產(chǎn)品管理可吸收防粘連產(chǎn)品審評原則

1、（產(chǎn)品管理）可吸收防粘連產(chǎn)品審評原則20XX年XX月多年的企業(yè)咨詢豉問經(jīng)驗(yàn).經(jīng)過實(shí)戰(zhàn)驗(yàn)證可以落地機(jī)行的卓越管理方案，值得您下載擁有腹（盆）腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則（按會議紀(jì)要修改）1、 前言腹（盆）腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品為植入性高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械。本指導(dǎo)原則旨于為申請人/制造商進(jìn)行腹（盆）腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的研發(fā)及注冊申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)管部門對注冊申報(bào)資料的審評提供參考。本指導(dǎo)原則系對腹（盆） 腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的壹般要求。申請人 /制造商應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，且依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)

2、容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則系對申請人/制造商和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿足關(guān)聯(lián)法規(guī)要求的其他方法，也能夠采用，可是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)于遵循關(guān)聯(lián)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是于現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則關(guān)聯(lián)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。2、 適用范圍本指導(dǎo)原則適用于腹（盆）腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)3、 基本要求（一 ） 技術(shù)方案1. 基本要求（ 1 ）基本物理性質(zhì)，例如性狀（薄膜、凝膠或溶液等）。

3、（ 2 ）規(guī)格尺寸（說明所有尺寸大小，如適用）。（ 3 ）材料和組成成分。2. 化學(xué)性質(zhì)（ 1 ） 應(yīng)說明產(chǎn)品的全部組成成分和材料。應(yīng)指出每種材料的來源和純度，且提供分析證明和/ 或物質(zhì)安全數(shù)據(jù)表（ MSDS ） 。（ 2 ） 若產(chǎn)品的成分中含有膠原或其他動物源性材料，申請材料中應(yīng)明確動物源性材料的種屬和組織，以及膠原或其他材料的特定類型。含動物來源材料產(chǎn)品的材料要求應(yīng)符合動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則的關(guān)聯(lián)要求。（ 3 ）應(yīng)提供產(chǎn)品每種材料/ 組成成分的以下信息：化學(xué)名稱（國際通用化學(xué)品名稱），化學(xué)文摘號 （ CAS）商品名結(jié)構(gòu)式和分子量如果材料為某種聚合物，應(yīng)提供分子式、平均分子

4、量以及分子量分布的測定值（如果能夠測定），推薦使用凝膠滲透色譜法測定。如果產(chǎn)品為固體，應(yīng)提供單位重量和尺寸信息。如果產(chǎn)品是液體，應(yīng)提供裝量、粘度、顏色和pH值等信息。（ 4）應(yīng)對每種材料（組分）進(jìn)行檢測，以評價(jià)其性質(zhì)。應(yīng)控制材料（組分）的質(zhì)量如：外觀、粘度（如適用）、平均分子量、pH 值、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)含量，以及微粒物質(zhì)等。應(yīng)明確所使用原材料的質(zhì)量控制要求（標(biāo)準(zhǔn)）、檢測方法。應(yīng)提供選材和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量控制要求）確定的依據(jù)。（ 5） 提供從原材料至成品的全部制備過程（包括生產(chǎn)過程） 。 說明產(chǎn)品的化學(xué)配方和生產(chǎn)工藝。說明制備產(chǎn)品所使用的非參和化學(xué)反應(yīng)成分、反應(yīng)成分（包括催化劑、固化劑和反應(yīng)中間體

5、）。 應(yīng)當(dāng)對共聚體（如適用）進(jìn)行分析，以確定 （評價(jià)）產(chǎn)品的均壹性。（ 6）說明對產(chǎn)品的單壹組分、復(fù)合組分（如適用）以及終產(chǎn)品的滅菌方式，應(yīng)提交滅菌驗(yàn)證資料。（ 7 ）無論是原材料中殘留物、產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程產(chǎn)生的化學(xué)殘留物、或者是產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過程中引入的化學(xué)物質(zhì)（不期望物質(zhì)），均是審評關(guān)注的重要問題。應(yīng)對已滅菌終產(chǎn)品通過極性和非極性溶液進(jìn)行浸提萃取，采用具有足夠靈敏度的方法如高效液相色譜法檢測潛于的毒性污染物。此外，仍應(yīng)檢測揮發(fā)性和非揮發(fā)性殘留物質(zhì)。（ 8 ） 應(yīng)使用客觀（定量）的測定方法詳細(xì)且充分的表征產(chǎn)品的獨(dú)有（顯著）特性，以便使審評人員能對這些獨(dú)有特性有壹個(gè)清楚的認(rèn)識。3. 物理

6、和機(jī)械性質(zhì)檢測應(yīng)描述產(chǎn)品的關(guān)鍵物理性質(zhì)。根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)制定檢測項(xiàng)目。固體、凝膠和液體防粘連產(chǎn)品可分別檢測其撕裂強(qiáng)度、粘性和粘度。4. 生產(chǎn)過程（ 1 ） 確證產(chǎn)品的組成成分和結(jié)構(gòu)信息是產(chǎn)品能否進(jìn)行臨床前和臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵。因此需對產(chǎn)品進(jìn)行全面研究確認(rèn)，包括產(chǎn)品的物理尺寸、材料和性能。類似于前述化學(xué)性質(zhì)部分（即，試劑來源、純度、分析鑒定和/或 MSDS ）中所給出的信息可能有助于確定成品的技術(shù)要求。應(yīng)對生產(chǎn)、加工和包裝步驟進(jìn)行確認(rèn)。應(yīng)給出每個(gè)過程或步驟的目的、每個(gè)過程或步驟中所使用的成分和材料、質(zhì)量控制措施和所使用的設(shè)備。（ 2 ） 應(yīng)提供產(chǎn)品加工過程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求（包括檢測方法、手段）

7、。確證終產(chǎn)品的放行質(zhì)量控制要求、檢測方法、抽樣原則及可接收的標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)提供終產(chǎn)品放行質(zhì)量控制要求的確定依據(jù)或合理論證。終產(chǎn)品放行的質(zhì)量控制要求應(yīng)能夠確保產(chǎn)品的安全性和有效性。通常終產(chǎn)品的放行 質(zhì)量控制要求包括：尺寸產(chǎn)品的重要組成成分 機(jī)械性能加工過程所使用助劑的殘留 重金屬含量熱原 無菌（ 3 ）產(chǎn)品有效期應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料。于穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如于成品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，且提交所選擇測試方法的驗(yàn)證資料。仍應(yīng)通過無菌檢測或包裝完整性檢測證明產(chǎn)品于有效 期內(nèi)保持無菌狀態(tài)。于有效期驗(yàn)證試驗(yàn)中，應(yīng)至少包括三個(gè)連續(xù)批號的產(chǎn)品，每壹批號的產(chǎn)品應(yīng)平均

8、分配到各試驗(yàn)組。于驗(yàn)證資料中，將所選參數(shù)具有至少95 可信區(qū)間位于有效期可接受限度內(nèi)的時(shí)間作為最終有效期。若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說明所用加速條件的合理性。例如，于標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius 曲線的斜率保持不 變。于不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效。應(yīng)提交額外的合理性說明。應(yīng)將加速老化研究結(jié)果和實(shí)時(shí)研究結(jié)果進(jìn)行對比驗(yàn)證。（ 4）輸送裝置如果使用輸送裝置，應(yīng)提供包括其設(shè)計(jì)、功能和性能的說明。如果該輸送裝置已經(jīng)得到食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，需提供該裝置的注冊證。如果輸送裝置未通過食品藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)，而是為該防粘連產(chǎn)品專

9、門設(shè)計(jì)的，則對輸送裝置的要求應(yīng)寫入標(biāo)準(zhǔn)。（ 5）滅菌應(yīng)提供以下有關(guān)產(chǎn)品滅菌的信息：滅菌方法（例如，環(huán)氧乙烷、輻射滅菌、過濾滅菌）滅菌周期的驗(yàn)證方法無菌保障水平（SAL） （通常，對所有無菌產(chǎn)品均要求達(dá)到 10 -6 的 SAL 水平， 除非有不需要達(dá)到該水平的充分理由） 監(jiān)測每個(gè)批次無菌保障水平的方法完整的包裝說明，包括密封方法。如果滅菌方法是輻射，應(yīng)該確定劑量。如果用環(huán)氧乙烷（ EtO ） 滅菌， 應(yīng)制定環(huán)氧乙烷殘留量的指標(biāo)且進(jìn)行檢測（參考 GB/T16886.7 ） 。應(yīng)詳細(xì)說明用于驗(yàn)證壹次性給藥裝置和防粘連產(chǎn)品滅菌周期的分析方法。應(yīng)包括方案和支持滅菌周期驗(yàn)證結(jié)果的原始數(shù)據(jù)，及和無菌保障水

10、平關(guān)聯(lián)的計(jì)算步驟。應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品的生物負(fù)荷，且提供于產(chǎn)品生產(chǎn)過程中控制生物負(fù)荷的數(shù)據(jù)。應(yīng)明確滅菌常規(guī)再驗(yàn)證的時(shí)間，及有必要對滅菌周期進(jìn)行再驗(yàn)證的條件（超過生物負(fù)荷的限定范圍，或?qū)Ξa(chǎn)品及包裝的變動等）。5. 動物來源材料若產(chǎn)品含有動物源性材料，企業(yè)應(yīng)證明其加工方法和滅菌工藝能夠達(dá)到10 -6 的 SAL 水平。 有關(guān)含動物源性材料產(chǎn)品的其他要求，請參考動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報(bào)資料指導(dǎo)原則中的適用條款。6. 熱原熱原物質(zhì)引起的人體發(fā)熱反應(yīng)可能增加粘連發(fā)生率。用兔法或鱟法進(jìn)行熱原測試（應(yīng)提供選擇依據(jù)）有助于測定產(chǎn)品中致熱原物質(zhì)的含量水平，從而確保產(chǎn)品植入體內(nèi)后避免患者產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)。由于醫(yī)學(xué)界針對防粘

11、連產(chǎn)品尚無公認(rèn)的內(nèi)毒素水平上限要求 “金標(biāo)準(zhǔn)”， 因此生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)研究且建立熱原檢測方法，確定限度要求，確保生產(chǎn)操作控制要求，這些對保證產(chǎn)品的安全性和有效性至關(guān)重要。7. 生物相容性/毒理學(xué)（ 1 ）生物相容性本指導(dǎo)原則所涉及的產(chǎn)品是植入人體的，產(chǎn)品材料對人體應(yīng)安全，不能對人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。產(chǎn)品所使用材料的生物相容性優(yōu)劣是防粘連產(chǎn)品研究設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問題，制造商應(yīng)提供有關(guān)研究評價(jià)技術(shù)資料，以便于審評人員全面掌握其對產(chǎn)品安全性進(jìn)行研究及評價(jià)的情況。生物相容性研究應(yīng)遵循GB16886.1 醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)第1 部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)和試驗(yàn)關(guān)聯(lián)要求，和組織接觸 24小

12、時(shí)30天的植入產(chǎn)品建議進(jìn)行以下試驗(yàn)：細(xì)胞毒性致敏性刺激或皮內(nèi)反應(yīng)全身毒性遺傳毒性植入亞慢性毒性應(yīng)根據(jù)材料的預(yù)期用途制定植入、亞慢性毒性試驗(yàn)方案，材料的植入部位、植入時(shí)間應(yīng)模擬臨床使用的實(shí)際情況。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，試驗(yàn)劑量應(yīng)高于于體內(nèi)可檢測水平。試驗(yàn)材料應(yīng)植入到預(yù)期使用部位或其附近，評價(jià)時(shí)間應(yīng)截止材料被動物體完全吸收為止，須監(jiān)測動物的全身毒性和植入部位的局部反應(yīng)以及宏觀病理學(xué)和組織病理學(xué)結(jié)果。若接觸時(shí)間多于30 天， 建議進(jìn)行慢性毒性和致癌性研究（如大鼠2 年植入試驗(yàn)）。對于某些材料，如存于不必要進(jìn)行測試的生物相容性項(xiàng)目，需提供足夠的理由或證據(jù)說明。但對另外壹些材料，根據(jù)材料性質(zhì)，可能

13、需要增加壹些測試項(xiàng)目。于進(jìn)行臨床研究之前，應(yīng)完成所有的臨床前安全性研究，致癌性、生殖系統(tǒng)和發(fā)育毒性試驗(yàn)可能除外。這些除外的項(xiàng)目取決于遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果、是否有可能發(fā)生生殖和發(fā)育毒性以及產(chǎn)品的預(yù)期用途。知情同意書應(yīng)披露任何壹項(xiàng)懸而未決的安全性研究（結(jié)果）。 如果預(yù)期用途是提高生育能力，那么應(yīng)進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。（ 2 ）安全劑量范圍于所有生物相容性和毒性測試中，試驗(yàn)中的產(chǎn)品劑量均應(yīng)反映用于人體預(yù)期使用劑量合理的安全范圍。通常，應(yīng)選擇壹系列劑量進(jìn)行動物試驗(yàn)，直至劑量達(dá)到人體最高用量的10 倍。如達(dá)不到上述安全劑量范圍，應(yīng)證明人體暴露量大于十分之壹的動物試驗(yàn)觀察中無不良反應(yīng)劑量的合理性。（ 3 ）阻礙

14、或延遲愈合試驗(yàn)減少粘連形成可能延遲和阻礙期望的愈合過程，動物試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)評價(jià)這種情況。于縫線拆除后，位于縫合或吻合部位的防粘連產(chǎn)品不應(yīng)降低組織支持強(qiáng)度。本試驗(yàn)?zāi)軌蛴谟行匝芯恐薪?jīng)設(shè)計(jì)且增加專門觀察指標(biāo)。（ 4）感染試驗(yàn)應(yīng)測試防粘連材料接種細(xì)菌后對敗血癥的發(fā)生是否有促進(jìn)作用，發(fā)生這種情況的原因可能是防粘連材料刺激細(xì)菌生長、抑制抗生素?cái)U(kuò)散到感染部位、和產(chǎn)品關(guān)聯(lián)的感染性微生物由手術(shù)部位進(jìn)入血液循環(huán)途徑增多或其他未知機(jī)理導(dǎo)致的敗血癥。因此應(yīng)于防粘連材料存于和不存于的情況下分別給動物接種多種消化道微生物的混合物，針對死亡率和膿腫形成進(jìn)行評分，這壹試驗(yàn)需達(dá)到壹定的樣本量，且采用恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)方案，以確保試驗(yàn)結(jié)

15、果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（ 5）生殖/發(fā)育毒性研究生殖 /毒理學(xué)試驗(yàn)當(dāng)需進(jìn)行生殖 /發(fā)育毒性試驗(yàn)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)使用倆個(gè)種屬的動物進(jìn)行生殖/發(fā)育毒理學(xué)（畸型學(xué)）研究，評價(jià)防粘連材料對排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎兒毒性和致畸的潛于影響。應(yīng)對該類實(shí)驗(yàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以便保證產(chǎn)品于預(yù)期時(shí)點(diǎn)（排卵/受孕、妊娠早期和晚期）下能達(dá)到最大接觸量，該最大接觸量是按照ADME （吸收、分布、代謝和清除）得出的（見下文的代謝動力學(xué)）。（ 6 ）致癌作用/ 轉(zhuǎn)移效應(yīng)產(chǎn)品材料可能對惡性腫瘤的生長和/或轉(zhuǎn)移有局部和全身影響。 如果產(chǎn)品的組成成分之前未于腹腔或盆腔中植入過，或者有理由懷疑其中壹種材料可能影響惡性腫瘤細(xì)胞的生長和 /

16、或轉(zhuǎn)移，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)。如果產(chǎn)品預(yù)期可用于癌癥病人，則于臨床前研究中應(yīng)進(jìn)行腫瘤學(xué)試驗(yàn)。否則，產(chǎn)品應(yīng)禁用于已知或疑似惡性腫瘤病人。（ 7 ）代謝動力學(xué)研究應(yīng)進(jìn)行代謝動力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、 代謝、清除的途徑和機(jī)理及清除時(shí)間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實(shí)體，代謝動力學(xué)研究應(yīng)明確每壹種毒性成分隨時(shí)間變化和清除情況。研究應(yīng)壹直進(jìn)行到不再能檢測到任何毒性成分為止。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。于進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，代謝動力學(xué)或其它數(shù)據(jù)應(yīng)證實(shí)任何潛于毒性物質(zhì)均不會引起安全性擔(dān)憂。申請者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性考慮是否進(jìn)行體外降解試驗(yàn)，降解研究方案應(yīng)說明所用材料、材料來源、研究設(shè)備、

17、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)步驟、支持文獻(xiàn)等。（ 8 ）有效性研究應(yīng)于適當(dāng)?shù)膭游锬Ｐ蜕线M(jìn)行有效性研究，通過這些研究能合理的推論出對人體的有效性。動物研究也能夠作為參考以更好地設(shè)計(jì)臨床研究方案。動物研究應(yīng)盡可能的體現(xiàn)手術(shù)方法（開放性手術(shù)和腔鏡下手術(shù)）、特定手術(shù)部位（例如，于體壁和內(nèi)臟之間，腸袢周圍）、粘連的類型（例如，新生粘連形成和原有粘連的再粘連）、粘連的評價(jià)方式（例如，評分、發(fā)生率、廣泛程度、嚴(yán)重程度）、以及擬于人體臨床研究中的產(chǎn)品使用方法。這些研究應(yīng)設(shè)計(jì)良好且設(shè)立對照組，以便顯示產(chǎn)品治療組和對照組之間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。植入后發(fā)生的任何感染均應(yīng)方案且對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。應(yīng)對預(yù)期用于人體的各不同劑量組進(jìn)

18、行比較。仍應(yīng)提供對所使用動物模型的基本原理及其局限性的簡要討論。企業(yè)應(yīng)闡明試驗(yàn)中選擇的有效性終點(diǎn)觀察時(shí)間和粘連形成的臨床匹配性。（ 9 ） 應(yīng)對產(chǎn)品能夠防粘連的作用機(jī)理進(jìn)行闡明，且提供支持性的科學(xué)文獻(xiàn)。應(yīng)考慮不同的組織解剖部位粘連形成的機(jī)制可能不同。應(yīng)考慮產(chǎn)品降解的時(shí)間和臨床粘連形成關(guān)鍵時(shí)間是否匹配。（二 ） 風(fēng)險(xiǎn)分析方案根據(jù) YY/T0316 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用，制造商應(yīng)對產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié),從能量危害（若涉及） 、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害以及由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的

19、風(fēng)險(xiǎn)控制措施。（三 ） 注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)1. 根據(jù)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理辦法（試行）的要求，注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。于此基礎(chǔ)上,制造商應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)是已經(jīng)過驗(yàn)證的。2. 注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括正文和標(biāo)準(zhǔn)編制說明。標(biāo)準(zhǔn)正文應(yīng)包括但不僅限于以下內(nèi)容：產(chǎn)品尺寸組分構(gòu)成物理性能/機(jī)械性能化學(xué)性能反應(yīng)試劑的殘留重金屬殘留 熱原無菌生物相容性3. 注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編制說明應(yīng)包括：（ 1 ）引用或參照的關(guān)聯(lián)標(biāo)準(zhǔn)和資料；（ 2 ）管理類別確定的依據(jù)；（ 3 ）產(chǎn)品概述及主要技術(shù)條款確定的依據(jù)；（ 4）其他需要說明

20、的內(nèi)容。（四 ） 注冊檢測方案檢測方案應(yīng)當(dāng)由國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的檢測機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品于檢測機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。（五 ） 臨床研究資料由于腹（盆）腔防粘連產(chǎn)品臨床評價(jià)涉及的因素非常復(fù)雜，目前尚沒有這類醫(yī)療器械公認(rèn)壹致的臨床研究方案，但生產(chǎn)者仍需于產(chǎn)品上市前提供科學(xué)有效的證據(jù)來證明器械的 安全性和有效性，因此臨床研究方案的設(shè)計(jì)仍是壹種挑戰(zhàn)。下文提供了壹些臨床研究方案設(shè)計(jì)時(shí)需要考量的原則及關(guān)鍵點(diǎn)，供臨床研究方案設(shè)計(jì)者參考。1.臨床研究計(jì)劃（ 1 ）臨床研究方案臨床研究方案應(yīng)包括：對產(chǎn)品預(yù)期用途的明確描述 支持預(yù)期用途所需數(shù)據(jù)的臨床研究計(jì)劃研究假設(shè) 安全性和有效性研究的評價(jià)終點(diǎn)于安全性評價(jià)方案中應(yīng)界

21、定且分析所有不良事件建立于意向治療人群以及可評價(jià)人群基礎(chǔ)上的安全性和 /或有效性評估計(jì)劃 評價(jià)手段、方法（如，粘連評分標(biāo)準(zhǔn)、二次探查程序、視頻、功能測試、影像學(xué)評價(jià)） 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)病例方案表 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法風(fēng)險(xiǎn) /受益分析知情同意書 上市前和批準(zhǔn)后所需研究數(shù)據(jù)的權(quán)衡 臨床終點(diǎn)觀察時(shí)間點(diǎn)的選擇依據(jù)（ 2）預(yù)期用途準(zhǔn)確地表述防粘連產(chǎn)品的預(yù)期用途。產(chǎn)品適應(yīng)證應(yīng)包括以下內(nèi)容：適用的粘連情況，如對新形成的粘連、對已經(jīng)存于的粘連、手術(shù)部位、非手術(shù)部位等。目標(biāo)人群使用條件預(yù)期使用的解剖部位預(yù)期結(jié)果預(yù)期用途決定臨床試驗(yàn)?zāi)康?，臨床試驗(yàn)應(yīng)證明產(chǎn)品于特定的使用情況下對目標(biāo)人群的安全性（即，關(guān)聯(lián)發(fā)病率和死亡率）和有效性

22、（即，關(guān)聯(lián)病人受益情況）。腹 （盆） 腔防粘連產(chǎn)品可分為倆類。壹類是應(yīng)用于腹（盆）腔局部、只以改變腹（盆）腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)證，不以（不宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品。壹類是以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品。前者于臨床上能夠于適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)方法評價(jià)產(chǎn)品的有效性（僅適用于于適當(dāng)條件下腹壁切口下） 。 后者于臨床上可行的情況下，推薦使用腹腔鏡探查或二次開腹探查評價(jià)產(chǎn)品的有效性，也能夠直接評價(jià)是否最終改善臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引

23、起的術(shù)后疼痛） ，以評價(jià)產(chǎn)品的有效性。預(yù)期用途應(yīng)有明確的臨床數(shù)據(jù)支持。對于防粘連產(chǎn)品，最困難的問題之壹是確定適應(yīng)證的范圍，即，如何使用臨床試驗(yàn)中獲得的數(shù)據(jù)來推斷出產(chǎn)品的關(guān)聯(lián)用途。這個(gè)問題的部分答案取決于試驗(yàn)中手術(shù)模型的選擇以及研究主辦者或申請者提供合理科學(xué)證據(jù)（于更廣的應(yīng)用范圍內(nèi)數(shù)據(jù)支持臨床受益和安全性）的能力。（ 3 ）可行性臨床研究可行性臨床研究的目的是評估臨床研究方法以及對產(chǎn)品安全性和有效性進(jìn)行初步臨床評價(jià)。這種小型的、通常非隨機(jī)的、壹個(gè)或倆個(gè)中心的可行性臨床研究是為了評價(jià)將于后續(xù)主要臨床研究中應(yīng)用的試驗(yàn)程序，為完善產(chǎn)品設(shè)計(jì)和使用方法提供依據(jù)，且為將來的研究人員提供原始經(jīng)驗(yàn)?？尚行匝芯繑?shù)

24、據(jù)用于設(shè)計(jì)臨床研究方案和預(yù)估于臨床研究中的療效及樣本量。于防粘連產(chǎn)品可行性臨床研究中應(yīng)該明確下列事項(xiàng)：所申報(bào)器械的放置方法和位置于人體內(nèi)的吸收和清除的資料（如適用）于人體內(nèi)各解剖部位之間的差異性（如適用）對不同類型粘連的有效性產(chǎn)品的操作特點(diǎn)目標(biāo)人群使用條件初步安全性研究：發(fā)病率和死亡率，增加感染和改變傷口愈合臨床終點(diǎn)和臨床療效評價(jià)方法的靈敏度和特異性產(chǎn)品可行性臨床研究階段對產(chǎn)品預(yù)期用途和適應(yīng)證的確定非常關(guān)鍵，建議于此研究階段其研究應(yīng)明確聚焦于清晰明確（非廣泛）的適應(yīng)證上，因?yàn)楫a(chǎn)品最終的適應(yīng)證是從可行性研究分析中得出。且非所有臨床研究于進(jìn)行前均需要可行性研究，研究發(fā)起者應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和已有的歷史數(shù)據(jù)

25、的數(shù)量和類型來決定。如果臨床前研究和/或臨床經(jīng)驗(yàn)足以解決可行性研究中要研究的問題，則可行性研究能夠省略。（ 4）臨床研究研究目的臨床研究的目的是獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)以支持預(yù)期用途。研究目的中應(yīng)明確預(yù)期用途的各個(gè)要素：目的、目標(biāo)人群和使用情況。如有多種預(yù)期用途，應(yīng)分別進(jìn)行明確闡述。研究的范圍越廣，最終于說明書中的適應(yīng)證范圍就可能會越廣。原則上，臨床研究必須對試驗(yàn)產(chǎn)品于所聲稱的預(yù)期用途或適應(yīng)證范圍的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)且充分的驗(yàn)證。更 為關(guān)鍵的是，評價(jià)的方法和指標(biāo)必須和之相對應(yīng)。研究假設(shè)研究假設(shè)是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)。臨床試驗(yàn)應(yīng)具有壹個(gè)或多個(gè) 研究目標(biāo)及相應(yīng)明確的研究假設(shè)。這些研究目標(biāo)能夠回答為 什

26、么開展關(guān)聯(lián)試驗(yàn)的壹系列細(xì)節(jié)問題，包括：試驗(yàn)假設(shè)為非劣效檢驗(yàn)仍是優(yōu)效性檢驗(yàn)，如何判定有效性？于安全性方面，試驗(yàn)是否證明了所申報(bào)產(chǎn)品比另壹種治 療方法更安全或同樣安全，以及如何評價(jià)產(chǎn)品的安全性？該產(chǎn)品用于哪些病人，于什么情況下使用？如何使用？對這些問題的回答通常需要提供整個(gè)臨床試驗(yàn)以及產(chǎn)品說明書。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)建立于有臨床顯著性差異的基礎(chǔ)上。研究終點(diǎn)提供有效性科學(xué)證據(jù)的最直接方法是選擇恰當(dāng)?shù)呐R床結(jié)局，設(shè)計(jì)關(guān)聯(lián)試驗(yàn)研究，評價(jià)（試驗(yàn)結(jié)果）于統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨 床上對粘連的關(guān)聯(lián)發(fā)病率有顯著性的且且有臨床意義的影響或改變。然而，由于術(shù)后粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局如婦女不孕、由粘連引起的術(shù)后疼痛、總體發(fā)病率較低且

27、具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性的腸梗阻發(fā)生率具有多元性，因此由粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局于產(chǎn)品上市前就完成評價(jià)可能既不現(xiàn)實(shí)也較困難，而某些能立即測得且不易混淆的指標(biāo)（參數(shù)）能更合理地評價(jià)和粘連關(guān)聯(lián)的臨床結(jié)局?？傊?，臨床研究終點(diǎn)應(yīng)該是：客觀的可重復(fù)的能夠?qū)δ繕?biāo)人群的臨床受益提供臨床合理的和/或生物學(xué)推斷合理的評估。臨床合理的和/或生物學(xué)推斷合理的評估包括：經(jīng)驗(yàn)證的多因子評分系統(tǒng)有臨床意義的粘連發(fā)生率基線無粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度具有臨床意義的粘連數(shù)量減少基線有粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和/或嚴(yán)重程度可采用多種方式方案所觀察到的粘連發(fā)生率，如無粘連患者的百分比、預(yù)期手術(shù)部位粘連的數(shù)量。對于粘連廣泛程度和嚴(yán)

28、重程度的評分和方案可采用不同的方式及術(shù)語。預(yù)定部位預(yù)定等級粘連標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)合評分法目前不斷被完善和應(yīng)用，這種方法能提高每個(gè)研究內(nèi)部以及各個(gè)研究之間的可再現(xiàn)性。對于任何壹種評分標(biāo)準(zhǔn)均必須指明所評分的解剖部位。如果采用的評分系統(tǒng)中使用了以下方法，也需要給出說明：評價(jià)粘連廣泛程度的方法，如用尺直接測量或者評估臟器被覆蓋的百分比；評價(jià)粘連嚴(yán)重程度的方法將粘連發(fā)生率、嚴(yán)重程度和廣泛程度評分納入有意義的復(fù)合評分的方法。目前，對于具有臨床顯著意義的粘連減輕程度仍沒有壹致的標(biāo)準(zhǔn)。另外，對于特定解剖部位的粘連減輕、和粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度的減輕是否具有顯著臨床意義的信息仍非常有限。于設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮所有這

29、些因素（粘連減輕的程度和部位）。 應(yīng)根據(jù)研究終點(diǎn)所表明的粘連減輕程度討論其臨床關(guān)聯(lián)性。上市后進(jìn)行臨床研究可更好的了解所選擇臨床終點(diǎn)的臨床關(guān)聯(lián)性。評價(jià)方法以下用于評價(jià)粘連減輕的方法中，有些是目前正于使用的，有些仍需要進(jìn)壹步測試和完善。不同的方法均有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。研究的發(fā)起者應(yīng)對所選擇的評價(jià)方法是否適用于此項(xiàng)臨床研究進(jìn)行闡述。A. 二次檢查手術(shù)對于以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，通過開腹手術(shù)或腹腔鏡進(jìn)行二次觀察是目前評價(jià)腹（盆）腔中粘連形成或減少的主要方法。它的優(yōu)點(diǎn)是直接目視檢查，手術(shù)操作能完全探查腹（盆）腔且評價(jià)其粘連嚴(yán)重程度。如，

30、膜狀、較牢固、堅(jiān)固，且提供可同時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療的機(jī)會。但使用二次檢查手術(shù)時(shí)需要解決以下問題：二次手術(shù)過程引起的潛于的非預(yù)見性的疾病此類手術(shù)對個(gè)體受試者的潛于受益（或非受益）關(guān)聯(lián)倫理學(xué)問題盲法問題和研究人員偏倚有關(guān)的問題B. 視頻記錄二次檢查手術(shù)評價(jià)經(jīng)常附加要求視頻記錄，以提供對手術(shù)過程的永久記錄，且為獨(dú)立第三方對盲法的審查提供工具。隨著技術(shù)的進(jìn)步，這種方法的使用高度依賴于記錄的質(zhì)量和可靠性。視頻記錄應(yīng)是完整的，且具有足夠好的視覺質(zhì)量，從而能夠準(zhǔn)確地評價(jià)粘連的數(shù)量和質(zhì)量，以及評價(jià)手術(shù)對這些粘連可能產(chǎn)生何種影響。使用視頻記錄時(shí)需要考慮的壹個(gè)重要事項(xiàng)是，病人和病人之間腹部評價(jià)的方法必須是壹致的（如，以

31、同樣的順序評價(jià)手術(shù)部位，評價(jià)的時(shí)間相同），以減少可能產(chǎn)生的偏倚。C. 影像學(xué)評價(jià)對于應(yīng)用于腹（盆）腔局部、只以改變腹（盆）腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)證，不以 （不宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸 梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，臨床上能夠于適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無創(chuàng)的影像學(xué)評價(jià)方法評價(jià)防粘連產(chǎn)品的有效性。D. 功能性評價(jià)當(dāng)防粘連產(chǎn)品用于骨骼肌時(shí)，功能測試于評價(jià)粘連程度減輕中顯示出巨大的潛力。然而，目前于腹腔-盆腔中的應(yīng)用仍比較少。將來可能開發(fā)出測定腸道活動性的新方法和測試胃腸道和婦科器官系統(tǒng)功能的其它方法，從而提供非創(chuàng)傷性的替代評價(jià)方法，但這些方法

32、仍需要進(jìn)壹步研究和驗(yàn)證。E.評價(jià)臨床結(jié)局對于以（宣稱）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)證的防粘連產(chǎn)品，也能夠?qū)εR床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛的發(fā)病率）進(jìn)行評價(jià)。注意事項(xiàng)由于評價(jià)粘連減少的壹致方法尚未建立，因此應(yīng)于臨床研究方案中包括以下詳細(xì)信息：所評價(jià)的解剖部位進(jìn)行粘連評分的時(shí)間點(diǎn)粘連的特性（發(fā)生率、嚴(yán)重程度、廣泛程度）、分級方法和計(jì)量方法每個(gè)解剖部位的評價(jià)粘連的每個(gè)評分項(xiàng)的方法，如， 腹腔鏡手術(shù)、開腹手術(shù)、視頻記錄、超聲、核磁共振如果對于特定病人某些需要評價(jià)的解剖部位于解剖學(xué)上不存于或無法評價(jià)時(shí)，對解剖位置的計(jì)數(shù)對每個(gè)病人或每個(gè)治療組，

33、其每個(gè)解剖部位的組合粘連特性評價(jià)方法建立壹種有效、可靠的粘連或粘連導(dǎo)致的發(fā)病情況的復(fù)合評分（適用時(shí)）方法臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)A. 對照原則上，對于可吸收防粘連產(chǎn)品均需進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)，選擇同類已上市產(chǎn)品作為平行的對照組。應(yīng)利用最新的同行評議的文獻(xiàn)來證明對照方法的選擇是正確的。B. 隨機(jī)隨機(jī)應(yīng)于病人通過評估滿足術(shù)前及術(shù)中納入/排除標(biāo)準(zhǔn)之后及產(chǎn)品使用之前立即進(jìn)行。隨機(jī)的時(shí)間應(yīng)記錄于病例方案表上。建議通過中央隨機(jī)系統(tǒng)對病人進(jìn)行隨機(jī)分組，以確保病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性。C. 盲法應(yīng)該盡可能將來自于研究人員和患者的偏倚降到最低程度。對于使用安慰劑或陽性對照來說，由于測試組和對照組受試者之間的差異通常是比較明

34、顯的，且通常情況下，從病人接受治療的角度來見，病人更愿意由同壹名外科醫(yī)生來進(jìn)行首次手術(shù)和二次檢查手術(shù)，所以研究者的盲法處理是存于問題的。能夠選擇壹些方案來控制偏倚，包括，經(jīng)盲法處理的獨(dú)立審查者來記錄手術(shù)視頻，或由不參和粘連評分的助手來取用產(chǎn)品/對照品。第三方盲法評價(jià)是壹種被推薦的、普遍適用的方法，其概念是：由不參和手術(shù)的醫(yī)生（或研究者），通過影像等檢查結(jié)果，于不知道病人分組的前提下，于盲態(tài)下對粘連程度或其他終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行客觀評價(jià)的過程。應(yīng)于可行性研究階段評價(jià)上述或其他可能的方法。D. 病人選擇標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)人群應(yīng)由于特定使用情況下預(yù)期從產(chǎn)品的使用中受益的病人組成。臨床研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)確定能代表

35、目標(biāo)群體的關(guān)聯(lián)重要變量，如：年齡性別生育狀態(tài)懷孕史由粘連引起的腹腔盆腔病史，如復(fù)發(fā)性腸梗阻、不育、疼痛基線粘連水平，如無、輕微、中等、嚴(yán)重，以及輕微、中等、嚴(yán)重的定義手術(shù)史炎癥疾病史重要器官功能障礙病史手術(shù)傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、感染。應(yīng)預(yù)先建立手術(shù)中的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)。某些排除條款，如活動性盆腔感染、糞便污染、非預(yù)期的惡性腫瘤、以及廣泛的粘連等，可能直到手術(shù)才能獲知。應(yīng)考慮排除正于接受某些非預(yù)期手術(shù)的病人，如輸卵管或卵巢摘除手術(shù)，因?yàn)榇祟愂中g(shù)可能使粘連評估復(fù)雜化，直到產(chǎn)品或?qū)φ掌贩胖们安拍茈S機(jī)化分組。E.手術(shù)操作程序描述使用防粘連產(chǎn)品的臨床操作時(shí)應(yīng)包括以下信息：何時(shí)、何地、以及如何使

36、用每位病人的最小和最大使用劑量手術(shù)持續(xù)的時(shí)間分離方法可能的關(guān)聯(lián)變量，如，失血量、手套使用等F.隨訪應(yīng)預(yù)先確定隨訪的期限、頻率和評價(jià)內(nèi)容。隨訪內(nèi)容應(yīng)適用于產(chǎn)品、手術(shù)過程和所要評價(jià)的終點(diǎn)。G.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究方案中，必須包括按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定的樣本量計(jì) 算依據(jù)。樣本量的確定應(yīng)該和試驗(yàn)方案中規(guī)定的主要終點(diǎn)指標(biāo)相對應(yīng)，對于預(yù)期療效的估計(jì)要有文獻(xiàn)支持。于方案中應(yīng)該明確寫出和試驗(yàn)?zāi)康膶?yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)，應(yīng)明確給出所有涉及樣本量計(jì)算的參數(shù)，例如，預(yù)期的療效水平、有臨床意義的非劣效(優(yōu)效)界值、檢驗(yàn)的顯著性水平和把握度等。同時(shí)，提供樣本量的計(jì)算公式，且對公式中對應(yīng)的參數(shù)進(jìn)行說明。方案中應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方

37、案，包括預(yù)先制定的對以下問題的定義及方法。a） 分析人群數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意且使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或于原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說明。臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集 ( FullAnalysisSet ， FAS) 、 符合方案集( PerProtocolSet ，PPS)和安全集(SafetySet , SS),研究方案中應(yīng)明確各分 析集的定義。對于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)于方案中予以說明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法進(jìn)行靈敏度分析，以評價(jià)缺失數(shù)據(jù)對研究

38、結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法( LastObservationCarriedForward,LOCF ) 及 最 差 值 法( WorstScenarioAnalyses )等。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析必須同時(shí)于全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對于基線描述和次要終點(diǎn)指標(biāo)也建議于全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行，當(dāng)之上倆種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論壹致時(shí)，能夠增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性，當(dāng)不壹致時(shí)，應(yīng)對其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會影響試驗(yàn)的有效性分析。安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。b） 分析方法的選擇臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)該明

39、確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。對于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95% 可信區(qū)間進(jìn)行評價(jià)。通過將組間療效差的95% 可信區(qū)間和方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿足方案提出的假設(shè)。不能僅將p 值作為對主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評價(jià)的依據(jù)。試驗(yàn)組和對照組基線變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線變量存于組間差異，應(yīng)該分析基線不均衡可能對結(jié)果造成的影響；分析時(shí)仍必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存于的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對結(jié)果造成的影響。H.病例方案表病例方案表應(yīng)涵蓋研究各個(gè)階段的所有關(guān)聯(lián)信息，包括病人的篩選、病人入組、初始治療階段、粘連評價(jià)和所有其它病人隨訪信息。應(yīng)該保留所有可行性研究及臨床研究的病歷及關(guān)聯(lián)記錄，以便評價(jià)未納入病人的理由等試驗(yàn)關(guān)聯(lián)問題。對于手術(shù)步驟，病例方案表應(yīng)記錄可能對終點(diǎn)造成混淆的變量（協(xié)同變量），如：未經(jīng)清洗的手套、紗布和紙巾帶來的粉末所造成的異物手術(shù)持續(xù)時(shí)間失血量粘連分離的數(shù)量和位置粘連類型，如，新生或再形成手術(shù)傷口分類：清潔、清潔-污染、污染、較臟。I. 給藥裝置應(yīng)于臨床方案中描述和防粘連產(chǎn)品同時(shí)使用的給藥裝置，且對研究人員和從業(yè)者培訓(xùn)關(guān)聯(lián)信息。如果給藥裝置未由監(jiān)管部門批準(zhǔn)，而且它的設(shè)計(jì)專屬于該防粘連產(chǎn)品，應(yīng)