題，收到的反饋,面臨的困難一一化解，從而全面有序的管理好中心。根據這幾年來我做過的項目，總結了以下的監(jiān)查內容，希望能對大家有所幫助。臨床監(jiān)查前的準備： 1。 再次閱讀方案、CRF和臨床監(jiān)查計劃,明確監(jiān)查工作的重點;2。 了解上次監(jiān)查發(fā)現的尚未解決的問題；3。 了解未解決的Query;4. 回顧下中心是否發(fā)生了SA

2、E； 5。 回顧下中心研究者文件夾缺失的文件；6. 與研究者溝通監(jiān)查時間，并書面記錄;7. 如果有Audit要求，需要安排好相關的人員和行程安排。臨床監(jiān)查內容:1. 1。 Site和Site人員情況的Review        1。1 監(jiān)查時需要查看該中心的研究者數量，以及可以用于研究的時間是否充足。觀察中心是否有足夠的研究者和研究時間, 將有助于中心提高入組的進度。        若該中心只配備

3、了12名研究者，且入組進度緩慢，不能按照方案要求的入組期限和入組計劃進行,那么監(jiān)查員應加強拜訪，并要求PI增加人手，特別是在研究者一人負責5-6個項目時。如果研究者本身沒有很大的興趣,可以先觀察一段時間再要求PI更換人員。        若有新增的研究者加入試驗，則應為新增研究者進行研究方案、CRF、ICF、項目要求的特殊操作流程例如IWRS/EDC/中心實驗室等方面的培訓。     2.        

4、1.2 設備數量:對于試驗中提到的體征檢查,如身高、體重、血壓等，以及血樣收集相關檢查，則需要查看是否有相應的設備，如體重計、血壓計、聽診器、離心機、血樣存放冰箱、中心實驗室Lab Kit等。特別是Lab Kit， 在監(jiān)查時需要注意對應每次訪視以及效期。3.         1。3 監(jiān)查員是否向研究者提供了最新版本方案的培訓,以及如何填寫CRF的培訓。如果有任何增補或更改，需要重新提供培訓。特別是當天未參加啟動會的研究者,例如PI，Study Nurse，CRC等，則建議對他們進行專項培訓.4. 2.&#

5、160;研究情況Review        監(jiān)查員要對研究中心的篩選人數、篩選失敗人數、入組人數以及脫落人數非常了解，一些中心的研究者很重視受試者的脫落情況，脫落率越高， 反映出的問題就會越多，脫落的原因是什么(藥物不良反應， 實驗室檢查項目太多影響患者依從性?？）.如何防止脫落？ 脫落率高怎么辦？這些問題一直是一些研究者比較關心的，預防措施之一是尋找依 從性好的受試者, 另外， 可以通過一些激勵措施鼓勵受試者堅持完整個研究。        而對于AE導致

6、的脫落，需要了解AE是否和藥物有關,是否是造成脫落的原因.3。 知情同意書的簽署        ICF是GCP要求的規(guī)范性文件之一, 目的是為了保證受試者的權益和安全。知情書的簽署要點在GCP中介紹的很規(guī)范，其原則是要保證受試者充分理解，充分同意.ICF必須是該中心EC批準的知情同意書，若研究中出現新版本的ICF，也需要在得到EC批準之后，讓受試者重新簽署新版ICF。Verify的要點：(1）簽署規(guī)范性：不得隨意涂改，若要修改則需按規(guī)范書寫；簽署ICF的地點及時間必須在Screening之前，簽署姓名時必須是受試者

7、本人簽名,若受試者本人是文盲或者無法親自簽署，則由其法律監(jiān)護人簽署，并由研究者說明原因;研究者也要簽署自己的姓名和聯系電話，簽署日期應與受試者簽署日期相同.(2）知情同意過程最好書寫在原始病歷上, 目的是描述清楚知情的過程，可以用“患者在XX年XX月XX日進行了充分知情，表示理解，受試者同時獲得了一份知情同意書”.監(jiān)查員在查看ICF時，需保證其中1份已經給到受試者.4. Source Data Verification(SDV）        4。1患者是否符合入排標準：   

8、0;    4。1。1 注意實驗室檢測標準是否符合：篩選期的要求,基線期的要求.監(jiān)查員要熟悉研究方案,對于哪些是篩選要求，哪些是基線要求能很快掌握。        4。1。2 注意排除標準中的一些內容：特別是有清洗期的試驗（例如，訪視1之前兩周內不得服用試驗藥物的同類競爭藥物），這需要核對受試者的門診病史或者既往的住院病史，查看其是否有明確的診斷病史.對于門診病人最好能收集到既往門診就診病史的復印件。        既往病史：

9、注意原始病史和CRF的不一致, 例如原始病歷上糖尿病病史10年， 但是CRF上需要寫明具體的年份, 例如2002年UK月。, 要避免造成時間不一致；手術也應該記錄在既往病史中.并寫明手術時間。注意有些慢性病不應該有結束時間。        另外,還需查詢治療用藥是否和既往病史能對應上.例如:丹參滴丸治療腦梗，開始服用時間1979年，但病史中腦梗的開始時間是1994年。5.  特別是一些比較復雜的試驗，例如經過安慰劑的治療前導入期或者交叉試驗中的藥物清洗期, 受試者本身的情況有所改變，這個入排標準中的實驗室檢查值在基

10、線期還是要核對一遍的。還需要注意清洗期的藥物改變，例如一些需要清洗的藥物，應該在V1寫明結束使用日期。        實驗室檢查結果、CT/MRI/B超等報告都要及時見到，CT/MRI結果最好刻盤保存。6.         4。2關于訪視超窗        制作受試者訪視時間的EXCEL表給研究者。如果有超窗， 征詢研究者是否能夠安排受試者來補做隨訪。同時，填寫方案違反表。訪視時間的計算

11、要Base在基線上。及時記錄方案違反表。7.         4.3檢查未做或漏做        將訪視流程圖制作成卡片發(fā)給研究者,并提醒研究者要給受試者進行方案中要求的所有檢查。對于某些遺漏的檢查，及時記錄方案違反表.8.         4.4療效評估       對于主要及次要療效指標中的內容，監(jiān)查員應確認都在訪

12、視中完成了相應的評估，包括實驗室檢查、對疾病的評價等（必要時需要進行靶部位拍照， CT XRAY檢查等）。9.         4.5藥物回收核對及藥物依從性        4。5。1 藥物回收涉及到藥物庫存表和發(fā)藥記錄表的核對.注意發(fā)藥記錄表中的藥物數量需和實際點藥的數量一致.同時，要計算實際服藥和理論服藥的差距,并了解造成差距的原因，包括漏服，丟失或其他原因。若受試者的藥物服用依從性小于80%或大于120%，則需要根據方案規(guī)定,和研究者討論該受試者是否

13、要退出試驗。         4.5。2 對藥物依從性進行計算.對于每次都忘記將藥物帶回的患者，需要研究者教育受試者帶回藥物。若研究藥物是注射類藥物，例如抗菌素，生物制劑,那么受試者在用完后需要保存空的注射器，返回給研究者；如果藥物的使用是在中心進行的,那么需要和醫(yī)院的護士溝通用完的藥物注射容器的保存；試驗結束后藥物的空包裝要帶回,由申辦方統(tǒng)一銷毀.         4。5.3 對藥物存放溫度記錄進行核對, 因為溫度是動態(tài)變化的,要核查

14、其范圍是否在方案規(guī)定的范圍之內。溫度記錄通常使用我們公司提供的液晶溫度計，能夠反映最高和最低溫度。應該按照真實的情況來記錄溫度，特別是節(jié)假日，應該沒有溫度記錄。所以每天都有溫度記錄的情況，需要和研究者進行核實。         4。5.4 劑量調整:對于每次需要根據實驗室檢查結果進行劑量調整的試驗, 應該將調整后的劑量書寫到本次原始病歷中.如果需要調整而忘記了調整，需要書寫方案違反表。特別是忘記劑量如果導致疾病有惡化，那么應該記錄AE或者SAE。      

15、;  4.6禁止用藥        仔細核查受試者是否有使用方案中禁止服用的藥物.對于某些使用了禁止藥物的受試者，先要把該情況作為違反方案來記錄.若存在某些嚴重情況，則需向MM詢問是否可以繼續(xù)留在試驗中。通常使用了禁用藥物的受試者不能作為符合方案集來進行分析,故而CRA要及時監(jiān)查受試者的合并用藥情況.        4。7合并用藥        4.7。1 記錄所有的合并用藥.

16、需要和AE對應起來看，如果有AE，通常應該有合并用藥。        4.7。2 注意合并用藥的起始結束日期。特別是使用住院大病歷來作為原始病歷的那些試驗。        4。7。3 需要記錄全部的合并用藥，特別是將住院病歷作為原始病歷的情況,那么記錄的范圍可能延伸到營養(yǎng)用藥，電解質,支持治療。合并用藥每個療程記錄一次。口服用藥，記錄的是每天的劑量總和，通常情況下，若是醫(yī)生開給患者一盒藥物,那么就認為患者連續(xù)服用，直至藥物服完為終止.對于出院后長期服用的藥

17、物， 電話隨訪時要注意詢問藥物劑量是否有改變。         記錄的次數有QD， BID， TID， 注意SD上是否寫明了終止日期,.因為若發(fā)生AE，給予相應治療后AE會得到緩解，則必定有合并用藥的終止日期.若SD上未寫明終止日期，則要詢問研究者是否漏寫了。對于住院病史上的合并用藥，應該注意何時停藥, 何時開藥。10. 4.8 AESAE         監(jiān)查員要清楚研究當中哪些情況是AE，如果上一次隨訪記錄的AE慢慢恢復,那么本次隨

18、訪中要記錄AE恢復或者停止的時間，以及實驗室報告上研究者認為有臨床意義的指標。若疾病本身出現惡化的情況，也需記錄下來。        SAE要及時的記錄在SAE報告表上,并且要規(guī)范書寫。例如嚴重程度, SAE名稱,轉歸，與研究藥物關系等。        做好SAE的總結或者隨訪報告.報告應該盡可能提供詳細的信息，例如醫(yī)院實驗室檢查報告，出院小結或者死亡小結等,注意需要隱去受試者的全名。      

19、  另外，監(jiān)查員要了解AE的程度分級，通常來說有輕度中度和重度之分，對于腫瘤項目，還有一些特殊的AE分級標準。該試驗為普通臨床試驗還是特殊臨床試驗,若發(fā)生藥物劑量調整或服藥頻率的更改，那么要注意這些事件是否屬于AE。比如高血壓藥物，改善心肌缺血的藥物。11.         4。9原始記錄        4。9.1 如為門診隨訪，需要查看隨訪間期病人不適癥狀和合并用藥情況，有日記卡需要回收日記卡。最好能夠設計一個門診隨訪模板，便于研究者書寫.對于

20、本系統(tǒng)疾病的書寫要盡量詳細，特別是體檢。例如痛風，如果有四肢關節(jié)的變形。注意要寫在體格檢查中。        4。9。2原始病歷如果使用住院大病史,那么需要注意在住院病史中書寫開具試驗用藥的醫(yī)囑。對于醫(yī)院使用電子病歷的,則需要打印電子病歷與CRF保存在一起。對于一些信息不能記錄在住院大病史上，應該使用額外的病歷模板進行補充.        特別要注意仔細核對既往病史和合并用藥之間的邏輯.通常，既往病史中提到的慢性疾病，如果有用藥的情況，需要填寫到合并用藥C

21、RF表中。        原始病歷永遠是第一位需要書寫的,先寫在CRF表上是不合適的。如果發(fā)現有這種情況，需要督促研究者進行糾正。        4。9。3其他SD：包含受試者日記卡, 既往的治療情況復印， 既往的用藥情況復印, 各種量表(如果不是直接放在CRF中，應該做相應說明）。如果有患者日記卡,需要核對日記卡上的信息是否書寫完整。特別是病人自己記錄的服藥情況,需要和方案對應起來查看.     

22、0;   注意簽名日期:如果有實驗室報告且需要研究者進行簽字評估, 那么SD上研究者簽字日期不應在此報告日期之前。12. 5。 CRF Review/Query 解決13.   CRF 回收時，要注意研究者簽名是否完成，CRF填寫是否符合規(guī)范,修改處是否劃線簽字確認，下方簽名處是否為授權研究者,是否有空白處未填寫。附上CRF傳送表.14. 6. ISF文件夾        監(jiān)查報告確認函及跟進函， 相應的Update Doc， 及方案違反和SAE Tracking Form記

23、錄是否齊全。15. 7。 安全性 Review        檢查項目中出現的SAE是否按照GCP要求及時報告給SFDA， EC以及Sponsor.SAE需要隨訪到病情平穩(wěn).16. 8。 實驗室 Review        實際的檢查報告需要和實驗室正常值范圍核對一下,以免收集的范圍不是Current Version，。實驗室可能會出現一些受試者的報告值判斷和正常值范圍對不上的情況,需要監(jiān)查員與研究者核對。另外,對于一些有臨床意義的實驗室結果最好隨訪到穩(wěn)定。17. 9。 研究藥物Review         9。1 確認藥物按照試驗流程進行發(fā)放，對于未按照流程發(fā)放藥物的情況，如果影響到受試者安全，應該報告給倫理.18.          9.2 藥物發(fā)放：