41氨基糖苷類抗生素課稿

1、 第四十一章第四十一章 氨基糖苷類抗生素氨基糖苷類抗生素 （Aminoglycoside antibiotics） 秦渝兵秦渝兵 昆明醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué)昆明醫(yī)科大學(xué)藥理學(xué) 一、掌握氨基苷糖類抗生素的共性：抗菌作用特點(diǎn)、抗菌譜、作用機(jī)制、主要耐藥機(jī)制、體內(nèi)過(guò)程特點(diǎn)及不良反應(yīng)。 二、熟悉鏈霉素、慶大霉素的抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。 三、了解阿米卡星、奈替米星、妥布霉素、大觀霉素的抗菌作用特點(diǎn)及臨床應(yīng)用。 講講 授授 內(nèi)內(nèi) 容容 一、氨基糖苷類抗生素的共性一、氨基糖苷類抗生素的共性 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用 氨基糖苷類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是由苷元和氨基氨基糖苷類

2、抗生素的基本結(jié)構(gòu)是由苷元和氨基糖分子通過(guò)氧橋連接而成。糖分子通過(guò)氧橋連接而成。 氨基糖氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元）氨基環(huán)醇（苷元） 氨基糖苷氨基糖苷 分分 類類 根據(jù)來(lái)源：根據(jù)來(lái)源： 鏈霉素、卡那霉素鏈霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素新霉素、妥布霉素 來(lái)自來(lái)自鏈霉菌屬鏈霉菌屬 大觀霉素大觀霉素 天然氨基糖苷類天然氨基糖苷類 慶大霉素、西索米星慶大霉素、西索米星 來(lái)自來(lái)自小單胞菌屬小單胞菌屬 小諾米星、福提米星小諾米星、福提米星 阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星 半合成氨基糖苷類半合成氨基糖苷類 異帕卡星、阿貝卡星異帕卡星、阿貝卡星 一、氨基糖苷類抗生素的共性一、氨基糖苷類抗生素的共性 六六

3、個(gè)個(gè)相相似似（一）（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似相似 （二）（二）體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程相似相似 （三）（三）抗菌譜抗菌譜相似相似 （四）（四）抗菌機(jī)理抗菌機(jī)理相似相似 （五）（五）耐藥性耐藥性相似相似 （六）（六）不良反應(yīng)不良反應(yīng)相似相似 （一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似 氨基糖氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元）氨基環(huán)醇（苷元） 氨基糖苷氨基糖苷 （二）體內(nèi)過(guò)程相似（二）體內(nèi)過(guò)程相似 1. 吸收：吸收：為為有機(jī)強(qiáng)堿有機(jī)強(qiáng)堿，口服難吸收，僅用于腸道感染，口服難吸收，僅用于腸道感染 和腸道消毒；和腸道消毒； 2. 分布：分布：血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布于細(xì)胞外液；血漿蛋白結(jié)合率低，主要分布于細(xì)胞外液； 在在

4、耳淋巴液耳淋巴液和和腎皮質(zhì)腎皮質(zhì)中濃度高；中濃度高； 可透過(guò)胎盤屏障，不易透過(guò)血腦屏障；可透過(guò)胎盤屏障，不易透過(guò)血腦屏障； 3. 消除：消除：不被代謝，原形腎小球?yàn)V過(guò)排泄。不被代謝，原形腎小球?yàn)V過(guò)排泄。 （三）抗菌譜相似（三）抗菌譜相似 1、 G-菌菌 對(duì)對(duì) G-桿菌桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用；有強(qiáng)大的殺滅作用； 對(duì)對(duì) G-球菌效差球菌效差 耐藥金葡菌：有效耐藥金葡菌：有效 +球菌球菌 2、 G 鏈球菌：無(wú)效鏈球菌：無(wú)效 3、結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星：鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、腸球菌、厭氧菌：無(wú)效腸球菌、厭氧菌：無(wú)效 （四）抗菌機(jī)理相似（四）抗菌機(jī)理相似 抑制蛋白質(zhì)合成的全

5、過(guò)程抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程 （起始、延伸、終止）（起始、延伸、終止） 靜止期殺菌藥?kù)o止期殺菌藥 1. 起始階段：起始階段：抑制抑制30S亞基始動(dòng)復(fù)合物和亞基始動(dòng)復(fù)合物和70S亞基始亞基始 動(dòng)復(fù)合物的形成；動(dòng)復(fù)合物的形成； 2. 延伸階段：延伸階段：與與30S亞基的亞基的P10蛋白結(jié)合，致蛋白結(jié)合，致A位歪曲，位歪曲， mRNA錯(cuò)譯，阻止移位；錯(cuò)譯，阻止移位； 3. 終止階段：終止階段：阻止終止密碼子與阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止位結(jié)合；阻止70S 亞基的解離。亞基的解離。 正常細(xì)菌細(xì)胞正常細(xì)菌細(xì)胞 50S亞基 起始密碼子 5 30S 亞基 mRNA 新合成的肽鏈 肽鏈釋放 3 氨基苷類處理的

6、細(xì)菌細(xì)胞氨基苷類處理的細(xì)菌細(xì)胞 藥物阻斷起始復(fù)合物形成 50S亞基 藥物導(dǎo)致錯(cuò)誤編碼 藥物阻斷移位 藥物阻斷核糖體70S解離及肽鏈釋放 - 5 mRNA 3 30S亞基 圖圖41-1 氨基苷類抗菌作用機(jī)制氨基苷類抗菌作用機(jī)制 （上圖為細(xì)菌正常蛋白質(zhì)合成示意圖，下圖為氨基苷類藥物作用示意圖） （五）細(xì)菌的耐藥機(jī)制相似（五）細(xì)菌的耐藥機(jī)制相似 1. 產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生鈍化酶 如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰 轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶 2. 細(xì)胞膜通透性下降細(xì)胞膜通透性下降 如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥 3. 修飾靶蛋白（修飾靶蛋白（P10蛋白）蛋白） 如結(jié)核桿菌對(duì)鏈

7、霉素的耐藥如結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥 4. 缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能 如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥 （六）主要不良反應(yīng)相似（六）主要不良反應(yīng)相似 1.耳毒性：耳毒性：損害第損害第8對(duì)腦神經(jīng)，包括：對(duì)腦神經(jīng)，包括： 前庭神經(jīng)損害：前庭神經(jīng)損害：眩暈、眩暈、 頭昏、惡心、嘔吐；頭昏、惡心、嘔吐； 耳蝸神經(jīng)損害：耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽(tīng)力降低耳鳴、聽(tīng)力降低 、甚至永久性耳聾、甚至永久性耳聾 預(yù)防：預(yù)防： ? 詢問(wèn)早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽(tīng)力，詢問(wèn)早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽(tīng)力， ? 避免與有耳毒性的藥物合用，如萬(wàn)古霉素、高效避免與有耳毒性的藥物合用，如萬(wàn)古霉素、高效

8、 利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用，利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用， ? H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用。 （六）主要不良反應(yīng)相似（六）主要不良反應(yīng)相似 2、腎毒性、腎毒性 表現(xiàn)：表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等；蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等； 預(yù)防：預(yù)防：避免與腎毒性的藥物合用，避免與腎毒性的藥物合用， 如第一代頭孢菌素、如第一代頭孢菌素、 萬(wàn)古霉素、多粘菌素等；萬(wàn)古霉素、多粘菌素等； 3. 肌毒性：肌毒性：氨基苷類可阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)氨基苷類可阻滯運(yùn)動(dòng)神經(jīng)-肌肉接頭，肌肉接頭， 原因：原因：可能是氨基苷類與可能是氨基苷類與C

9、a2+結(jié)合，或在突觸前膜與結(jié)合，或在突觸前膜與Ca2+ 競(jìng)爭(zhēng)鈣結(jié)合部位，阻止競(jìng)爭(zhēng)鈣結(jié)合部位，阻止Ca2+參與乙酰膽堿的釋放所致參與乙酰膽堿的釋放所致 防治：防治： 避免與肌松藥合用；避免與肌松藥合用； 一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救。一旦發(fā)生可采用新斯的明和鈣劑搶救。 （六）主要不良反應(yīng)相似（六）主要不良反應(yīng)相似 4、變態(tài)反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)（以鏈霉素多見(jiàn)）（以鏈霉素多見(jiàn)） 表現(xiàn)：表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞 、皮疹、藥熱、皮疹、藥熱、 過(guò)敏性休克等過(guò)敏性休克等 特點(diǎn)：特點(diǎn)：過(guò)敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高過(guò)敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高 防治防治 ：（1）皮試）皮試 （2）葡萄糖酸鈣）葡萄糖酸鈣

10、+ 腎上腺素腎上腺素 氨基苷類對(duì)酶的穩(wěn)定性與不良反應(yīng)比較氨基苷類對(duì)酶的穩(wěn)定性與不良反應(yīng)比較 藥物藥物 對(duì)滅活對(duì)滅活 酶穩(wěn)定性酶穩(wěn)定性 不良反應(yīng)不良反應(yīng) 過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng) 耳毒性耳毒性 腎毒性腎毒性 N-M接頭接頭 阻斷阻斷 鏈霉素鏈霉素 + + +/+ + + 卡那卡那 + + +/+ + + 慶大慶大 + + + + + 妥布妥布 + + +/+ +/ + + 阿米阿米 + + + + + 西索西索 + + + +/+ + 奈替奈替 + + + + ？ 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用 鏈霉素（鏈霉素（Streptomycin） 第一個(gè)用于臨床的氨基糖

11、苷類抗生素，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥。第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥。 1. 抗菌譜：抗菌譜：對(duì)結(jié)核桿菌、對(duì)結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效 2. 耐藥性：耐藥性：細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性 3. 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：（1）兔熱病、鼠疫兔熱病、鼠疫首選首選 （2）結(jié)核病：結(jié)核?。? 其他抗結(jié)核藥其他抗結(jié)核藥 （3）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素青霉素 （4）布魯菌?。翰剪斁。? 四環(huán)素四環(huán)素 4. 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：耳毒性最常見(jiàn)（前庭損害為主），其次為肌毒性耳毒性最常見(jiàn)（前庭損害為主），其次為肌毒性

12、 過(guò)敏性休克，亦有腎毒性，已少用。過(guò)敏性休克，亦有腎毒性，已少用。 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用 慶大霉素（慶大霉素（Gentamycin） 1、對(duì)、對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌桿菌包括綠膿桿菌作用強(qiáng)，金葡菌有效，作用強(qiáng)，金葡菌有效， 結(jié)核桿菌療效差或無(wú)效；結(jié)核桿菌療效差或無(wú)效； 2、臨床用于（、臨床用于（1）一般）一般G-桿菌桿菌感染感染首選首選 （2）綠膿桿菌感染：綠膿桿菌感染：+ 羧芐羧芐 （3）泌尿系手術(shù)前后）泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染預(yù)防感染， 口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備口服用于腸道感染及術(shù)前準(zhǔn)備 （4）局部局部用于皮膚、粘膜及五官的感染用于皮膚、粘

13、膜及五官的感染 3、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見(jiàn)、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見(jiàn) 臨床臨床最常用最常用的氨基糖苷類抗生素的氨基糖苷類抗生素 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用 卡那霉素（卡那霉素（Kanamycin） 1. 抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌結(jié)核桿菌有效，有效， 對(duì)綠膿桿菌無(wú)效；對(duì)綠膿桿菌無(wú)效； 2. 耳毒性、腎毒性耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌大，僅次于新霉素，細(xì)菌 易耐藥；易耐藥； 3. 臨床少用，可作為臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥二線抗結(jié)核藥 二、主要氨基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用二、主要氨

14、基糖苷類抗生素的特點(diǎn)及應(yīng)用 阿米卡星（阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素），丁胺卡那霉素） 1. 抗菌譜最廣抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對(duì)結(jié)核、綠膿桿菌均有效；的氨基糖苷類，對(duì)結(jié)核、綠膿桿菌均有效； 2. 對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，對(duì)鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性不易產(chǎn)生耐藥性 3. 用于對(duì)用于對(duì)常用氨基糖苷類耐藥菌株常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染的感染首選首選 其他氨基糖苷類其他氨基糖苷類 抗生素抗生素 妥布霉素妥布霉素 對(duì)綠膿桿菌的作用較慶大強(qiáng)，且無(wú)交叉對(duì)綠膿桿菌的作用較慶大強(qiáng)，且無(wú)交叉 （Tobramycin）耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴(yán)重感染。耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴(yán)重感染。 奈替米星奈替米星 對(duì)對(duì)G

15、+球菌的作用強(qiáng)于其他氨基糖苷類球菌的作用強(qiáng)于其他氨基糖苷類 （ Netilmicin） 不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無(wú)交叉耐藥不易產(chǎn)生耐藥性，與其他藥物無(wú)交叉耐藥 耳毒性、腎毒性耳毒性、腎毒性最小最小 新新 霉霉 素素 耳毒性、腎毒性耳毒性、腎毒性最大最大 （Neomycin） 禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、禁止全身使用，僅口服用于腸道感染、 腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者腸道手術(shù)前消毒及肝昏迷患者 大觀霉素大觀霉素 對(duì)淋球菌高敏對(duì)淋球菌高敏 （Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和對(duì)青霉素過(guò)敏的用于耐青霉素菌株和對(duì)青霉素過(guò)敏的 （淋必治）（淋必治） 淋病患者淋病患者 小小 結(jié)（一）結(jié)（一） 1、氨基糖苷類抗生素的共性（六個(gè)相似）、氨基糖苷類抗生素的共性（六個(gè)相似） 2、氨基糖苷類抗菌譜、氨基糖苷類抗菌譜 抑制蛋白質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)的合成 3 、氨基糖苷類抗菌機(jī)理、氨基糖苷類抗菌機(jī)理 4 、氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個(gè)）、氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個(gè)） 耳毒性耳毒性 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng) 新斯的明新斯的明 + 鈣劑鈣劑 5 、肌毒性的搶救措施、肌毒性的搶救措施 6 、過(guò)敏性休克的搶救措施、過(guò)敏性休克的搶救措施 葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素腎上腺素 7、兔熱病、鼠疫首選、