物化學第五章_非甾體抗炎藥

1、第五章第五章 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents1. 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agentso炎癥為機體對感染的一種防御機制炎癥為機體對感染的一種防御機制,主要表主要表現(xiàn)為紅腫、疼痛等現(xiàn)為紅腫、疼痛等.o非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥相對甾體抗炎藥相對甾體抗炎藥( (如醋酸地如醋酸地塞米松塞米松) )而言而言. .o解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥( ( 阿司匹林阿司匹林 ) )也具有抗炎抗風也具有抗炎抗風濕作用濕作用( (苯胺類除外苯胺類除外), ), 但副作用較大但副作用較大. .

2、非甾體抗炎藥的作用機制非甾體抗炎藥的作用機制o抑制抑制PG的合成酶的合成酶, 從而抑制從而抑制PG 的生物合成的生物合成.o臨床用途臨床用途o主要用于治療膠原組織疾病主要用于治療膠原組織疾病,如風濕、類風濕性、如風濕、類風濕性、關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性關節(jié)炎、風濕熱、骨關節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等脊椎炎等OOHOOOHOOHOHOOHOOHHOHOOOHOOOHOOHOOHOOHOO磷 脂 酶 A2花 生 四 烯 酸環(huán) 氧 化 酶 （ Aspirine可 抑 制 此 酶 ）血 栓 素 合 成 酶前 列 腺 素 合 成 酶 （ 非 甾 抗 炎 藥 可 抑 制 此 酶 ）血

3、栓 素 A2(TXA2)血 栓 素 B2(TXB2)PGH2PGI2(前 列 環(huán) 素 ,Prostacyclin)6-keto PGF1細 胞 膜 磷 脂 COX-1 COX-2 OOH2NSFFFCH3NN。NNFFFSH2NO O與523位的纈氨酸結合4-位以氟取代最佳此部分變化最大，多數(shù)為五元環(huán)，以平面結構為多，且在環(huán)上連有一吸電基團NH2. HClOOH2NSNHHOFFFOCH3CH3OOFFFOH3CCH3OOH2NSFFFCH3NNCH3ONaCH3OHCelebrex的合成的合成120位精氨酸亞鐵紅素120位精氨酸憎水區(qū)域憎水區(qū)域袋狀親水區(qū)385位酪氨酸COX-1COX-2+3

4、85位酪氨酸COX-1和COX-2的結構120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺側鏈的氮與513位精氨酸和90位組氨酸形成氫鍵COX-1和COX-2的結構2.2.解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesicso解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調節(jié)中樞解熱鎮(zhèn)痛藥作用于下丘腦的體溫調節(jié)中樞, ,使發(fā)熱的體溫降至正常使發(fā)熱的體溫降至正常o對正常人的體溫沒有影響對正常人的體溫沒有影響解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制解熱鎮(zhèn)痛藥可能的作用機制是抑制PG在下丘腦的生物合在下丘腦的生物合成成.(抑制了抑制了PG環(huán)

5、氧酶環(huán)氧酶)但發(fā)現(xiàn)但發(fā)現(xiàn), 中樞的中樞的PG的合成和釋放并非引起機體發(fā)熱的唯的合成和釋放并非引起機體發(fā)熱的唯一原因一原因.發(fā)熱作用有可能有外周作用參與發(fā)熱作用有可能有外周作用參與.在細胞內的在細胞內的內源性白細胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可內源性白細胞致熱原被各種刺激因子刺激后被釋放出來解熱鎮(zhèn)痛藥可阻止細胞受外源性致熱原刺激的激活阻止細胞受外源性致熱原刺激的激活, ,或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內源或抑制其在外源性致熱原刺激下釋放內源性白細胞致熱原性白細胞致熱原. . 嗎啡類鎮(zhèn)痛藥嗎啡類鎮(zhèn)痛藥 解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥作用機制作用機制: 作用于阿片受體作用于阿片受體 抑制抑

6、制PG的生物合成的生物合成適應癥適應癥: 中樞鎮(zhèn)痛、中樞鎮(zhèn)痛、 外周鈍痛外周鈍痛 內臟絞痛內臟絞痛 副作用副作用: 麻醉、成癮、麻醉、成癮、 無成癮、無耐藥無成癮、無耐藥 耐藥、呼吸抑制耐藥、呼吸抑制o外周鈍痛外周鈍痛: 牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關節(jié)痛解熱鎮(zhèn)痛藥的結構類型解熱鎮(zhèn)痛藥的結構類型o水楊酸類水楊酸類: 阿司匹林阿司匹林o苯胺類苯胺類: 對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚o吡唑酮類吡唑酮類: 安乃近安乃近一一. 水楊酸類水楊酸類:阿司匹林阿司匹林o2-(乙酰氧基乙酰氧基)苯甲酸苯甲酸 Salicylic AcidOOHOHOHOOO理化性質理化性質1.性狀性

7、狀:o白色結晶或結晶性粉末白色結晶或結晶性粉末,無臭或微帶無臭或微帶醋酸臭味醋酸臭味,味微酸味微酸.o在乙醇中易溶在乙醇中易溶,在氯仿或乙醚中溶解在氯仿或乙醚中溶解,在水中或無水乙醚中微溶在水中或無水乙醚中微溶.2. 弱酸性和水解性弱酸性和水解性:o在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解, 但但同時分解同時分解.o阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解阿司匹林固體遇濕氣即緩慢水解.3. 水解產物水楊酸易被氧化水解產物水楊酸易被氧化 (酚羥基的還原性酚羥基的還原性):o在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色在空氣中可慢慢變成淡黃、紅棕甚至深棕色.o水溶液變化更快水溶液變化更快.o堿、光線

8、、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進反應堿、光線、升高溫度、微量的銅、鐵離子可促進反應.o分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質分子中的酚羥基被氧化成醌型有色物質.HOHOOHOOOHOOHOOOOOOHOOO+OOOHOOHOOOOHOHOOHOOHOHOHO黃色黃色或或藍至黑色藍至黑色4. 鑒別反應鑒別反應:oAspirin的水溶液加熱的水溶液加熱,放冷后放冷后, 與三氯化鐵溶液與三氯化鐵溶液反應反應紫堇色紫堇色oAspirin的碳酸鈉溶液加熱的碳酸鈉溶液加熱,放冷后放冷后,與稀硫酸反與稀硫酸反應應白色沉淀和醋酸臭氣白色沉淀和醋酸臭氣.OOHOH+ Fe3+OOOHFe/3合成7075H2SO4

9、OOHOOOOO+OOHOH體內代謝體內代謝臨床用途臨床用途oAspirin為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑.o廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關廣泛用于治療傷風、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等節(jié)痛、急性和慢性風濕痛及類風濕痛等.oAspirin還能抑制血小板中血栓素還能抑制血小板中血栓素A2的合成的合成,具有強效的抑制血小板凝集作用具有強效的抑制血小板凝集作用.o用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療. 預防血栓預防血栓的形成的形成.o預防結腸癌預防結腸癌.不良反應不良反應o對胃粘膜的刺激對胃粘膜的刺激,

10、可引起胃和十二指腸出血等可引起胃和十二指腸出血等癥癥.o由于游離羧基的存在由于游離羧基的存在二二.苯胺類苯胺類:對乙酰氨基酚對乙酰氨基酚:N-(4-羥基苯基)乙酰胺NH2NOHOH理化性質理化性質1. 性狀性狀:oParacetamol為白色結晶或結晶為白色結晶或結晶性粉末性粉末,無臭無臭,味微苦味微苦.o在熱水或乙醇中易溶在熱水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解在丙酮中溶解,在水中略溶在水中略溶.2. 穩(wěn)定性穩(wěn)定性: oParacetamol在空氣中穩(wěn)定在空氣中穩(wěn)定.o水溶液的穩(wěn)定性與水溶液的穩(wěn)定性與pH值有關值有關.pH=6時最穩(wěn)定時最穩(wěn)定.在酸堿性條件下在酸堿性條件下, 穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差, 易易

11、水解水解3. 鑒別反應鑒別反應:oParacetamol的水溶液與三氯化的水溶液與三氯化鐵溶液反應鐵溶液反應藍紫色藍紫色oParacetamol的稀鹽酸溶液與亞的稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應后硝酸鈉反應后,與堿性的與堿性的-萘酚反應萘酚反應紅色紅色對氨基酚的重氮偶合反應對氨基酚的重氮偶合反應體內代謝臨床用途臨床用途oParacetamol具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用具有良好的解熱鎮(zhèn)痛作用.o臨床用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛、神經(jīng)痛及痛臨床用于發(fā)熱、頭痛、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等經(jīng)等.oParacetamol解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相當當,但無抗炎作用但無抗炎作用:oParacetamol只

12、能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的只能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的PG合成合成,對外周的對外周的PG合成無影響合成無影響.貝諾酯貝諾酯( Benorilate): :o制成酯制成酯 ( 阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯阿司匹林和對乙酰氨基酚成酯)o又稱撲炎痛又稱撲炎痛.o適宜兒童解熱適宜兒童解熱.HOOOONO氟苯柳氟苯柳(Fulfenisal):o阿司匹林羧基對位引入對氟苯基阿司匹林羧基對位引入對氟苯基OOOHOF二氟尼柳二氟尼柳(Diflunisal):o水楊酸的羧基對位引入水楊酸的羧基對位引入2,4-二氟苯基二氟苯基OHOOHFF 。非甾體抗炎藥的結構類型非甾體抗炎藥的結構類型1.1.吡唑酮類吡唑酮類: :羥布宗羥布

13、宗2.2.吲哚乙酸類吲哚乙酸類: :吲哚美辛吲哚美辛3.3.鄰氨基苯甲酸類鄰氨基苯甲酸類: :甲芬鈉酸甲芬鈉酸4.1,2-4.1,2-苯并噻嗪類苯并噻嗪類: :吡羅昔康吡羅昔康5.5.苯乙酸類苯乙酸類: :雙氯芬鈉酸雙氯芬鈉酸6.6.芳基丙酸類芳基丙酸類: : 布洛芬布洛芬發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-保泰松保泰松o1946年合成具有年合成具有3，5-吡唑烷二酮結構的保泰吡唑烷二酮結構的保泰 松松o作用類似作用類似Aminophenazoneo解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強o臨床上用于類風濕性關節(jié)、痛風臨床上用于類風濕性關節(jié)、痛風o毒副作用較大毒副作用較大 胃腸道副作用及過敏反應

14、胃腸道副作用及過敏反應 對肝臟及血象有不良的影響對肝臟及血象有不良的影響一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮類吡唑烷二酮類 理化性質理化性質o酸性 3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關系 二羰基增強4-位的氫原子酸性 易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液NHRRROOHX生物電子等排代換o傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展 不僅具有相同總數(shù)的“外層電子” 在很多方面存在相似性 分子大小、分子形狀（包括鍵角，雜化度） 構象、電子分布 脂水分配系數(shù)、pKa 化學反應活性和氫鍵形成能力等等藥物名稱藥物名稱XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic

15、AcidCHCH3CH3H氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic AcidCHHCF3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic AcidCHClCH3Cl單氯那芬那酸單氯那芬那酸Chlofenamic AcidCHHClH尼氟酸尼氟酸Niflumic AcidNHCF3H氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3CF3HNHHONH2NHHONH2COOH酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)酸代謝水平較高，希望能在吲哚衍生物中發(fā)現(xiàn)抗炎藥物。在現(xiàn)抗炎藥物。在2020世紀世紀5050年代，考慮到年代，考慮到5-5-羥色胺是炎癥反應中的一個化學致痛物羥色胺是炎癥

16、反應中的一個化學致痛物質，質，5-5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，羥色胺的生物來源與色氨酸有關，而風濕患者的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在研究者希望在5-5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的，篩選了合成得到的350350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松強吲哚美辛的抗炎活性比可的松強5 5倍，比保泰松強倍，比保泰松強2.52.5倍，這引起了人們極大倍，這引起了人們極大

17、的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎的興趣，接著合成了大量的吲哚美辛衍生物。后來的研究發(fā)現(xiàn)，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所設想的對抗作用并不是以往所設想的對抗5-HT5-HT，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)，而是和其他大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的合成。氧合酶，抑制前列腺素的合成。 。舒林酸的代謝舒林酸的代謝吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacin2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲?；缺郊柞；?-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-i

18、ndole-3-acitic acid吲哚美辛代謝吲哚美辛代謝吲哚美辛的結構與活性關系吲哚美辛的結構與活性關系 將將Indometacin結構中的吲哚環(huán)部分去除苯核結構中的吲哚環(huán)部分去除苯核，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯環(huán)上聯(lián)接取代苯甲?；玫搅送忻蓝♀c（甲?；?，得到了托美丁鈉（Tolmetin Sodium）。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強的解熱作用，其。本品經(jīng)動物試驗證明具有較強的解熱作用，其消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的消炎和鎮(zhèn)痛作用分別為保泰松的313倍和倍和815倍。人體口服吸收迅速完全，倍。人體口服吸收迅速完全，2060 min可達血可達血漿峰濃

19、度，漿峰濃度，8 h后幾乎從血漿中排盡。已被臨床后幾乎從血漿中排盡。已被臨床肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物肯定為一種安全、低毒、速效和副作用小的藥物。適用于治療類風濕性關節(jié)炎、強直性脊椎炎等。適用于治療類風濕性關節(jié)炎、強直性脊椎炎等。NaOCH3OOH3CN。CH3OCH3OHONH ClHNONaClO Diclofenac SodiumClOClHOHNOHHNClClOOHHNClClOOHHOHNClClOOHOHHNClClOOHHOOHH3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab bu um me et to on ne e）OOOH芬芬布布芬芬（F Fe en n

20、b bu uf fe en n）名稱 結構式 抑制鹿角菜水腫 （Indomethacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3CCH3OOHCH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OHFCH3O 5 4.2 非諾洛芬 Fenoprofen OHCH3OO 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OHCH3OO 1.5 4.55 萘普生 Naproxen OHCH3OOH3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOHCH3OO - 3.0 吡洛芬 Pirprofen NOHCH3OCl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen N

21、OHCH3OO 2 - 洛索洛芬鈉 Loxoprofen Sodium ONaCH3OO - - 。1. 1. 布洛芬布洛芬( (Ibuprofen): :2-(4-異丁基苯基異丁基苯基)丙酸丙酸*OOH理化性質理化性質1.性狀性狀:o白色結晶性粉末白色結晶性粉末,有有異臭異臭,無味無味.o不容易水不容易水,易溶于乙醇乙醚氯仿易溶于乙醇乙醚氯仿及丙酮及丙酮.2. 酸性酸性: o 溶于溶于NaOH, Na2CO3.合成OOOOOHOOHCH2=CHCH3 Na-CCH3COCl AlCl3ClCH2COOC2H5 CH3CH2ONaNaOH HCl1.AgNO3,OH-2.H+OHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3CH3OOHHOH2CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHH3CCH3CH3OOHHOOCCH3O( (+ + ) )布布洛洛芬芬OHOH臨床用途臨床用途oIbuprofen具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用.oIbupr