產品管理可吸收防粘連產品審評原則

1、（產品管理）可吸收防粘連產品審評原則20XX年XX月多年的企業(yè)咨詢豉問經驗.經過實戰(zhàn)驗證可以落地機行的卓越管理方案，值得您下載擁有腹（盆）腔外科手術用可吸收防粘連產品注冊申報資料指導原則（按會議紀要修改）1、 前言腹（盆）腔外科手術用可吸收防粘連產品為植入性高風險醫(yī)療器械。本指導原則旨于為申請人/制造商進行腹（盆）腔外科手術用可吸收防粘連產品的研發(fā)及注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報資料的審評提供參考。本指導原則系對腹（盆） 腔外科手術用可吸收防粘連產品的壹般要求。申請人 /制造商應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，且依據具體產品的特性確定其中的具體內

2、容是否適用。若不適用，應詳細闡述理由及相應的科學依據。本指導原則系對申請人/制造商和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足關聯(lián)法規(guī)要求的其他方法，也能夠采用，可是應提供詳細的研究資料和驗證資料。應于遵循關聯(lián)法規(guī)的前提下使用本指導原則。本指導原則是于現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則關聯(lián)內容也將進行適時的調整。2、 適用范圍本指導原則適用于腹（盆）腔外科手術用可吸收防粘連產3、 基本要求（一 ） 技術方案1. 基本要求（ 1 ）基本物理性質，例如性狀（薄膜、凝膠或溶液等）。

3、（ 2 ）規(guī)格尺寸（說明所有尺寸大小，如適用）。（ 3 ）材料和組成成分。2. 化學性質（ 1 ） 應說明產品的全部組成成分和材料。應指出每種材料的來源和純度，且提供分析證明和/ 或物質安全數(shù)據表（ MSDS ） 。（ 2 ） 若產品的成分中含有膠原或其他動物源性材料，申請材料中應明確動物源性材料的種屬和組織，以及膠原或其他材料的特定類型。含動物來源材料產品的材料要求應符合動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則的關聯(lián)要求。（ 3 ）應提供產品每種材料/ 組成成分的以下信息：化學名稱（國際通用化學品名稱），化學文摘號 （ CAS）商品名結構式和分子量如果材料為某種聚合物，應提供分子式、平均分子

4、量以及分子量分布的測定值（如果能夠測定），推薦使用凝膠滲透色譜法測定。如果產品為固體，應提供單位重量和尺寸信息。如果產品是液體，應提供裝量、粘度、顏色和pH值等信息。（ 4）應對每種材料（組分）進行檢測，以評價其性質。應控制材料（組分）的質量如：外觀、粘度（如適用）、平均分子量、pH 值、有機揮發(fā)性雜質含量，以及微粒物質等。應明確所使用原材料的質量控制要求（標準）、檢測方法。應提供選材和質控標準（質量控制要求）確定的依據。（ 5） 提供從原材料至成品的全部制備過程（包括生產過程） 。 說明產品的化學配方和生產工藝。說明制備產品所使用的非參和化學反應成分、反應成分（包括催化劑、固化劑和反應中間體

5、）。 應當對共聚體（如適用）進行分析，以確定 （評價）產品的均壹性。（ 6）說明對產品的單壹組分、復合組分（如適用）以及終產品的滅菌方式，應提交滅菌驗證資料。（ 7 ）無論是原材料中殘留物、產品制備（生產）過程產生的化學殘留物、或者是產品制備（生產）過程中引入的化學物質（不期望物質），均是審評關注的重要問題。應對已滅菌終產品通過極性和非極性溶液進行浸提萃取，采用具有足夠靈敏度的方法如高效液相色譜法檢測潛于的毒性污染物。此外，仍應檢測揮發(fā)性和非揮發(fā)性殘留物質。（ 8 ） 應使用客觀（定量）的測定方法詳細且充分的表征產品的獨有（顯著）特性，以便使審評人員能對這些獨有特性有壹個清楚的認識。3. 物理

6、和機械性質檢測應描述產品的關鍵物理性質。根據產品性質制定檢測項目。固體、凝膠和液體防粘連產品可分別檢測其撕裂強度、粘性和粘度。4. 生產過程（ 1 ） 確證產品的組成成分和結構信息是產品能否進行臨床前和臨床試驗的關鍵。因此需對產品進行全面研究確認，包括產品的物理尺寸、材料和性能。類似于前述化學性質部分（即，試劑來源、純度、分析鑒定和/或 MSDS ）中所給出的信息可能有助于確定成品的技術要求。應對生產、加工和包裝步驟進行確認。應給出每個過程或步驟的目的、每個過程或步驟中所使用的成分和材料、質量控制措施和所使用的設備。（ 2 ） 應提供產品加工過程中以及終產品的質量控制要求（包括檢測方法、手段）

7、。確證終產品的放行質量控制要求、檢測方法、抽樣原則及可接收的標準。應提供終產品放行質量控制要求的確定依據或合理論證。終產品放行的質量控制要求應能夠確保產品的安全性和有效性。通常終產品的放行 質量控制要求包括：尺寸產品的重要組成成分 機械性能加工過程所使用助劑的殘留 重金屬含量熱原 無菌（ 3 ）產品有效期應提供產品有效期的驗證資料。于穩(wěn)定性研究中應監(jiān)測整個有效期內確保產品安全性和有效性的關鍵參數(shù)，如于成品技術要求中所描述的參數(shù)，且提交所選擇測試方法的驗證資料。仍應通過無菌檢測或包裝完整性檢測證明產品于有效 期內保持無菌狀態(tài)。于有效期驗證試驗中，應至少包括三個連續(xù)批號的產品，每壹批號的產品應平均

8、分配到各試驗組。于驗證資料中，將所選參數(shù)具有至少95 可信區(qū)間位于有效期可接受限度內的時間作為最終有效期。若選擇加速老化有效期驗證試驗，應說明所用加速條件的合理性。例如，于標準溫度和升高溫度情況下的降解機制應該是等效的，即溫度改變而Arrhenius 曲線的斜率保持不 變。于不能證實等效性時，即不同溫度下可由不同機制引起產品失效。應提交額外的合理性說明。應將加速老化研究結果和實時研究結果進行對比驗證。（ 4）輸送裝置如果使用輸送裝置，應提供包括其設計、功能和性能的說明。如果該輸送裝置已經得到食品藥品監(jiān)管部門批準，需提供該裝置的注冊證。如果輸送裝置未通過食品藥品監(jiān)管部門批準，而是為該防粘連產品專

9、門設計的，則對輸送裝置的要求應寫入標準。（ 5）滅菌應提供以下有關產品滅菌的信息：滅菌方法（例如，環(huán)氧乙烷、輻射滅菌、過濾滅菌）滅菌周期的驗證方法無菌保障水平（SAL） （通常，對所有無菌產品均要求達到 10 -6 的 SAL 水平， 除非有不需要達到該水平的充分理由） 監(jiān)測每個批次無菌保障水平的方法完整的包裝說明，包括密封方法。如果滅菌方法是輻射，應該確定劑量。如果用環(huán)氧乙烷（ EtO ） 滅菌， 應制定環(huán)氧乙烷殘留量的指標且進行檢測（參考 GB/T16886.7 ） 。應詳細說明用于驗證壹次性給藥裝置和防粘連產品滅菌周期的分析方法。應包括方案和支持滅菌周期驗證結果的原始數(shù)據，及和無菌保障水

10、平關聯(lián)的計算步驟。應確認產品的生物負荷，且提供于產品生產過程中控制生物負荷的數(shù)據。應明確滅菌常規(guī)再驗證的時間，及有必要對滅菌周期進行再驗證的條件（超過生物負荷的限定范圍，或對產品及包裝的變動等）。5. 動物來源材料若產品含有動物源性材料，企業(yè)應證明其加工方法和滅菌工藝能夠達到10 -6 的 SAL 水平。 有關含動物源性材料產品的其他要求，請參考動物源性醫(yī)療器械產品注冊申報資料指導原則中的適用條款。6. 熱原熱原物質引起的人體發(fā)熱反應可能增加粘連發(fā)生率。用兔法或鱟法進行熱原測試（應提供選擇依據）有助于測定產品中致熱原物質的含量水平，從而確保產品植入體內后避免患者產生發(fā)熱反應。由于醫(yī)學界針對防粘

11、連產品尚無公認的內毒素水平上限要求 “金標準”， 因此生產企業(yè)應研究且建立熱原檢測方法，確定限度要求，確保生產操作控制要求，這些對保證產品的安全性和有效性至關重要。7. 生物相容性/毒理學（ 1 ）生物相容性本指導原則所涉及的產品是植入人體的，產品材料對人體應安全，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產生不良反應。產品所使用材料的生物相容性優(yōu)劣是防粘連產品研究設計中首先考慮的重要問題，制造商應提供有關研究評價技術資料，以便于審評人員全面掌握其對產品安全性進行研究及評價的情況。生物相容性研究應遵循GB16886.1 醫(yī)療器械生物學評價第1 部分：風險管理過程中的評價和試驗關聯(lián)要求，和組織接觸 24小

12、時30天的植入產品建議進行以下試驗：細胞毒性致敏性刺激或皮內反應全身毒性遺傳毒性植入亞慢性毒性應根據材料的預期用途制定植入、亞慢性毒性試驗方案，材料的植入部位、植入時間應模擬臨床使用的實際情況。應根據產品特性設計試驗方案，試驗劑量應高于于體內可檢測水平。試驗材料應植入到預期使用部位或其附近，評價時間應截止材料被動物體完全吸收為止，須監(jiān)測動物的全身毒性和植入部位的局部反應以及宏觀病理學和組織病理學結果。若接觸時間多于30 天， 建議進行慢性毒性和致癌性研究（如大鼠2 年植入試驗）。對于某些材料，如存于不必要進行測試的生物相容性項目，需提供足夠的理由或證據說明。但對另外壹些材料，根據材料性質，可能

13、需要增加壹些測試項目。于進行臨床研究之前，應完成所有的臨床前安全性研究，致癌性、生殖系統(tǒng)和發(fā)育毒性試驗可能除外。這些除外的項目取決于遺傳毒性試驗的結果、是否有可能發(fā)生生殖和發(fā)育毒性以及產品的預期用途。知情同意書應披露任何壹項懸而未決的安全性研究（結果）。 如果預期用途是提高生育能力，那么應進行生殖毒性試驗。（ 2 ）安全劑量范圍于所有生物相容性和毒性測試中，試驗中的產品劑量均應反映用于人體預期使用劑量合理的安全范圍。通常，應選擇壹系列劑量進行動物試驗，直至劑量達到人體最高用量的10 倍。如達不到上述安全劑量范圍，應證明人體暴露量大于十分之壹的動物試驗觀察中無不良反應劑量的合理性。（ 3 ）阻礙

14、或延遲愈合試驗減少粘連形成可能延遲和阻礙期望的愈合過程，動物試驗研究時應評價這種情況。于縫線拆除后，位于縫合或吻合部位的防粘連產品不應降低組織支持強度。本試驗能夠于有效性研究中經設計且增加專門觀察指標。（ 4）感染試驗應測試防粘連材料接種細菌后對敗血癥的發(fā)生是否有促進作用，發(fā)生這種情況的原因可能是防粘連材料刺激細菌生長、抑制抗生素擴散到感染部位、和產品關聯(lián)的感染性微生物由手術部位進入血液循環(huán)途徑增多或其他未知機理導致的敗血癥。因此應于防粘連材料存于和不存于的情況下分別給動物接種多種消化道微生物的混合物，針對死亡率和膿腫形成進行評分，這壹試驗需達到壹定的樣本量，且采用恰當?shù)脑囼灧桨?，以確保試驗結

15、果具有統(tǒng)計學意義。（ 5）生殖/發(fā)育毒性研究生殖 /毒理學試驗當需進行生殖 /發(fā)育毒性試驗試驗時，應使用倆個種屬的動物進行生殖/發(fā)育毒理學（畸型學）研究，評價防粘連材料對排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎兒毒性和致畸的潛于影響。應對該類實驗進行實驗設計，以便保證產品于預期時點（排卵/受孕、妊娠早期和晚期）下能達到最大接觸量，該最大接觸量是按照ADME （吸收、分布、代謝和清除）得出的（見下文的代謝動力學）。（ 6 ）致癌作用/ 轉移效應產品材料可能對惡性腫瘤的生長和/或轉移有局部和全身影響。 如果產品的組成成分之前未于腹腔或盆腔中植入過，或者有理由懷疑其中壹種材料可能影響惡性腫瘤細胞的生長和 /

16、或轉移，則應進行適當?shù)脑囼灐Ｈ绻a品預期可用于癌癥病人，則于臨床前研究中應進行腫瘤學試驗。否則，產品應禁用于已知或疑似惡性腫瘤病人。（ 7 ）代謝動力學研究應進行代謝動力學研究以確定產品的吸收、分布、 代謝、清除的途徑和機理及清除時間。如果產品能被代謝，或者轉化成可引起毒性的分子實體，代謝動力學研究應明確每壹種毒性成分隨時間變化和清除情況。研究應壹直進行到不再能檢測到任何毒性成分為止。研究應清楚地表明毒性成分的最終去向。于進行臨床試驗前，代謝動力學或其它數(shù)據應證實任何潛于毒性物質均不會引起安全性擔憂。申請者應根據產品特性考慮是否進行體外降解試驗，降解研究方案應說明所用材料、材料來源、研究設備、

17、試驗方案、試驗步驟、支持文獻等。（ 8 ）有效性研究應于適當?shù)膭游锬Ｐ蜕线M行有效性研究，通過這些研究能合理的推論出對人體的有效性。動物研究也能夠作為參考以更好地設計臨床研究方案。動物研究應盡可能的體現(xiàn)手術方法（開放性手術和腔鏡下手術）、特定手術部位（例如，于體壁和內臟之間，腸袢周圍）、粘連的類型（例如，新生粘連形成和原有粘連的再粘連）、粘連的評價方式（例如，評分、發(fā)生率、廣泛程度、嚴重程度）、以及擬于人體臨床研究中的產品使用方法。這些研究應設計良好且設立對照組，以便顯示產品治療組和對照組之間具有顯著的統(tǒng)計學差異。植入后發(fā)生的任何感染均應方案且對結果進行統(tǒng)計處理。應對預期用于人體的各不同劑量組進

18、行比較。仍應提供對所使用動物模型的基本原理及其局限性的簡要討論。企業(yè)應闡明試驗中選擇的有效性終點觀察時間和粘連形成的臨床匹配性。（ 9 ） 應對產品能夠防粘連的作用機理進行闡明，且提供支持性的科學文獻。應考慮不同的組織解剖部位粘連形成的機制可能不同。應考慮產品降解的時間和臨床粘連形成關鍵時間是否匹配。（二 ） 風險分析方案根據 YY/T0316 醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用，制造商應對產品原材料、生產加工過程、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品壽命周期的各個環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及） 、生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害以及由功能失效、維護及老化引起的危害等方面進行風險分析，詳述所采取的

19、風險控制措施。（三 ） 注冊產品標準1. 根據醫(yī)療器械標準管理辦法（試行）的要求，注冊產品標準應符合國家標準、行業(yè)標準和有關法律、法規(guī)的要求。于此基礎上,制造商應根據產品的特點制定保證產品安全有效、質量可控的技術要求。注冊產品標準中技術要求及試驗方法均應是已經過驗證的。2. 注冊產品標準應包括正文和標準編制說明。標準正文應包括但不僅限于以下內容：產品尺寸組分構成物理性能/機械性能化學性能反應試劑的殘留重金屬殘留 熱原無菌生物相容性3. 注冊產品標準編制說明應包括：（ 1 ）引用或參照的關聯(lián)標準和資料；（ 2 ）管理類別確定的依據；（ 3 ）產品概述及主要技術條款確定的依據；（ 4）其他需要說明

20、的內容。（四 ） 注冊檢測方案檢測方案應當由國家食品藥品監(jiān)督管理局認可的檢測機構出具，產品于檢測機構承檢范圍內。（五 ） 臨床研究資料由于腹（盆）腔防粘連產品臨床評價涉及的因素非常復雜，目前尚沒有這類醫(yī)療器械公認壹致的臨床研究方案，但生產者仍需于產品上市前提供科學有效的證據來證明器械的 安全性和有效性，因此臨床研究方案的設計仍是壹種挑戰(zhàn)。下文提供了壹些臨床研究方案設計時需要考量的原則及關鍵點，供臨床研究方案設計者參考。1.臨床研究計劃（ 1 ）臨床研究方案臨床研究方案應包括：對產品預期用途的明確描述 支持預期用途所需數(shù)據的臨床研究計劃研究假設 安全性和有效性研究的評價終點于安全性評價方案中應界

21、定且分析所有不良事件建立于意向治療人群以及可評價人群基礎上的安全性和 /或有效性評估計劃 評價手段、方法（如，粘連評分標準、二次探查程序、視頻、功能測試、影像學評價） 納入和排除標準病例方案表 統(tǒng)計學方法風險 /受益分析知情同意書 上市前和批準后所需研究數(shù)據的權衡 臨床終點觀察時間點的選擇依據（ 2）預期用途準確地表述防粘連產品的預期用途。產品適應證應包括以下內容：適用的粘連情況，如對新形成的粘連、對已經存于的粘連、手術部位、非手術部位等。目標人群使用條件預期使用的解剖部位預期結果預期用途決定臨床試驗目的，臨床試驗應證明產品于特定的使用情況下對目標人群的安全性（即，關聯(lián)發(fā)病率和死亡率）和有效性

22、（即，關聯(lián)病人受益情況）。腹 （盆） 腔防粘連產品可分為倆類。壹類是應用于腹（盆）腔局部、只以改變腹（盆）腔術后局部粘連為目標適應證，不以（不宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品。壹類是以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品。前者于臨床上能夠于適當條件下選擇適當?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)方法評價產品的有效性（僅適用于于適當條件下腹壁切口下） 。 后者于臨床上可行的情況下，推薦使用腹腔鏡探查或二次開腹探查評價產品的有效性，也能夠直接評價是否最終改善臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引

23、起的術后疼痛） ，以評價產品的有效性。預期用途應有明確的臨床數(shù)據支持。對于防粘連產品，最困難的問題之壹是確定適應證的范圍，即，如何使用臨床試驗中獲得的數(shù)據來推斷出產品的關聯(lián)用途。這個問題的部分答案取決于試驗中手術模型的選擇以及研究主辦者或申請者提供合理科學證據（于更廣的應用范圍內數(shù)據支持臨床受益和安全性）的能力。（ 3 ）可行性臨床研究可行性臨床研究的目的是評估臨床研究方法以及對產品安全性和有效性進行初步臨床評價。這種小型的、通常非隨機的、壹個或倆個中心的可行性臨床研究是為了評價將于后續(xù)主要臨床研究中應用的試驗程序，為完善產品設計和使用方法提供依據，且為將來的研究人員提供原始經驗?？尚行匝芯繑?shù)

24、據用于設計臨床研究方案和預估于臨床研究中的療效及樣本量。于防粘連產品可行性臨床研究中應該明確下列事項：所申報器械的放置方法和位置于人體內的吸收和清除的資料（如適用）于人體內各解剖部位之間的差異性（如適用）對不同類型粘連的有效性產品的操作特點目標人群使用條件初步安全性研究：發(fā)病率和死亡率，增加感染和改變傷口愈合臨床終點和臨床療效評價方法的靈敏度和特異性產品可行性臨床研究階段對產品預期用途和適應證的確定非常關鍵，建議于此研究階段其研究應明確聚焦于清晰明確（非廣泛）的適應證上，因為產品最終的適應證是從可行性研究分析中得出。且非所有臨床研究于進行前均需要可行性研究，研究發(fā)起者應根據產品和已有的歷史數(shù)據

25、的數(shù)量和類型來決定。如果臨床前研究和/或臨床經驗足以解決可行性研究中要研究的問題，則可行性研究能夠省略。（ 4）臨床研究研究目的臨床研究的目的是獲得安全性和有效性數(shù)據以支持預期用途。研究目的中應明確預期用途的各個要素：目的、目標人群和使用情況。如有多種預期用途，應分別進行明確闡述。研究的范圍越廣，最終于說明書中的適應證范圍就可能會越廣。原則上，臨床研究必須對試驗產品于所聲稱的預期用途或適應證范圍的有效性和安全性進行科學且充分的驗證。更 為關鍵的是，評價的方法和指標必須和之相對應。研究假設研究假設是統(tǒng)計分析的基礎。臨床試驗應具有壹個或多個 研究目標及相應明確的研究假設。這些研究目標能夠回答為 什

26、么開展關聯(lián)試驗的壹系列細節(jié)問題，包括：試驗假設為非劣效檢驗仍是優(yōu)效性檢驗，如何判定有效性？于安全性方面，試驗是否證明了所申報產品比另壹種治 療方法更安全或同樣安全，以及如何評價產品的安全性？該產品用于哪些病人，于什么情況下使用？如何使用？對這些問題的回答通常需要提供整個臨床試驗以及產品說明書。所有統(tǒng)計學假設檢驗應當建立于有臨床顯著性差異的基礎上。研究終點提供有效性科學證據的最直接方法是選擇恰當?shù)呐R床結局，設計關聯(lián)試驗研究，評價（試驗結果）于統(tǒng)計學上和臨 床上對粘連的關聯(lián)發(fā)病率有顯著性的且且有臨床意義的影響或改變。然而，由于術后粘連導致的臨床結局如婦女不孕、由粘連引起的術后疼痛、總體發(fā)病率較低且

27、具有時間關聯(lián)性的腸梗阻發(fā)生率具有多元性，因此由粘連導致的臨床結局于產品上市前就完成評價可能既不現(xiàn)實也較困難，而某些能立即測得且不易混淆的指標（參數(shù)）能更合理地評價和粘連關聯(lián)的臨床結局?？傊?，臨床研究終點應該是：客觀的可重復的能夠對目標人群的臨床受益提供臨床合理的和/或生物學推斷合理的評估。臨床合理的和/或生物學推斷合理的評估包括：經驗證的多因子評分系統(tǒng)有臨床意義的粘連發(fā)生率基線無粘連的病人的術后粘連廣泛程度和嚴重程度具有臨床意義的粘連數(shù)量減少基線有粘連的病人的術后粘連廣泛程度和/或嚴重程度可采用多種方式方案所觀察到的粘連發(fā)生率，如無粘連患者的百分比、預期手術部位粘連的數(shù)量。對于粘連廣泛程度和嚴

28、重程度的評分和方案可采用不同的方式及術語。預定部位預定等級粘連標準化復合評分法目前不斷被完善和應用，這種方法能提高每個研究內部以及各個研究之間的可再現(xiàn)性。對于任何壹種評分標準均必須指明所評分的解剖部位。如果采用的評分系統(tǒng)中使用了以下方法，也需要給出說明：評價粘連廣泛程度的方法，如用尺直接測量或者評估臟器被覆蓋的百分比；評價粘連嚴重程度的方法將粘連發(fā)生率、嚴重程度和廣泛程度評分納入有意義的復合評分的方法。目前，對于具有臨床顯著意義的粘連減輕程度仍沒有壹致的標準。另外，對于特定解剖部位的粘連減輕、和粘連廣泛程度和嚴重程度的減輕是否具有顯著臨床意義的信息仍非常有限。于設計臨床試驗時，應仔細考慮所有這

29、些因素（粘連減輕的程度和部位）。 應根據研究終點所表明的粘連減輕程度討論其臨床關聯(lián)性。上市后進行臨床研究可更好的了解所選擇臨床終點的臨床關聯(lián)性。評價方法以下用于評價粘連減輕的方法中，有些是目前正于使用的，有些仍需要進壹步測試和完善。不同的方法均有各自的優(yōu)缺點。研究的發(fā)起者應對所選擇的評價方法是否適用于此項臨床研究進行闡述。A. 二次檢查手術對于以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品，通過開腹手術或腹腔鏡進行二次觀察是目前評價腹（盆）腔中粘連形成或減少的主要方法。它的優(yōu)點是直接目視檢查，手術操作能完全探查腹（盆）腔且評價其粘連嚴重程度。如，

30、膜狀、較牢固、堅固，且提供可同時進行干預治療的機會。但使用二次檢查手術時需要解決以下問題：二次手術過程引起的潛于的非預見性的疾病此類手術對個體受試者的潛于受益（或非受益）關聯(lián)倫理學問題盲法問題和研究人員偏倚有關的問題B. 視頻記錄二次檢查手術評價經常附加要求視頻記錄，以提供對手術過程的永久記錄，且為獨立第三方對盲法的審查提供工具。隨著技術的進步，這種方法的使用高度依賴于記錄的質量和可靠性。視頻記錄應是完整的，且具有足夠好的視覺質量，從而能夠準確地評價粘連的數(shù)量和質量，以及評價手術對這些粘連可能產生何種影響。使用視頻記錄時需要考慮的壹個重要事項是，病人和病人之間腹部評價的方法必須是壹致的（如，以

31、同樣的順序評價手術部位，評價的時間相同），以減少可能產生的偏倚。C. 影像學評價對于應用于腹（盆）腔局部、只以改變腹（盆）腔術后局部粘連為目標適應證，不以 （不宣稱）改善最終臨床結局（腸 梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品，臨床上能夠于適當條件下選擇適當?shù)牟课挥贸暋⒑舜殴舱竦葻o創(chuàng)的影像學評價方法評價防粘連產品的有效性。D. 功能性評價當防粘連產品用于骨骼肌時，功能測試于評價粘連程度減輕中顯示出巨大的潛力。然而，目前于腹腔-盆腔中的應用仍比較少。將來可能開發(fā)出測定腸道活動性的新方法和測試胃腸道和婦科器官系統(tǒng)功能的其它方法，從而提供非創(chuàng)傷性的替代評價方法，但這些方法

32、仍需要進壹步研究和驗證。E.評價臨床結局對于以（宣稱）改善最終臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛）為目標適應證的防粘連產品，也能夠對臨床結局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術后疼痛的發(fā)病率）進行評價。注意事項由于評價粘連減少的壹致方法尚未建立，因此應于臨床研究方案中包括以下詳細信息：所評價的解剖部位進行粘連評分的時間點粘連的特性（發(fā)生率、嚴重程度、廣泛程度）、分級方法和計量方法每個解剖部位的評價粘連的每個評分項的方法，如， 腹腔鏡手術、開腹手術、視頻記錄、超聲、核磁共振如果對于特定病人某些需要評價的解剖部位于解剖學上不存于或無法評價時，對解剖位置的計數(shù)對每個病人或每個治療組，

33、其每個解剖部位的組合粘連特性評價方法建立壹種有效、可靠的粘連或粘連導致的發(fā)病情況的復合評分（適用時）方法臨床試驗的設計A. 對照原則上，對于可吸收防粘連產品均需進行隨機對照試驗，選擇同類已上市產品作為平行的對照組。應利用最新的同行評議的文獻來證明對照方法的選擇是正確的。B. 隨機隨機應于病人通過評估滿足術前及術中納入/排除標準之后及產品使用之前立即進行。隨機的時間應記錄于病例方案表上。建議通過中央隨機系統(tǒng)對病人進行隨機分組，以確保病人的安全性和數(shù)據的完整性。C. 盲法應該盡可能將來自于研究人員和患者的偏倚降到最低程度。對于使用安慰劑或陽性對照來說，由于測試組和對照組受試者之間的差異通常是比較明

34、顯的，且通常情況下，從病人接受治療的角度來見，病人更愿意由同壹名外科醫(yī)生來進行首次手術和二次檢查手術，所以研究者的盲法處理是存于問題的。能夠選擇壹些方案來控制偏倚，包括，經盲法處理的獨立審查者來記錄手術視頻，或由不參和粘連評分的助手來取用產品/對照品。第三方盲法評價是壹種被推薦的、普遍適用的方法，其概念是：由不參和手術的醫(yī)生（或研究者），通過影像等檢查結果，于不知道病人分組的前提下，于盲態(tài)下對粘連程度或其他終點指標進行客觀評價的過程。應于可行性研究階段評價上述或其他可能的方法。D. 病人選擇標準目標人群應由于特定使用情況下預期從產品的使用中受益的病人組成。臨床研究的納入和排除標準，應確定能代表

35、目標群體的關聯(lián)重要變量，如：年齡性別生育狀態(tài)懷孕史由粘連引起的腹腔盆腔病史，如復發(fā)性腸梗阻、不育、疼痛基線粘連水平，如無、輕微、中等、嚴重，以及輕微、中等、嚴重的定義手術史炎癥疾病史重要器官功能障礙病史手術傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、感染。應預先建立手術中的納入/排除標準。某些排除條款，如活動性盆腔感染、糞便污染、非預期的惡性腫瘤、以及廣泛的粘連等，可能直到手術才能獲知。應考慮排除正于接受某些非預期手術的病人，如輸卵管或卵巢摘除手術，因為此類手術可能使粘連評估復雜化，直到產品或對照品放置前才能隨機化分組。E.手術操作程序描述使用防粘連產品的臨床操作時應包括以下信息：何時、何地、以及如何使

36、用每位病人的最小和最大使用劑量手術持續(xù)的時間分離方法可能的關聯(lián)變量，如，失血量、手套使用等F.隨訪應預先確定隨訪的期限、頻率和評價內容。隨訪內容應適用于產品、手術過程和所要評價的終點。G.統(tǒng)計學方法研究方案中，必須包括按照統(tǒng)計學原則確定的樣本量計 算依據。樣本量的確定應該和試驗方案中規(guī)定的主要終點指標相對應，對于預期療效的估計要有文獻支持。于方案中應該明確寫出和試驗目的對應的統(tǒng)計學假設檢驗，應明確給出所有涉及樣本量計算的參數(shù)，例如，預期的療效水平、有臨床意義的非劣效(優(yōu)效)界值、檢驗的顯著性水平和把握度等。同時，提供樣本量的計算公式，且對公式中對應的參數(shù)進行說明。方案中應提供相應的統(tǒng)計學分析方

37、案，包括預先制定的對以下問題的定義及方法。a） 分析人群數(shù)據分析時應考慮數(shù)據的完整性，所有簽署知情同意且使用了受試產品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。數(shù)據的剔除或于原始數(shù)據上所進行的任何處理必須有科學依據和詳細說明。臨床試驗的數(shù)據分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集 ( FullAnalysisSet ， FAS) 、 符合方案集( PerProtocolSet ，PPS)和安全集(SafetySet , SS),研究方案中應明確各分 析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點的缺失值的填補方法應于方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據結轉方法進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據對研究

38、結果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據結轉法( LastObservationCarriedForward,LOCF ) 及 最 差 值 法( WorstScenarioAnalyses )等。主要研究終點指標的分析必須同時于全分析集和符合方案集上進行；對于基線描述和次要終點指標也建議于全分析集和符合方案集的基礎上進行，當之上倆種數(shù)據集的分析結論壹致時，能夠增強試驗結果的可信性，當不壹致時，應對其差異進行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗的有效性分析。安全性指標的分析應基于安全集。b） 分析方法的選擇臨床試驗數(shù)據的分析應采用國內外公認的經典統(tǒng)計方法。臨床試驗方案應該明

39、確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標值）等，界值的確定應有依據。對于主要研究終點，統(tǒng)計結果需采用點估計及相應的95% 可信區(qū)間進行評價。通過將組間療效差的95% 可信區(qū)間和方案中預先指明的具有臨床意義的界值進行比較，從而判斷受試產品是否滿足方案提出的假設。不能僅將p 值作為對主要研究終點進行評價的依據。試驗組和對照組基線變量間應該是均衡可比的，如果基線變量存于組間差異，應該分析基線不均衡可能對結果造成的影響；分析時仍必須考慮中心效應，以及可能存于的中心和治療組別間的交互效應對結果造成的影響。H.病例方案表病例方案表應涵蓋研究各個階段的所有關聯(lián)信息，包括病人的篩選、病人入組、初始治療階段、粘連評價和所有其它病人隨訪信息。應該保留所有可行性研究及臨床研究的病歷及關聯(lián)記錄，以便評價未納入病人的理由等試驗關聯(lián)問題。對于手術步驟，病例方案表應記錄可能對終點造成混淆的變量（協(xié)同變量），如：未經清洗的手套、紗布和紙巾帶來的粉末所造成的異物手術持續(xù)時間失血量粘連分離的數(shù)量和位置粘連類型，如，新生或再形成手術傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、較臟。I. 給藥裝置應于臨床方案中描述和防粘連產品同時使用的給藥裝置，且對研究人員和從業(yè)者培訓關聯(lián)信息。如果給藥裝置未由監(jiān)管部門批準，而且它的設計專屬于該防粘連產品，應