全合成的藝術(shù)

1、The Art and Science of Total Synthesis at the Dawn of the Twenty-First Century K. C. Nicolaou, Dionisios V ourloumis, Nicolas Winssinger, and Phil S. Baran Dedicated to Professor E. J. Corey for his outstanding contributions to organic synthesis Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 44 -122文獻來源：作者：等。不對作者做

2、過多介紹了。反正是個暴強的全合成高手。有機合成從1828 年尿素的合成開始。尿素的合成具有劃時代的意義，它打破了以往認(rèn)為有機物是因為 “原生命力 ”而產(chǎn)生的觀點， 打開了一個全新的天地。從此人們開始人工合成大量的有機化合物。十九世紀(jì)的全合成介紹：十九世紀(jì)的重要全合成有尿素，葡萄糖，乙酸，茜素，靛青。尿素的意義已經(jīng)介紹。而這兩個染料開創(chuàng)了德國一個神話般的染料工業(yè)時代。葡萄糖的全合成由糖化學(xué)之父費歇爾完成，它的意義不僅僅在于產(chǎn)物的復(fù)雜性，而且在于其含氧的單環(huán)結(jié)構(gòu)以及其五個手性中心，其中四個可控制。眾所周知， 旋光異構(gòu)在有機化學(xué)中很重要。因為在糖類化學(xué)的杰出貢獻，費歇爾獲得第二個諾貝爾化學(xué)獎。二戰(zhàn)前

3、的全合成介紹：文獻提到， 除了少數(shù)例子， 十九世紀(jì)的全合成多半較簡單，而且主要集中在芳香族化合物上，合成僅僅是進行了一些官能團化而已。二戰(zhàn)前的全合成開始涉及了一些很復(fù)雜的化合物和合成路線設(shè)計。比較重要的有如下化合物：a-萜品醇，樟腦，托品酮，血紅素，維生素B6 ，馬萘雌酮（一種性激素） 。值得一提的是托品酮的合成。 基礎(chǔ)有機里邊介紹曼尼許反應(yīng)的時候應(yīng)該提到過這個物質(zhì)，它的全合成是相當(dāng)漂亮的，雖然反應(yīng)分為多個步驟，粗略的看卻可以認(rèn)為是一步，高產(chǎn)率，原料簡單（甲胺，丁二醛，酮二酸）。而且多個片斷一個反應(yīng)連接起來的合成思想影響深遠(yuǎn)。如果一個化合物合成的時候，分為三段，每段七步， 做起來絕對比慢慢接上

4、來，共十五步輕松，所以后來很多化合物的全合成都采取了分段然后對接的方法?？傊?這個反應(yīng)充分體現(xiàn)了化學(xué)的科學(xué)和藝術(shù)。血紅素由 H.Fischer 完成。當(dāng)時還沒有NMR,MR,XRD 等測試技術(shù)，該化合物的合成非常漂亮的分為四個含吡咯環(huán)的片斷，然后兩兩對接， 利用了吡咯環(huán) 2 位的親核性。 最酷的就是在琥珀酸中加熱到 180 190 度，成環(huán)，一步形成兩個碳碳鍵，還有羰基還原為羥基然后消除得到雙鍵。雌性激素馬萘雌酮的合成的意義在于它用的都是些很顯而易見的反應(yīng)，諸如酯縮合啊， 還原等等。 基本沒有用很特別的試劑，基本沒有本科有機書上沒提到的反應(yīng)。它是第一個人工合成的甾體激素。更多細(xì)節(jié)參閱本文獻。

5、下邊的介紹開始進入 Woodward 和 Corey 時代了。 作者高度評價了馬萘雌酮的合成，認(rèn)為他是 Woodward 和 Corey 時代以前一個極其漂亮的工作。E.J.Corey 和 R.B.Woodward 是二十世紀(jì)最偉大的兩個有機化學(xué)家。復(fù)雜化合物的合成絕對不是輕松的活，官能團的保護，活化，區(qū)域選擇，立體選擇，都是極其頭痛的活。重復(fù)文獻都能搞得人焦頭爛額，呵呵。全合成是有機化學(xué)整個學(xué)科的精華所在， 一切的工作都是為了制造對人類有用的， 天然無法大量提供的化合物。的重要貢獻是合成子分析，新合成反應(yīng)，以及合成重要的天然產(chǎn)物。番 木 鱉 堿 (strychnine) ， 一 種 有 名

6、的 劇 毒 物 質(zhì) ， ByWoodward ，1954,76,4749-4751 和 Tetrahedron 1963,19,247-288 。在 Woodward 合成它以前， 有一位化學(xué)家說， 因為其龐大的分子結(jié)構(gòu)它是目前最復(fù)雜的物質(zhì)。Woodward 的成功打開了有機合成的一個新時代。后來還有工作者對他的工作有一些改進。合成路線因為BBS 這個媒體的關(guān)系，難以精確描述。路線：苯肼和3,4-二甲氧基苯甲醛用PPA 關(guān)環(huán)，得到吲哚衍生物，曼尼許反應(yīng)合成胺，接下來的四步因為雜環(huán)化學(xué)學(xué)得不好沒看懂./blush 。然后是保護其它集團后斷裂苯環(huán)得到羧酸， 和吲哚環(huán)上的氮成酰胺， 異構(gòu)化后換個保護

7、基，迪克曼縮合。這就得到了五個環(huán)的骨架了。然后幾步是官能團轉(zhuǎn)換，手性翻轉(zhuǎn)，氧化，得到 a-羰基醛，和環(huán)外的氮縮合，剩下的就是善后工作了。唉，不詳細(xì)描述合成路線了，寫的人和看的人一樣累。青霉素 (Penicillin) 大家知道其意義吧。 從 1928 年發(fā)現(xiàn)它開始到后來在白衣天使的手中發(fā)揮其作用， 它拯救了成千上萬人的生命， 應(yīng)該是第一個抗生素。 B- 內(nèi)酰胺的四員環(huán)結(jié)構(gòu)到現(xiàn)在為止也是一個重要的抗生素結(jié)構(gòu)，我最近就參與了一個B 內(nèi)酰胺抗生素的有關(guān)工作。完成者：。利血平 (reserpine)，能夠?qū)Ω哐獕海o張和精神失調(diào)起作用。該物質(zhì)有6 個環(huán)，其中三個芳環(huán)，三個脂環(huán)。Woodward 合成了

8、它 (JACS 1956,78,2023-2055; 同期 2657， TETRAHEDRON1958,2,1-57 ）。其可圈可點之處就是用D-A 反應(yīng)然后斷開雙鍵得到了一個多官能團化而且具有立體選擇性的六員環(huán)（六個碳上有五個官能團）。雖然Woodward 沒有提到在后來被發(fā)展的合成子分析，他肯定在頭腦中進行了詳細(xì)的計劃。該化合物的合成被認(rèn)為無論觀點還是付諸實踐都極其漂亮。葉綠素 a，比血紅素更復(fù)雜的一個分子結(jié)構(gòu)，由Woodward 完成。 (JACS1960,82,3800-3802) 。 這個工作的完成比血紅素更為了不起，它涉及到了更多的手性中心以及一個額外的五員環(huán)。給了他信心和足夠的經(jīng)

9、驗搞定VB12( 后邊再描述） 。打亂順序講一下VB12 和?？舅兀呛?。VB12 和海葵毒素 (palytoxin) 的分子結(jié)構(gòu)都是令人眼花繚亂的。先數(shù)一下?？舅氐氖中灾行摹９皇?64 個手性碳，老多的雙鍵和羥基，足夠人暈菜的。幸好合成過程中這些羥基都是用三甲基硅氧基統(tǒng)一保護統(tǒng)一清除的，否則累死人了。VB12 的合成由Woodward 和 Eschenmoser 合作完成。所有與全合成有關(guān)的可以去看看這篇文獻作者的大作Classics in total synthesis ，應(yīng)該會詳細(xì)介紹這些化合物的合成的。相關(guān)文 獻 ： Pure Appl Chem,1968,17,519-547

10、； Pure Appl Chem,1971,25,283-304 ； Pure Appl Chem,1973,33,145-177 ； Science 1977,196,1410-1420 等。其它文章通過相關(guān)引用去查吧。VB12 的合成被視為有機合成的一塊里程碑，事實上這個東西的合成也是暴強的。其貢獻在于，新的成鍵方法和策略，獨創(chuàng)的對于極其困難的合成問題的解決方法，對其生物合成方法的考慮和推測，以及 Woodward 和 Hoffman 定律。VB12 合成中最值得稱道的是，其中一步引入了光致咕啉環(huán)的環(huán)化，直線結(jié)構(gòu)以金屬為模板形成了環(huán)。 模板合成是一個非常重要的概念，通過不同的模板有時候可以

11、合成出環(huán)的規(guī)格不同的化合物。有點象現(xiàn)在流行的超分子，自組裝等等了，呵呵。合成路線沒法寫了，很多反應(yīng)沒見過，找機會慢慢學(xué)這些反應(yīng).其中不少是以作者名字命名的，在這個工作中新創(chuàng)的反應(yīng)。?？舅亟o一篇文獻吧，JACS 1994， 116， 11205-11206；JACS 1989111,7525-7533； JACS 1989 111,7525-7530 。據(jù)說?？舅氐亩拘源蠹s可以排名前十。無論其結(jié)構(gòu)測定還是全合成都是極大的挑戰(zhàn)，因為它有 64 個手性中心，一百多個碳，幾十個官能團。合成并非從基本原料開始，就是說不是我們出題老師經(jīng)常給的4 個碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已經(jīng)帶有

12、了。思想仍然是先合成片斷，然后用恰當(dāng)?shù)姆椒▽? 這么多碳和手性中心的玩意誰敢慢慢接上來。很多碳碳鍵都是用 wittig 反應(yīng)然后氫化得到的。還有一些鉑系元素的催化反應(yīng)。1959 年 31 歲的 Corey 在 Illionis 大學(xué)得到了教授職位。他的活力和智慧使他成為和一樣的全合成大師。并且二十年兩人如同雙星一起照耀著全合成這個領(lǐng)域的廣闊宇宙。他對于全合成的創(chuàng)新是，逆合成分析和新合成方法。從那時候到他獲得1990 年諾貝爾獎，他合成了上百種化合物。和同時代的其他化學(xué)家一起，到1990 年人們已經(jīng)征服了一些結(jié)構(gòu)：前列腺素，多醚，生物堿，B-內(nèi)酰胺（重要的抗生素） ，大環(huán)內(nèi)酯（另外一種重要抗生

13、素），海葵毒素，卟啉等等。前面提到過 E.J.Corey 的一大貢獻是逆合成分析。長葉松萜烯 (longifolene) 的全合成發(fā)表于1961 年，是 E.J.Corey 的使用這一新的方法的處女作。該物質(zhì)是個多環(huán)化合物，在雙環(huán) 2,2,1庚烷骨架上的兩個非橋頭碳原子又連了一個環(huán)。合成是從萘骨架開始的。保護羰基后wittig反應(yīng)， OsO4 氧化 ,pinacol 片吶醇重排后就得到了擴環(huán)產(chǎn)物，及生成了那個雙環(huán)2,2,1 庚烷骨架外的七員環(huán)。形成骨架的一步是分子內(nèi)麥克爾加成。骨架形成后官能團修飾就不描述了。我就怎么都沒想到用麥克爾加成去再搭一個環(huán)出來.弱死了。前列腺素的功能可不像它的名字，它

14、的命名來源于其發(fā)現(xiàn)地，功能倒不是完全和性掛鉤。 它在醫(yī)學(xué)上的作用很大，嗯，具體的學(xué)醫(yī)的解釋吧。作者夸耀了EJ 在逆合成分析方面的英名神武，以及贊揚了用 D-A 反應(yīng)（經(jīng)典啊?。﹣順?gòu)造一個雙環(huán)化合物作為前列腺素合成中間體的方法。 EJ 開始的方法涉及了不對稱合成，不對稱合成的發(fā)展有他不小的貢獻，并且在二十世紀(jì)九十年代達(dá)到頂點。 不對稱合成， 俺們老板干得不錯.開始 EJ 的前列腺素合成是非立體控制的， 得到消旋體。 后來開始用手性輔助試劑進行不對稱合成（以后再介紹不對稱合成的知識，還是不對稱催化可能好玩點）。后來的幾十年，天然產(chǎn)物合成中多半用輔助試劑進行立體控制。這里是用這一方法得到光學(xué)純的雙環(huán)

15、2,2,1 庚烷骨架，再把得到的酮用過氧酸氧化掉，水解，進行幾次官能團變換，用wittig反應(yīng)延長碳鏈。大環(huán)內(nèi)酯的人工合成似乎是一個難以達(dá)到的目標(biāo)，連Woodward 都在 1956 年說，因為它過多的手性中心。 除了關(guān)于立體化學(xué)的困難外，還有如何形成一個大環(huán)的問題。基礎(chǔ)有機里應(yīng)該提到，五、六員環(huán)的構(gòu)造是相對來說很容易的，而大環(huán)就困難了。經(jīng)常要用稀溶液來讓分子內(nèi)反應(yīng)可能性遠(yuǎn)大于分子間反應(yīng)。erythromycinB （查不到中文名字， faint ）的糖苷衍生物，erythrolide,EJ 合成的時候再次顯示了以環(huán)為模板的手性控制的威力。他以一個全取代的環(huán)己烷骨架作為中間體， 經(jīng)過幾步后用過

16、氧酸氧化得到了酯，在開環(huán)， 進行下面的轉(zhuǎn)換。從三甲基苯酚開始， 破壞掉苯環(huán)的共扼結(jié)構(gòu)， 使其對位成為一個季碳，然后經(jīng)過幾次轉(zhuǎn)換成為一個雙環(huán)內(nèi)酯 (沒看出其手性怎么控制的.不看原始文獻恐怕不行)，然后是幾次鬼斧神工的官能團變換， 巧妙的獲得了一個 6 取代的環(huán)己烷結(jié)構(gòu)， 擁有 5 個手性中心。 保護羥基后用過硫二吡啶 /三苯基膦活化羧基，接上一段兒，得到酮。再打開七員環(huán)（六員的被過氧酸處理以后當(dāng)然七員了） ，構(gòu)造了一個開鏈化合物，然后用羧基活化試劑給換個地方成環(huán)。很奧妙的，一個 10 個手性中心的 14員環(huán)就這么搞出來了?？戳税蛋档呐宸?。如果有機會一定要看看的全合成原始文獻，今天看了他的五個全

17、合成例子，才了解什么叫做科學(xué)和藝術(shù)的混合。漂亮，簡單的解決復(fù)雜化合物的能力恐怕是別人難以企及的。解決困難越是輕描淡寫越是需要實力。如同當(dāng)年公瑾談笑間檣櫓灰飛煙滅是何等的瀟灑。而平淡的文字比起聲嘶力竭的大喊，有時候感情更深沉，比如金老先生在倚天屠龍記 結(jié)尾的一句 “只因為我那時候還不明白”藏著多少傷心的故事。銀杏毒素 B ，顧名思義是從銀杏樹上提取出來的，是一個很讓人頭暈的家伙。特點在于看上去小，緊湊而非常奇特的碳骨架上高度官能團化，還有自然界很少出現(xiàn)的叔丁基，11 個手性中心，其中兩個是季碳，六個五員環(huán)。這個家伙上非手性碳沒幾個，才8 個而已，其中4個被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能團和手性中

18、心太多，無疑是有機合成的天敵。Corey在 1988 年解決了其全合成。路線從環(huán)戊酮的和保護一個醛基的乙二醛的縮合開始，經(jīng)過幾步得到一個螺環(huán)化合物 （其中用了幾次不常用試劑， 例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金屬有機試劑）。雙環(huán)化合物用草酰氯關(guān)環(huán)，構(gòu)造了一個三環(huán)化合物。然后是一個2+2 烯和酮的環(huán)加成得到第四個環(huán)，過氧酸氧化羰基。幾次官能團變換以后用特殊試劑(一個環(huán)氧化物，但是骨架上有個氮，沒見過這種玩意）形成第五個環(huán)，該環(huán)其實就是用氧搭了個橋。最后一個環(huán)是用過氧酸氧化雙鍵得到的環(huán)氧化物開環(huán)生成。ecteinascidin 743 ，從海洋生物中提取的一個物質(zhì)，有著很奇特的分子結(jié)構(gòu)，8 個環(huán)，包括

19、一個 10 員雜環(huán)， 7 個手性中心。據(jù)說它有抗癌活性，不過抗癌活性的物質(zhì)發(fā)現(xiàn)的也不止一個了，癌癥現(xiàn)在也還沒有完全解決， 哈哈。 Corey 看上它是因為其古怪的結(jié)構(gòu) .生物活性和在自然界的稀少。 在它的合成中 Corey 受到了生物化學(xué)的啟發(fā)。 其實模仿生物合成化合物的機理是一種很重要的方法， 通常會帶來一些使用溫和試劑和溫和條件，還能高收率不干擾其它官能團的方法。我前不久用了一個反應(yīng)，是從生物合成脂肪酸中得到靈感誕生的，可以在50度用很溫和的試劑延長兩個碳鏈得到B- 酮酸酯，很多官能團不影響。曼尼許反應(yīng)就是一種仿生合成方法。描述這個的合成路線似乎吃力不討好，不干了。aspidophytin

20、e ，從發(fā)現(xiàn)開始 25 年都沒有人解決它的合成。其最大作用是專殺小強等害蟲。在阿芝泰克時代（墨西哥被西班牙占領(lǐng)以前的土著人）就開始使用。結(jié)構(gòu)直到1973 年才敲定。 E.J 和其合作者如行云流水般的完成了它的立體選擇性全合成。原料簡單，是個環(huán)戊烯酮衍生物， 幾步反應(yīng)后開環(huán)得到一個有季碳的開鏈二醛。然后和吲哚衍生物反應(yīng)，一步就做了三個環(huán)出來！ 這時候骨架已定。 同樣漂亮的一步就是羧酸和烯胺得到內(nèi)酯。合成路線步驟少，漂亮， 一個有六個環(huán)， 四個手性中心的復(fù)雜雜環(huán)化合物竟然可以如此簡單的合成，和當(dāng)年托品酮合成有異曲同工之秒，絕對是天才神來之筆E.J 的才氣可見一斑。建議看看原文，令人驚嘆的路線。這篇

21、文獻畢竟不是 Corey 專版，講的 Corey 的工作不算太多，不過也足夠看出他的天分了，那些東西看上去通常都是無法下手的.這周到此為止吧，還有實驗?zāi)?，焦頭爛額的。有一些看上去像條蜈蚣的分子挺有趣的，十幾個環(huán)并起來形成一長條， 側(cè)鏈的基團就是蜈蚣的腳下周計劃講講一些結(jié)構(gòu)奇特的分子，比如立方烷什么的。 我想科學(xué)不一定是完全追求實用性，弄出一些很漂亮很奇特的分子也挺有價值。K.C 的工作的確不如 E.J.Corey 漂亮，看他的步驟總是比人家多。鑒于個人水平，還沒辦法更深入的體會他們的差別。實在是對不起，水平有限加上BBS 功能的限制，這個全合成的精妙之處無法傳達(dá)給大家。不過我還是建議學(xué)有機的多

22、看幾個全合成案例，如果視線局限在自己研究的一小片領(lǐng)域是不好的。 當(dāng)然不等于你要去做全合成。記得慕容家族的號稱全部精通，其實不過一高檔菜鳥而已，好用的還是自己本門的，練到精純的功夫。當(dāng)然單純到只知道自己一派的武功，初入江湖就可能完蛋。全合成的一個重大難度在于突然死亡，走了很多步， 一步不通就完蛋。 而極其深厚的有機合成基礎(chǔ)是必需的， 像我這樣連看都無法完全看懂的就不要說做了。在基礎(chǔ)恰當(dāng)?shù)那闆r下， 有一種 “靈氣 ”的存在工作會漂亮得多， 這應(yīng)該就是 E.J 和 K.C 的差別，同樣那么多年的老油條，知識積累和經(jīng)驗不會差的太遠(yuǎn)的。還是算了吧，天才的那1%的靈感最重要，但也是最難得的。前邊介紹了幾個最有紀(jì)念意義的全合成，下面介紹幾個分子結(jié)構(gòu)幾乎是最復(fù)雜的吧。這些分子恐怕連結(jié)構(gòu)測定都不是輕松的事情?；@烷，就是一個看上去骨架像一個小菜籃子的家伙，其衍生物合成的關(guān)鍵步驟是光環(huán)化或者D-A 反應(yīng)等協(xié)同反應(yīng)。 我們可以猜想立方烷啊什么的可能也是這么干的。作者在合成籃烷骨架的時候先做了一個長鏈的多烯，然后讓它們協(xié)同反應(yīng)關(guān)環(huán)。協(xié)同反應(yīng)在全合成中很重要，因為它們有比較好的立體選擇性。記得E.J 就愛用 D-A 反應(yīng)構(gòu)造中間體。兩性霉素 B, 一個大環(huán)內(nèi)酯型抗生素，大約環(huán)上有40 個原子，官能團和手性中心比前邊E.J合成的一