原料藥仿制研發(fā)具體流程

1、原料藥仿制研發(fā)具體流程二原料藥仿制研發(fā)流程1:原料藥仿制研發(fā)項目匯總項目項目內(nèi)容所需時間一一一產(chǎn)品信息調(diào) 研1、考慮政策上的可行性2、技術(shù)上的可行性等二二二前期準(zhǔn)備1、原研原料藥的米購：2、物料采購：3、色譜柱及對照品采購：-三工藝研究1、原輔料的檢驗：2、小試工藝研究：1）打通工藝2）工藝優(yōu)化3、雜質(zhì)研究4、晶型研究5、小試工藝驗證6小試工藝放大研究7、中式工藝驗證四特性鑒定API主成分和雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證五質(zhì)量研究1、質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的方法學(xué)驗證1）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證（在中試之前）2）系統(tǒng)的方法學(xué)驗證（中試產(chǎn)品）3、質(zhì)量對比研究（穩(wěn)定性研究期間）六穩(wěn)定性研究1、影響

2、因素試驗2、包材相容性試驗3、加速試驗4、長期試驗5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價半個月 與加速及長期 同步6個月6個月 一周七藥理毒理研 究1、藥理毒理資料進(jìn)行整理歸納總結(jié)2、試驗委托資料整理時 用中試產(chǎn)品八申報資料的 撰寫、整理1、綜述資料3、藥學(xué)研究資料3、藥理毒理研究資料4、臨床試驗資料穩(wěn)定性試驗 完成后1個月內(nèi)九申報現(xiàn)場核 查1、將資料和電子申報表報省局，準(zhǔn)備現(xiàn)場 核查。2、動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥 檢所復(fù)檢。一個月十臨床研究1、固體口服制劑做生物等效性2、溶液劑一般可免臨床3、局部用制劑一般需做臨床試驗十申報生產(chǎn)臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。一至兩個月2:原料藥仿制研發(fā)具體

3、步驟各藥企對工藝研究都大同小異，我認(rèn)為目前較為關(guān)鍵但是有普遍被多數(shù)企業(yè) 所忽視的立項工作：搞新藥開發(fā)立項前查詢是很重要的一步，在一個項目立項前對相關(guān)信息調(diào) 研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果調(diào)研工作做不好，以后的研發(fā)過程中 將可能很被動。所以新藥研發(fā)立項前查詢工作是不容忽視的一個環(huán)節(jié)。但這項 工作中涉及的面非常廣，其中有許多問題需要注意，現(xiàn)在就請大家談?wù)剬α㈨?前查詢的看法：1、立項前查詢在新藥研發(fā)過程中起到什么作用，是否有必要 ？2、立項前查詢中應(yīng)該注意哪些問題？本人不是搞立項的，本人認(rèn)為立項前查詢在新藥研發(fā)過程中起到關(guān)鍵性的作 用，相當(dāng)必要，立項前查詢中注意下面問題：一、了解對國內(nèi)外醫(yī)藥

4、市場發(fā)展。二、復(fù)方制劑的組方考慮。1.處方中的組分是否有配伍禁忌現(xiàn)象。2.處方中 是否存在毒性較大，不良反應(yīng)明顯的藥物。3.對作用機(jī)制相關(guān)性是否進(jìn)行周密的 考慮。4.對個體化給藥”是否給予充分的重視。三、劑型的選擇依據(jù)是否全面。四、藥物作用機(jī)制的設(shè)計是否嚴(yán)格。五、是否處考察安全。六、基礎(chǔ)研究工作中是否 科學(xué)，嚴(yán)肅。七、新藥類別的判斷是否準(zhǔn)確：1、首研（或全球市場最大供應(yīng)者）單位的查詢，看該公司該品種的銷售數(shù)據(jù) 的增長趨勢，由此一般可以判斷該品種是處于發(fā)展中的那一個階段，如成長期， 成熟期，還是衰退期。2、適應(yīng)癥，整個適應(yīng)癥的用藥，如該品種不是該適應(yīng)癥 的主要用藥，那它的作用機(jī)制是否獨特？3、發(fā)

5、病人群，是否有區(qū)域和經(jīng)濟(jì)文化背 景的差異？4、劑型，針對適應(yīng)癥的那一個人群市場 ？?劑型設(shè)計是否新穎有吸引力？5、不良反應(yīng)，針對不同適應(yīng)癥，不良反應(yīng)的要求是不一樣的。顯然，治療感 冒的藥物和一個腫瘤用藥的不良反應(yīng)要求是不一樣的。6、應(yīng)用潛力，仿制藥物應(yīng)關(guān)注外國大公司的臨床研究動態(tài)，沒有大型臨床做后盾的藥物是走不遠(yuǎn)的。立項調(diào)研:1、首先是原料或制劑的市場方面的調(diào)研，關(guān)于這個好像國內(nèi)有一些比較好 的公司做調(diào)研，可以購買資料，當(dāng)然自己要有調(diào)研能力最好。2、本公司運(yùn)作的能力，關(guān)于這個要有清楚的認(rèn)識。3、關(guān)于技術(shù)方面的能力，可以購買，可以自 己做。4、對于具體的原料，還有很多細(xì)節(jié)的地方：價格，質(zhì)量等，制

6、劑的方面： 適應(yīng)性，療效等。先考慮政策上的可行性，再考慮技術(shù)上的可行性。1、拿到一個品種，我首先查詢其功效與臨床應(yīng)用等說明書方面的信息，以了解這個品種在作用機(jī)制與臨床功效上屬于哪類藥物，大體上判斷一下這類藥物是否值得做。當(dāng)然，這需要你對這類藥物的研發(fā)情況與市場前景有一定的把握。 比如：你拿到的是一個抗哮喘的藥物，如果你對抗哮喘藥研發(fā)情況有一定了解的 話，這類的品種是屬于擬皮質(zhì)激素類， 還是擬腎上腺素類，亦或是白三烯抑制劑 類，你應(yīng)該能判斷出來?，F(xiàn)在哮喘藥研發(fā)方向是哪一類， 哪一類比較有前途和市 場等，這些你也應(yīng)該有個大體的了解。 要做到這一點，需要你平常多注意積累新 藥研發(fā)動態(tài)方面的信息。2、

7、確定了其功效分類后，第二步我查詢其國內(nèi)上市情況和進(jìn)口情況。進(jìn)而大體判斷其注冊分類。（1）若國內(nèi)無國產(chǎn)亦無進(jìn)口，則我會利用Pharmaprojects、 En semble等數(shù)據(jù)庫查詢其研發(fā)研發(fā)動態(tài)及國外上市情況。以判斷其為注冊分類 3,還是屬于注冊分類4。（分類1與2的情況很少，一般難得遇見一個這樣的品 種）（2）若國內(nèi)有上市，是國產(chǎn)還是進(jìn)口，上市的劑型是何種劑型？標(biāo)準(zhǔn)是何標(biāo)準(zhǔn)？ 標(biāo)準(zhǔn)是否已經(jīng)轉(zhuǎn)正？若是進(jìn)口標(biāo)準(zhǔn)，可否查到標(biāo)準(zhǔn)原文？3、確定其注冊分類后，針對不同的分類進(jìn)行詳細(xì)的查詢。如：專利情況、 保護(hù)情況、原料藥來源情況（若是做原料則可不考慮）。4、最后需要注意的還有該品種的收審情況及審評進(jìn)度

8、，若該品種第一家收審的即將拿到生產(chǎn)批件，那么你就要考慮做該品種存在的風(fēng)險性了！在確定政策上立項可行后再考慮的是技術(shù)上的可行性及相關(guān)資料的準(zhǔn)備工 作。這些工作要參考合成、制劑及 分析人員的意見。比如：合成與制劑工藝是否 成熟，分析方法是否完備，藥理毒理資料是否完整 (如果你想做藥理毒理實驗的 話，這部分可不考慮)等實際操作中常遇到的問題。其實新藥研發(fā)立項工作并非一人之力可以完成的。其中所涉及的問題很多，這是一個需要各方面人員協(xié)作配合共同討論才能解決的問題。若不從考慮公司的實際情況，盲目的從流跟進(jìn)，將會使自己在研發(fā)工作中處于被動地位，弄不好將會承擔(dān)很大的風(fēng)險。對擬開發(fā)的產(chǎn)品進(jìn)行調(diào)研，特別是查閱大量

9、資料，分為概況調(diào)研及分項調(diào)研， 并進(jìn)行分析，寫出項目建議書。 1概況調(diào)研：必須調(diào)研清楚以下內(nèi)容：藥物名 稱、開發(fā)廠家(國家)、開發(fā)狀態(tài)(開發(fā)處于何種狀態(tài))、治療適應(yīng)癥、藥理作用及 機(jī)理的簡述、單體化合物的 化學(xué)結(jié)構(gòu)(分子式、分子量)、制劑的處方組成、市場 預(yù)測、國外研究速度、與同類藥比較的優(yōu)缺點、國內(nèi)外同類藥的市場容量、國內(nèi) 開發(fā)此藥的動態(tài)等。2、分項調(diào)研：(1)合成和制劑工藝，合成路線的專利、制劑工藝的專利：可 以委托北京華科查詢，亦可以從其它方面獲得。(2)藥理藥效，主要為：動物藥理、人體藥代動力學(xué)、臨床藥效學(xué)資料(3)藥物安全性資料，急性毒性、長期毒 性、生殖毒性、致癌、致畸等資料(4)

10、藥代動力學(xué)資料，(5)質(zhì)量分析研究資料， 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面資料。對調(diào)研結(jié)果進(jìn)行分析：1、合成(1)分析合成路線：判斷合成路線是難，還是 容易，或是不可能的；(2)分析合成原料的來源：判斷起始原料或中間體是不容易 獲得，還是易得，或是不可能得到；并對外聯(lián)系各原料或中間體；(3)對合成設(shè)備 的分析：對每步驟所需的設(shè)備進(jìn)行分析， 若無此設(shè)備，則查詢生產(chǎn)此設(shè)備的多個 廠家，并聯(lián)系；(4)對合成成本的分析：判斷合成該產(chǎn)品是否值得。2、制劑(1)分析制劑處方工藝：判斷處方工藝的難易，或是不可能制備；(2) 分析制劑工藝的各原輔料：判斷原料及輔料是否可能獲得，并對外聯(lián)系各原輔 料；(3)對制劑設(shè)備

11、的分析：對該制劑所用的設(shè)備進(jìn)行分析，對照現(xiàn)有設(shè)備，不足 的設(shè)備對外聯(lián)系，對特殊設(shè)備則作詳細(xì)考察后，再作決定；(4)對制劑成本的分析： 判斷生產(chǎn)該產(chǎn)品的費用。3、質(zhì)量研究(1)對質(zhì)量研究資料進(jìn)行分析：判斷該分析方法的可行性 ；(2) 對檢測儀器進(jìn)行分析：判斷是否需購買新儀器；并對外進(jìn)行聯(lián)系；(3)對質(zhì)量研究 所需的化學(xué)試劑進(jìn)行分析：判斷所需的化學(xué)試劑是否可以獲得，并與各試劑商聯(lián) 系；(4)對對照品進(jìn)行分析：包括兩方面內(nèi)容，即正式需要的對照品及6號資料所需的對照品；擬開發(fā)報告：對上述內(nèi)容進(jìn)行分析，判斷該產(chǎn)品是否可擬開發(fā)，結(jié)論為：建 議該產(chǎn)品擬開發(fā)(或暫緩開發(fā)或不開發(fā))。我認(rèn)為目前較為關(guān)鍵但是有普遍

12、被多數(shù)企業(yè)所忽視的一項工作：所謂立項調(diào)研決不應(yīng)該是一個點上的工作，而應(yīng)當(dāng)成為一條線。我們這個行業(yè)研發(fā)風(fēng)險高， 不確定因素多，產(chǎn)品成熟期長。因此即使一個多次論證通過的好項目”在立項之處乃至后來相當(dāng)長的一段時間里，也沒有哪個敢拍著胸脯說，該項目100滋問題。因此，必須把項目調(diào)研貫穿于整個新藥研發(fā)過程之中，要對最初的立項結(jié)論進(jìn)行反復(fù)跟蹤，不斷考證。主要包括：1、全新藥物(國內(nèi)外未上市)的最新藥理研究進(jìn)展；2、國外已上 市藥物不良反應(yīng)報道的持續(xù)關(guān)注；3、立項以后，是否可能出現(xiàn)的新授權(quán)專利的情 況；4、國內(nèi)相關(guān)項目最新研發(fā)近況；將項目調(diào)研延伸開去的必要性十分明顯，可 以使企業(yè)快速適應(yīng)變化，有效規(guī)避風(fēng)險，

13、然而這一工作在國內(nèi)普遍存在一定的困 難，原因很明顯，當(dāng)初立項最后一般都是老板拍板，不拿出足夠的理由，誰也沒 有膽子敢打老總的屁股。原創(chuàng)性藥物，對市場的調(diào)研相對要求不高，但對技術(shù)，臨床，生產(chǎn)，原材料, 法規(guī)都要充分重視，有的原料就是解決不了，有的法規(guī)很受限制，有的臨床解決 不了 (如中藥的心血管搶救注射用藥，狂犬病等)或很難。也要注意知識產(chǎn)權(quán)的保 護(hù)，及時申請專利等。me-too類包括化學(xué)藥也包括中藥，首先是技術(shù)有能力突破，能獲得知識產(chǎn) 權(quán)，形成局部市場的壟斷。一般說來，市場風(fēng)險不大，風(fēng)險在于繞過原先原先產(chǎn) 品有時生產(chǎn)成本可能太高，技術(shù)突破很難得到。另外要充分了解在先產(chǎn)品的成功 和失敗之處。劑型

14、豐富的考慮，國外通過劑型的專利來延長對藥品的專利保護(hù)，國內(nèi)通過劑型來尋找提升利潤點的辦法，劑型豐富都是企業(yè)必走的一條道路。 別人即使有 化合物專利， 你也可以做一些新劑型形成選擇發(fā)明或從屬發(fā)明包圍別人， 來獲得 自己的一份利益，當(dāng)然你自己也要注意申請劑型專利形成自己的專利保護(hù)網(wǎng)。就原有銷售網(wǎng)絡(luò)與銷售模式部分再說兩句。我們的產(chǎn)品最終是要賣出去的， 而藥品銷售有特殊性，比如你的產(chǎn)品是處方藥是不能進(jìn)行針對大眾的廣告宣傳 的。首先要看你想做醫(yī)院還是做 OTC比如你原來的藥品走的是醫(yī)院，進(jìn)的是腫 瘤科，現(xiàn)在你再做一個抗腫瘤的藥品 （或輔助藥品 ） ，你本身具有一個成熟和固定 的銷售專家隊伍可以幫助你，就

15、比你以前是做心血管的要好做得多。如果不是， 你可能會考慮OTC可OTC勺三大法寶，1天上的飛機(jī)（電視廣告）企業(yè)能承受 嗎?2、地上的大炮 （大量的宣傳資料和促銷品 ）企業(yè)能承受嗎 ?3、精干的銷售人員 隊伍企業(yè)能承受嗎 ?如果要做廣告，你的東西一定可以符合廣告法、藥品廣告審查標(biāo)準(zhǔn) 和藥品廣告審查辦法嗎 ?如果以上都不滿足，你就只有做代理銷售。藥品的 價格又是個問題，要知道銷售人員都是精英中的精英。沒有好處是沒有人做的， 給企業(yè)做東西，一定是什么都要考慮。不同的新藥項目開發(fā)調(diào)研時考慮的側(cè)重點不一樣，原創(chuàng)的跟仿制的 . 原創(chuàng) 的新藥是高風(fēng)險的， 調(diào)研工作更應(yīng)貫徹新藥從立項到研發(fā)的各個過程。 不同人

16、員 調(diào)研時考慮的側(cè)重點也不一樣， 研制的跟技術(shù)引進(jìn)的， 研究單位跟生產(chǎn)企業(yè)， 技 術(shù)人員跟市場 銷售人員，技術(shù)人員側(cè)重政策和技術(shù)的可行性，銷售人員側(cè)重市 場可行性和賣點的挖掘 不管是誰，首先要明確， 為什么要立這個題 ?為了解決什么問題 ?能整合的資 源是否能保證項目的實施 ?是否具備了承受項目失敗的能力 ?項目立項需要整合 各方觀點，并取得一個平衡點 .我覺得一個制藥企業(yè)立項， 首先考慮的是自己公司的發(fā)展方向， 比如我們是 做心腦血管方面的，公司在這個領(lǐng)域內(nèi)有成熟的銷售網(wǎng)絡(luò)和銷售隊伍 （因為在建 一個領(lǐng)域的銷售網(wǎng)絡(luò)和隊伍， 是需要很多資金的 ），同時考慮公司的生產(chǎn)范圍 （有 那些劑型的車間

17、）和生產(chǎn)能力。在此基礎(chǔ)上， 對這個領(lǐng)域市場進(jìn)行調(diào)研 （除了查找 資料外，醫(yī)院實地調(diào)查是個很便捷的方法，利用本公司的銷售人員進(jìn)行 ），確定 一些可研或仿的品種。 其次考慮政策上的可行性， 如果結(jié)論是可以做， 最后考慮 技術(shù)上的可行性，結(jié)合本公司的 實驗室研發(fā)情況，自己可以做最好，如果不行, 還可以找其他小研究所合作。先分清是中藥、化藥、還是生物藥？因國家對其臨床前、臨床要求政策不同。 其次，分析政策可行性。其實目前國內(nèi)申報的新藥基本以仿制、改劑型和三類新藥為主，所以必須先對號入座。譬如仿制藥一是必須是有國家正式標(biāo)準(zhǔn)二是無保 護(hù)期和專利限制；而改劑型的藥必須到藥監(jiān)局網(wǎng)站和藥審中心網(wǎng)站查清楚有無廠

18、家申報，如有，是否快拿到生產(chǎn)批件等，因為改劑型也屬新藥，國家有一個關(guān)門 政策，即如果首家批生產(chǎn)了，而其他申報廠家未拿到臨床批件的話， 那前面的工 作就等于白廢了 ；三類新藥必須查清楚國外是否上市，有無專利尤其是化合物專 利問題、能否查到該藥的藥理毒理資料等，另外也必須關(guān)注國內(nèi)首家申報的進(jìn)度 情況以防關(guān)在門外。最后，再分析市場的需求情況。立項的目的：明確投資方向，降低投資風(fēng)險；立項的依據(jù)：專利保護(hù)、行政 保護(hù)、新藥監(jiān)測期、市場需求、投資風(fēng)險 ;立項的范圍：短平快，長新難; 立項的調(diào)研：初步調(diào)研；詳細(xì)調(diào)研。由于藥物研發(fā)面對的是市場瞬息萬變， 政策法規(guī)的變化，競爭對手的研發(fā)進(jìn) 度等等情況，使得我們在選擇項目時不能緩慢行事，必須快字當(dāng)先。當(dāng)然，快不 等于草率，既要快又要穩(wěn)。因此，很多時候，立項前的調(diào)研應(yīng)該經(jīng)過兩個階段。第一階段：初步調(diào)研，主要調(diào)研內(nèi)容：項目名稱；項目背景（流行性病學(xué)調(diào)查 為主，用以估算市場容量）；項目專利、行保、監(jiān)測期等保護(hù)情況（查清楚保護(hù)的 范圍）；國內(nèi)外上市、研發(fā)情況；國內(nèi)同類品種市場大體情況；本公司有無該制劑生 產(chǎn)線，如果增項，有無困難（研發(fā)單位勿需考慮）；項目SWO分析；結(jié)語。初步調(diào)研的好處：多快好省。多，可同時調(diào)研多個項目；快，勿需深入，點 到即止；