如何進(jìn)行一次高質(zhì)量的臨床監(jiān)查

1、隨著越來越多的新同事加入泰格大家庭， 如何能夠在短期之內(nèi)提高監(jiān)查質(zhì)量，保證CRF回收的高質(zhì)量成了迫在眉睫的事情。從監(jiān)查前的準(zhǔn)備，執(zhí)行,完成到報(bào)告的書寫，每一步都反映了CRA對(duì)于項(xiàng)目執(zhí)行的能力和積極性。一個(gè)高效的CRA，能夠?qū)⒅行陌l(fā)現(xiàn)的問題，收到的反饋,面臨的困難一一化解，從而全面有序的管理好中心。根據(jù)這幾年來我做過的項(xiàng)目，總結(jié)了以下的監(jiān)查內(nèi)容，希望能對(duì)大家有所幫助。臨床監(jiān)查前的準(zhǔn)備： 1。 再次閱讀方案、CRF和臨床監(jiān)查計(jì)劃,明確監(jiān)查工作的重點(diǎn);2。 了解上次監(jiān)查發(fā)現(xiàn)的尚未解決的問題；3。 了解未解決的Query;4. 回顧下中心是否發(fā)生了SA

2、E； 5。 回顧下中心研究者文件夾缺失的文件；6. 與研究者溝通監(jiān)查時(shí)間，并書面記錄;7. 如果有Audit要求，需要安排好相關(guān)的人員和行程安排。臨床監(jiān)查內(nèi)容:1. 1。 Site和Site人員情況的Review        1。1 監(jiān)查時(shí)需要查看該中心的研究者數(shù)量，以及可以用于研究的時(shí)間是否充足。觀察中心是否有足夠的研究者和研究時(shí)間, 將有助于中心提高入組的進(jìn)度。        若該中心只配備

3、了12名研究者，且入組進(jìn)度緩慢，不能按照方案要求的入組期限和入組計(jì)劃進(jìn)行,那么監(jiān)查員應(yīng)加強(qiáng)拜訪，并要求PI增加人手，特別是在研究者一人負(fù)責(zé)5-6個(gè)項(xiàng)目時(shí)。如果研究者本身沒有很大的興趣,可以先觀察一段時(shí)間再要求PI更換人員。        若有新增的研究者加入試驗(yàn)，則應(yīng)為新增研究者進(jìn)行研究方案、CRF、ICF、項(xiàng)目要求的特殊操作流程例如IWRS/EDC/中心實(shí)驗(yàn)室等方面的培訓(xùn)。     2.        

4、1.2 設(shè)備數(shù)量:對(duì)于試驗(yàn)中提到的體征檢查,如身高、體重、血壓等，以及血樣收集相關(guān)檢查，則需要查看是否有相應(yīng)的設(shè)備，如體重計(jì)、血壓計(jì)、聽診器、離心機(jī)、血樣存放冰箱、中心實(shí)驗(yàn)室Lab Kit等。特別是Lab Kit， 在監(jiān)查時(shí)需要注意對(duì)應(yīng)每次訪視以及效期。3.         1。3 監(jiān)查員是否向研究者提供了最新版本方案的培訓(xùn),以及如何填寫CRF的培訓(xùn)。如果有任何增補(bǔ)或更改，需要重新提供培訓(xùn)。特別是當(dāng)天未參加啟動(dòng)會(huì)的研究者,例如PI，Study Nurse，CRC等，則建議對(duì)他們進(jìn)行專項(xiàng)培訓(xùn).4. 2.&#

5、160;研究情況Review        監(jiān)查員要對(duì)研究中心的篩選人數(shù)、篩選失敗人數(shù)、入組人數(shù)以及脫落人數(shù)非常了解，一些中心的研究者很重視受試者的脫落情況，脫落率越高， 反映出的問題就會(huì)越多，脫落的原因是什么(藥物不良反應(yīng)， 實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目太多影響患者依從性?？）.如何防止脫落？ 脫落率高怎么辦？這些問題一直是一些研究者比較關(guān)心的，預(yù)防措施之一是尋找依 從性好的受試者, 另外， 可以通過一些激勵(lì)措施鼓勵(lì)受試者堅(jiān)持完整個(gè)研究。        而對(duì)于AE導(dǎo)致

6、的脫落，需要了解AE是否和藥物有關(guān),是否是造成脫落的原因.3。 知情同意書的簽署        ICF是GCP要求的規(guī)范性文件之一, 目的是為了保證受試者的權(quán)益和安全。知情書的簽署要點(diǎn)在GCP中介紹的很規(guī)范，其原則是要保證受試者充分理解，充分同意.ICF必須是該中心EC批準(zhǔn)的知情同意書，若研究中出現(xiàn)新版本的ICF，也需要在得到EC批準(zhǔn)之后，讓受試者重新簽署新版ICF。Verify的要點(diǎn)：(1）簽署規(guī)范性：不得隨意涂改，若要修改則需按規(guī)范書寫；簽署ICF的地點(diǎn)及時(shí)間必須在Screening之前，簽署姓名時(shí)必須是受試者

7、本人簽名,若受試者本人是文盲或者無法親自簽署，則由其法律監(jiān)護(hù)人簽署，并由研究者說明原因;研究者也要簽署自己的姓名和聯(lián)系電話，簽署日期應(yīng)與受試者簽署日期相同.(2）知情同意過程最好書寫在原始病歷上, 目的是描述清楚知情的過程，可以用“患者在XX年XX月XX日進(jìn)行了充分知情，表示理解，受試者同時(shí)獲得了一份知情同意書”.監(jiān)查員在查看ICF時(shí)，需保證其中1份已經(jīng)給到受試者.4. Source Data Verification(SDV）        4。1患者是否符合入排標(biāo)準(zhǔn)：   

8、0;    4。1。1 注意實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)是否符合：篩選期的要求,基線期的要求.監(jiān)查員要熟悉研究方案,對(duì)于哪些是篩選要求，哪些是基線要求能很快掌握。        4。1。2 注意排除標(biāo)準(zhǔn)中的一些內(nèi)容：特別是有清洗期的試驗(yàn)（例如，訪視1之前兩周內(nèi)不得服用試驗(yàn)藥物的同類競(jìng)爭(zhēng)藥物），這需要核對(duì)受試者的門診病史或者既往的住院病史，查看其是否有明確的診斷病史.對(duì)于門診病人最好能收集到既往門診就診病史的復(fù)印件。        既往病史：

9、注意原始病史和CRF的不一致, 例如原始病歷上糖尿病病史10年， 但是CRF上需要寫明具體的年份, 例如2002年UK月。, 要避免造成時(shí)間不一致；手術(shù)也應(yīng)該記錄在既往病史中.并寫明手術(shù)時(shí)間。注意有些慢性病不應(yīng)該有結(jié)束時(shí)間。        另外,還需查詢治療用藥是否和既往病史能對(duì)應(yīng)上.例如:丹參滴丸治療腦梗，開始服用時(shí)間1979年，但病史中腦梗的開始時(shí)間是1994年。5.  特別是一些比較復(fù)雜的試驗(yàn)，例如經(jīng)過安慰劑的治療前導(dǎo)入期或者交叉試驗(yàn)中的藥物清洗期, 受試者本身的情況有所改變，這個(gè)入排標(biāo)準(zhǔn)中的實(shí)驗(yàn)室檢查值在基

10、線期還是要核對(duì)一遍的。還需要注意清洗期的藥物改變，例如一些需要清洗的藥物，應(yīng)該在V1寫明結(jié)束使用日期。        實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、CT/MRI/B超等報(bào)告都要及時(shí)見到，CT/MRI結(jié)果最好刻盤保存。6.         4。2關(guān)于訪視超窗        制作受試者訪視時(shí)間的EXCEL表給研究者。如果有超窗， 征詢研究者是否能夠安排受試者來補(bǔ)做隨訪。同時(shí)，填寫方案違反表。訪視時(shí)間的計(jì)算

11、要Base在基線上。及時(shí)記錄方案違反表。7.         4.3檢查未做或漏做        將訪視流程圖制作成卡片發(fā)給研究者,并提醒研究者要給受試者進(jìn)行方案中要求的所有檢查。對(duì)于某些遺漏的檢查，及時(shí)記錄方案違反表.8.         4.4療效評(píng)估       對(duì)于主要及次要療效指標(biāo)中的內(nèi)容，監(jiān)查員應(yīng)確認(rèn)都在訪

12、視中完成了相應(yīng)的評(píng)估，包括實(shí)驗(yàn)室檢查、對(duì)疾病的評(píng)價(jià)等（必要時(shí)需要進(jìn)行靶部位拍照， CT XRAY檢查等）。9.         4.5藥物回收核對(duì)及藥物依從性        4。5。1 藥物回收涉及到藥物庫存表和發(fā)藥記錄表的核對(duì).注意發(fā)藥記錄表中的藥物數(shù)量需和實(shí)際點(diǎn)藥的數(shù)量一致.同時(shí)，要計(jì)算實(shí)際服藥和理論服藥的差距,并了解造成差距的原因，包括漏服，丟失或其他原因。若受試者的藥物服用依從性小于80%或大于120%，則需要根據(jù)方案規(guī)定,和研究者討論該受試者是否

13、要退出試驗(yàn)。         4.5。2 對(duì)藥物依從性進(jìn)行計(jì)算.對(duì)于每次都忘記將藥物帶回的患者，需要研究者教育受試者帶回藥物。若研究藥物是注射類藥物，例如抗菌素，生物制劑,那么受試者在用完后需要保存空的注射器，返回給研究者；如果藥物的使用是在中心進(jìn)行的,那么需要和醫(yī)院的護(hù)士溝通用完的藥物注射容器的保存；試驗(yàn)結(jié)束后藥物的空包裝要帶回,由申辦方統(tǒng)一銷毀.         4。5.3 對(duì)藥物存放溫度記錄進(jìn)行核對(duì), 因?yàn)闇囟仁莿?dòng)態(tài)變化的,要核查

14、其范圍是否在方案規(guī)定的范圍之內(nèi)。溫度記錄通常使用我們公司提供的液晶溫度計(jì)，能夠反映最高和最低溫度。應(yīng)該按照真實(shí)的情況來記錄溫度，特別是節(jié)假日，應(yīng)該沒有溫度記錄。所以每天都有溫度記錄的情況，需要和研究者進(jìn)行核實(shí)。         4。5.4 劑量調(diào)整:對(duì)于每次需要根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行劑量調(diào)整的試驗(yàn), 應(yīng)該將調(diào)整后的劑量書寫到本次原始病歷中.如果需要調(diào)整而忘記了調(diào)整，需要書寫方案違反表。特別是忘記劑量如果導(dǎo)致疾病有惡化，那么應(yīng)該記錄AE或者SAE。      

15、;  4.6禁止用藥        仔細(xì)核查受試者是否有使用方案中禁止服用的藥物.對(duì)于某些使用了禁止藥物的受試者，先要把該情況作為違反方案來記錄.若存在某些嚴(yán)重情況，則需向MM詢問是否可以繼續(xù)留在試驗(yàn)中。通常使用了禁用藥物的受試者不能作為符合方案集來進(jìn)行分析,故而CRA要及時(shí)監(jiān)查受試者的合并用藥情況.        4。7合并用藥        4.7。1 記錄所有的合并用藥.

16、需要和AE對(duì)應(yīng)起來看，如果有AE，通常應(yīng)該有合并用藥。        4.7。2 注意合并用藥的起始結(jié)束日期。特別是使用住院大病歷來作為原始病歷的那些試驗(yàn)。        4。7。3 需要記錄全部的合并用藥，特別是將住院病歷作為原始病歷的情況,那么記錄的范圍可能延伸到營(yíng)養(yǎng)用藥，電解質(zhì),支持治療。合并用藥每個(gè)療程記錄一次?？诜盟?，記錄的是每天的劑量總和，通常情況下，若是醫(yī)生開給患者一盒藥物,那么就認(rèn)為患者連續(xù)服用，直至藥物服完為終止.對(duì)于出院后長(zhǎng)期服用的藥

17、物， 電話隨訪時(shí)要注意詢問藥物劑量是否有改變。         記錄的次數(shù)有QD， BID， TID， 注意SD上是否寫明了終止日期,.因?yàn)槿舭l(fā)生AE，給予相應(yīng)治療后AE會(huì)得到緩解，則必定有合并用藥的終止日期.若SD上未寫明終止日期，則要詢問研究者是否漏寫了。對(duì)于住院病史上的合并用藥，應(yīng)該注意何時(shí)停藥, 何時(shí)開藥。10. 4.8 AESAE         監(jiān)查員要清楚研究當(dāng)中哪些情況是AE，如果上一次隨訪記錄的AE慢慢恢復(fù),那么本次隨

18、訪中要記錄AE恢復(fù)或者停止的時(shí)間，以及實(shí)驗(yàn)室報(bào)告上研究者認(rèn)為有臨床意義的指標(biāo)。若疾病本身出現(xiàn)惡化的情況，也需記錄下來。        SAE要及時(shí)的記錄在SAE報(bào)告表上,并且要規(guī)范書寫。例如嚴(yán)重程度, SAE名稱,轉(zhuǎn)歸，與研究藥物關(guān)系等。        做好SAE的總結(jié)或者隨訪報(bào)告.報(bào)告應(yīng)該盡可能提供詳細(xì)的信息，例如醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告，出院小結(jié)或者死亡小結(jié)等,注意需要隱去受試者的全名。      

19、  另外，監(jiān)查員要了解AE的程度分級(jí)，通常來說有輕度中度和重度之分，對(duì)于腫瘤項(xiàng)目，還有一些特殊的AE分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。該試驗(yàn)為普通臨床試驗(yàn)還是特殊臨床試驗(yàn),若發(fā)生藥物劑量調(diào)整或服藥頻率的更改，那么要注意這些事件是否屬于AE。比如高血壓藥物，改善心肌缺血的藥物。11.         4。9原始記錄        4。9.1 如為門診隨訪，需要查看隨訪間期病人不適癥狀和合并用藥情況，有日記卡需要回收日記卡。最好能夠設(shè)計(jì)一個(gè)門診隨訪模板，便于研究者書寫.對(duì)于

20、本系統(tǒng)疾病的書寫要盡量詳細(xì)，特別是體檢。例如痛風(fēng)，如果有四肢關(guān)節(jié)的變形。注意要寫在體格檢查中。        4。9。2原始病歷如果使用住院大病史,那么需要注意在住院病史中書寫開具試驗(yàn)用藥的醫(yī)囑。對(duì)于醫(yī)院使用電子病歷的,則需要打印電子病歷與CRF保存在一起。對(duì)于一些信息不能記錄在住院大病史上，應(yīng)該使用額外的病歷模板進(jìn)行補(bǔ)充.        特別要注意仔細(xì)核對(duì)既往病史和合并用藥之間的邏輯.通常，既往病史中提到的慢性疾病，如果有用藥的情況，需要填寫到合并用藥C

21、RF表中。        原始病歷永遠(yuǎn)是第一位需要書寫的,先寫在CRF表上是不合適的。如果發(fā)現(xiàn)有這種情況，需要督促研究者進(jìn)行糾正。        4。9。3其他SD：包含受試者日記卡, 既往的治療情況復(fù)印， 既往的用藥情況復(fù)印, 各種量表(如果不是直接放在CRF中，應(yīng)該做相應(yīng)說明）。如果有患者日記卡,需要核對(duì)日記卡上的信息是否書寫完整。特別是病人自己記錄的服藥情況,需要和方案對(duì)應(yīng)起來查看.     

22、0;   注意簽名日期:如果有實(shí)驗(yàn)室報(bào)告且需要研究者進(jìn)行簽字評(píng)估, 那么SD上研究者簽字日期不應(yīng)在此報(bào)告日期之前。12. 5。 CRF Review/Query 解決13.   CRF 回收時(shí)，要注意研究者簽名是否完成，CRF填寫是否符合規(guī)范,修改處是否劃線簽字確認(rèn)，下方簽名處是否為授權(quán)研究者,是否有空白處未填寫。附上CRF傳送表.14. 6. ISF文件夾        監(jiān)查報(bào)告確認(rèn)函及跟進(jìn)函， 相應(yīng)的Update Doc， 及方案違反和SAE Tracking Form記

23、錄是否齊全。15. 7。 安全性 Review        檢查項(xiàng)目中出現(xiàn)的SAE是否按照GCP要求及時(shí)報(bào)告給SFDA， EC以及Sponsor.SAE需要隨訪到病情平穩(wěn).16. 8。 實(shí)驗(yàn)室 Review        實(shí)際的檢查報(bào)告需要和實(shí)驗(yàn)室正常值范圍核對(duì)一下,以免收集的范圍不是Current Version，。實(shí)驗(yàn)室可能會(huì)出現(xiàn)一些受試者的報(bào)告值判斷和正常值范圍對(duì)不上的情況,需要監(jiān)查員與研究者核對(duì)。另外,對(duì)于一些有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果最好隨訪到穩(wěn)定。17. 9。 研究藥物Review         9。1 確認(rèn)藥物按照試驗(yàn)流程進(jìn)行發(fā)放，對(duì)于未按照流程發(fā)放藥物的情況，如果影響到受試者安全，應(yīng)該報(bào)告給倫理.18.          9.2 藥物發(fā)放：