驗(yàn)證管理經(jīng)驗(yàn)交流

1、驗(yàn)證管理經(jīng)驗(yàn)交流驗(yàn)證管理經(jīng)驗(yàn)交流公用工程系公用工程系統(tǒng)驗(yàn)證統(tǒng)驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證設(shè)備驗(yàn)證檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)方法驗(yàn)證驗(yàn)證清洗驗(yàn)證清洗驗(yàn)證驗(yàn)證驗(yàn)證工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證計(jì)算機(jī)系計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證統(tǒng)驗(yàn)證工藝優(yōu)選工藝優(yōu)選工藝工藝驗(yàn)證驗(yàn)證提出驗(yàn)證總計(jì)劃提出驗(yàn)證總計(jì)劃批準(zhǔn)驗(yàn)證總計(jì)劃批準(zhǔn)驗(yàn)證總計(jì)劃成立驗(yàn)證小組成立驗(yàn)證小組編制各驗(yàn)證方案編制各驗(yàn)證方案批準(zhǔn)驗(yàn)證方案批準(zhǔn)驗(yàn)證方案實(shí)施驗(yàn)證活動(dòng)實(shí)施驗(yàn)證活動(dòng)整理驗(yàn)證數(shù)據(jù)整理驗(yàn)證數(shù)據(jù)編寫驗(yàn)證報(bào)告編寫驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告批準(zhǔn)驗(yàn)證報(bào)告類別類別適用條件適用條件前驗(yàn)證前驗(yàn)證1 1、前驗(yàn)證是考察并確認(rèn)工藝或過程的重現(xiàn)性和可靠性，前驗(yàn)證是考察并確認(rèn)工藝或過程的重現(xiàn)性和可靠性，不是優(yōu)選工藝條件和優(yōu)選處方不是優(yōu)

2、選工藝條件和優(yōu)選處方。進(jìn)行前驗(yàn)證時(shí)，進(jìn)行前驗(yàn)證時(shí)，應(yīng)應(yīng)有比有比較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。較充分和完整的產(chǎn)品和工藝的開發(fā)資料。2 2、一、一般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷般適用于產(chǎn)品要求高，但沒有歷史資料或缺乏歷史資料，史資料，又需要在中試階段就完成交貨或?qū)徲?jì)的產(chǎn)品又需要在中試階段就完成交貨或?qū)徲?jì)的產(chǎn)品。前驗(yàn)證是目前官方推薦的驗(yàn)證方式。前驗(yàn)證是目前官方推薦的驗(yàn)證方式。3 3、引入新產(chǎn)品、新設(shè)備以及新的生產(chǎn)工藝（如變更的引入新產(chǎn)品、新設(shè)備以及新的生產(chǎn)工藝（如變更的新工藝）時(shí)應(yīng)用前驗(yàn)證的方式。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新新工藝）時(shí)應(yīng)用前驗(yàn)證的方式。前驗(yàn)證的成功是實(shí)現(xiàn)新工藝從研究階段向生

3、產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，是一個(gè)新工藝從研究階段向生產(chǎn)階段轉(zhuǎn)移的必要條件，是一個(gè)新產(chǎn)品、一項(xiàng)新工藝研究開發(fā)的終點(diǎn)，也是交付常規(guī)生產(chǎn)產(chǎn)品、一項(xiàng)新工藝研究開發(fā)的終點(diǎn)，也是交付常規(guī)生產(chǎn)的起點(diǎn)。的起點(diǎn)。4 4、前驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批號(hào)。前驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批號(hào)。同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證1 1、同步驗(yàn)證實(shí)際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可同步驗(yàn)證實(shí)際上是特殊監(jiān)控條件下的試生產(chǎn)，于此既可獲得合格產(chǎn)品又可得到驗(yàn)證結(jié)果，即獲得合格產(chǎn)品又可得到驗(yàn)證結(jié)果，即“工藝的重現(xiàn)性及可靠工藝的重現(xiàn)性及可靠性性”的證據(jù)，從而證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到預(yù)計(jì)要求。的證據(jù)，從而證實(shí)工藝條件的控制達(dá)到預(yù)計(jì)要求。同步同步驗(yàn)

4、證是目前應(yīng)用最廣的一種驗(yàn)證方式。驗(yàn)證是目前應(yīng)用最廣的一種驗(yàn)證方式。2 2、同步驗(yàn)證實(shí)施的前提條件：、同步驗(yàn)證實(shí)施的前提條件：、對(duì)生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控對(duì)生產(chǎn)工藝條件能充分地監(jiān)控，關(guān)鍵工藝參數(shù)及主要質(zhì)，關(guān)鍵工藝參數(shù)及主要質(zhì)量指標(biāo)的工藝能力參數(shù)量指標(biāo)的工藝能力參數(shù)CpkCpk值大于值大于1.331.33。、成品、半成品及原料的、成品、半成品及原料的分析方法分析方法及分析儀器、生產(chǎn)設(shè)備及分析儀器、生產(chǎn)設(shè)備等均等均已經(jīng)過驗(yàn)證。已經(jīng)過驗(yàn)證。、產(chǎn)品的收率穩(wěn)定，成本控制已能滿意，暫時(shí)沒有工藝進(jìn)、產(chǎn)品的收率穩(wěn)定，成本控制已能滿意，暫時(shí)沒有工藝進(jìn)一步優(yōu)化的訴求一步優(yōu)化的訴求。3 3、同步驗(yàn)證也適用于周期性例行

5、的再驗(yàn)證。同步驗(yàn)證也適用于周期性例行的再驗(yàn)證。4 4、對(duì)于由于原料藥生產(chǎn)批號(hào)有限，原料藥批號(hào)不是經(jīng)常生對(duì)于由于原料藥生產(chǎn)批號(hào)有限，原料藥批號(hào)不是經(jīng)常生產(chǎn)，或原料藥是用驗(yàn)證過的，但已變更的工藝生產(chǎn)的，無法產(chǎn)，或原料藥是用驗(yàn)證過的，但已變更的工藝生產(chǎn)的，無法從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)，可以開展同步驗(yàn)證。從連續(xù)生產(chǎn)中得到數(shù)據(jù)，可以開展同步驗(yàn)證。5 5、同步驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)采用三個(gè)連續(xù)的、成功的同步驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)采用三個(gè)連續(xù)的、成功的、穩(wěn)定的、穩(wěn)定的批號(hào)。批號(hào)?；仡櫺则?yàn)證回顧性驗(yàn)證1 1、當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，經(jīng)過一定的時(shí)間當(dāng)某一生產(chǎn)工藝有較長的生產(chǎn)穩(wěn)定歷史，經(jīng)過一定的時(shí)間（如一年）并積累了一定量的生產(chǎn)批次

6、數(shù)據(jù)后，而且原料、（如一年）并積累了一定量的生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)后，而且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變化對(duì)原料藥的質(zhì)量沒有明設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變化對(duì)原料藥的質(zhì)量沒有明顯的影響，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時(shí)，可采用回顯的影響，通過監(jiān)控已積累了充分的歷史數(shù)據(jù)時(shí)，可采用回顧性驗(yàn)證的方式，通過對(duì)豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工顧性驗(yàn)證的方式，通過對(duì)豐富的歷史數(shù)據(jù)的回顧分析找出工藝控制受控、達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)證明其仍然處于穩(wěn)定的可接受狀藝控制受控、達(dá)到設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)證明其仍然處于穩(wěn)定的可接受狀態(tài)。常用于態(tài)。常用于常年使用的穩(wěn)定常年使用的穩(wěn)定的生產(chǎn)工藝。的生產(chǎn)工藝。2 2、如果設(shè)備或工藝發(fā)生了足以影響工藝穩(wěn)

7、定狀態(tài)的變更時(shí)，如果設(shè)備或工藝發(fā)生了足以影響工藝穩(wěn)定狀態(tài)的變更時(shí)，回顧性驗(yàn)證是不適用的。這時(shí)，通常采用預(yù)驗(yàn)證或同步驗(yàn)證?；仡櫺则?yàn)證是不適用的。這時(shí)，通常采用預(yù)驗(yàn)證或同步驗(yàn)證。3 3、同步驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證二者通常可結(jié)合使用。以同步驗(yàn)證同步驗(yàn)證和回顧性驗(yàn)證二者通?？山Y(jié)合使用。以同步驗(yàn)證為起點(diǎn)，運(yùn)行一段時(shí)間然后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證階段，經(jīng)過一定為起點(diǎn)，運(yùn)行一段時(shí)間然后轉(zhuǎn)入回顧性驗(yàn)證階段，經(jīng)過一定時(shí)間的正常生產(chǎn)后，將按驗(yàn)證方案所收集的各種數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)時(shí)間的正常生產(chǎn)后，將按驗(yàn)證方案所收集的各種數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析以判斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。計(jì)分析以判斷生產(chǎn)工藝的可靠性和穩(wěn)定性。4 4、回顧性驗(yàn)證以歷史數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)

8、，其數(shù)據(jù)來源應(yīng)該包括，但回顧性驗(yàn)證以歷史數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，其數(shù)據(jù)來源應(yīng)該包括，但是不局限于：批記錄、工藝研究數(shù)據(jù)、是不局限于：批記錄、工藝研究數(shù)據(jù)、檢驗(yàn)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、趨勢(shì)統(tǒng)計(jì)分析和穩(wěn)定性分析和穩(wěn)定性考察考察結(jié)果結(jié)果、偏差變更、客戶投訴、偏差變更、客戶投訴等。等?；仡櫺则?yàn)證回顧性驗(yàn)證5 5、有較多（通常有較多（通常10103030個(gè)）連續(xù)批號(hào)的數(shù)據(jù)，批次個(gè)）連續(xù)批號(hào)的數(shù)據(jù)，批次越多，所收集的數(shù)據(jù)越多，越有助于驗(yàn)證結(jié)果的可靠越多，所收集的數(shù)據(jù)越多，越有助于驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。性。6 6、關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定( (如研發(fā)報(bào)如研發(fā)報(bào)告、產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)報(bào)告告、

9、產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)報(bào)告) )。7 7、分析方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化以供分析方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證，檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)定量化以供統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析。8 8、批記錄應(yīng)符合批記錄應(yīng)符合GMPGMP的要求，記錄中有明確的工藝條的要求，記錄中有明確的工藝條件。件。9 9、工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制工藝條件及工藝變量已經(jīng)明確，并始終處于控制狀態(tài)。狀態(tài)。1010、已確立了合適的中間控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。已確立了合適的中間控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。1111、從來沒有因?yàn)槌说牟僮魇д`或設(shè)備故障這些與從來沒有因?yàn)槌说牟僮魇д`或設(shè)備故障這些與設(shè)備適應(yīng)性無關(guān)的因素之外的原因而造成值得注意的設(shè)備適應(yīng)性無關(guān)的因素之外的原因而造成值

10、得注意的工藝工藝/ /產(chǎn)品的不合格。產(chǎn)品的不合格。1212、現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)概況已確定。現(xiàn)有原料藥的雜質(zhì)概況已確定?；仡櫺则?yàn)證回顧性驗(yàn)證1313、回顧性驗(yàn)證選用的批號(hào)應(yīng)當(dāng)是審核時(shí)段的所有批回顧性驗(yàn)證選用的批號(hào)應(yīng)當(dāng)是審核時(shí)段的所有批號(hào)，包括任何不合格的批號(hào)，而且應(yīng)當(dāng)有足夠的批數(shù)號(hào)，包括任何不合格的批號(hào)，而且應(yīng)當(dāng)有足夠的批數(shù)來證明工藝的穩(wěn)定，一般是收集近期生產(chǎn)的至少來證明工藝的穩(wěn)定，一般是收集近期生產(chǎn)的至少10301030個(gè)連續(xù)批號(hào)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)估，以證明工藝個(gè)連續(xù)批號(hào)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)估，以證明工藝的穩(wěn)定性和可控性。收集的數(shù)據(jù)至少包括以下內(nèi)容：的穩(wěn)定性和可控性。收集的數(shù)據(jù)至少包括以下內(nèi)容：141

11、4、主要原輔料檢驗(yàn)結(jié)果；主要原輔料檢驗(yàn)結(jié)果；1515、所有的中間體、半成品及成品的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；所有的中間體、半成品及成品的質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果；1616、過程控制檢驗(yàn)結(jié)果；過程控制檢驗(yàn)結(jié)果；1717、偏差及整改的措施；偏差及整改的措施；1818、設(shè)備的確認(rèn)情況及設(shè)備的校準(zhǔn)情況；設(shè)備的確認(rèn)情況及設(shè)備的校準(zhǔn)情況；1919、客戶的投訴；客戶的投訴；2020、穩(wěn)定性考查。穩(wěn)定性考查。2121、如果有理由，審查的批數(shù)可以少些，可能要測(cè)試如果有理由，審查的批數(shù)可以少些，可能要測(cè)試留樣來回顧性的驗(yàn)證該工藝獲取數(shù)據(jù)。留樣來回顧性的驗(yàn)證該工藝獲取數(shù)據(jù)。再驗(yàn)證再驗(yàn)證確認(rèn)和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)確認(rèn)

12、和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況對(duì)系統(tǒng)和工藝進(jìn)行周期性的評(píng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況對(duì)系統(tǒng)和工藝進(jìn)行周期性的評(píng)價(jià)，以確認(rèn)它們是否需要再驗(yàn)證，當(dāng)系統(tǒng)或工藝并沒有大價(jià)，以確認(rèn)它們是否需要再驗(yàn)證，當(dāng)系統(tǒng)或工藝并沒有大的變動(dòng)，質(zhì)量回顧證實(shí)系統(tǒng)或工藝在穩(wěn)定的生產(chǎn)著符合其的變動(dòng)，質(zhì)量回顧證實(shí)系統(tǒng)或工藝在穩(wěn)定的生產(chǎn)著符合其質(zhì)量規(guī)格的產(chǎn)品，不必再驗(yàn)證了。下列情況應(yīng)需再驗(yàn)證。質(zhì)量規(guī)格的產(chǎn)品，不必再驗(yàn)證了。下列情況應(yīng)需再驗(yàn)證。再驗(yàn)證類型：再驗(yàn)證類型：1 1、藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強(qiáng)制性再驗(yàn)證Mandatory Mandatory revalidat

13、ionrevalidation。例如：。例如：無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)（WHOWHO的的GMPGMP指南的要求）；指南的要求）；2 2、發(fā)生變更時(shí)的發(fā)生變更時(shí)的“改變改變”性或趨勢(shì)性再驗(yàn)證性或趨勢(shì)性再驗(yàn)證Change Change /Trend revalidation/Trend revalidation。在生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及。在生產(chǎn)過程中，由于各種主觀及客觀的原因，需要對(duì)設(shè)備、系統(tǒng)、材料及管理或操作規(guī)程客觀的原因，需要對(duì)設(shè)備、系統(tǒng)、材料及管理或操作規(guī)程作某種變更，變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，作某種變更，變更可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成相當(dāng)重要的影響，因此需

14、要進(jìn)行再驗(yàn)證。例如：因此需要進(jìn)行再驗(yàn)證。例如：再驗(yàn)證再驗(yàn)證重要工藝參數(shù)的改變，合成工藝路線或工藝過程重要工藝參數(shù)的改變，合成工藝路線或工藝過程的變更；的變更；生產(chǎn)所使用的主要設(shè)備作了調(diào)整、更換或大修，生產(chǎn)所使用的主要設(shè)備作了調(diào)整、更換或大修，維護(hù)和校驗(yàn)周期的變更；維護(hù)和校驗(yàn)周期的變更；生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級(jí)的改變；生產(chǎn)處方的修改或批量數(shù)量級(jí)的改變；主要原輔料或溶劑的變更；主要原輔料或溶劑的變更；主要原輔料、起始原料供應(yīng)商變更、包裝材料質(zhì)主要原輔料、起始原料供應(yīng)商變更、包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的改變或產(chǎn)品包裝型式的改變；量標(biāo)準(zhǔn)的改變或產(chǎn)品包裝型式的改變；生產(chǎn)環(huán)境（廠房或場(chǎng)所）發(fā)生了改變；生產(chǎn)環(huán)境（廠房或場(chǎng)所）發(fā)生了改變；常規(guī)檢測(cè)表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象，常規(guī)檢測(cè)表明系統(tǒng)存在著影響質(zhì)量的變遷跡象，在產(chǎn)品趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的超?，F(xiàn)象或可能對(duì)產(chǎn)品在產(chǎn)品趨勢(shì)分析中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的超常現(xiàn)象或可能對(duì)產(chǎn)品的安全、性狀、純度、雜質(zhì)、含量等影響；的安全、性狀、純度、雜質(zhì)、含量等影響；穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)的異常趨勢(shì)的異常趨勢(shì)。再驗(yàn)證再驗(yàn)證3、定期評(píng)估后的周期性再驗(yàn)證Period Revalidation：由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決